蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂和其使用方法

摘要

本文提供可用于抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶，例如蛋白质酪氨酸磷酸酶非受体2型(PTPN2)和/或蛋白质酪氨酸磷酸酶非受体1型(PTPN1)，并且可用于治疗可有利地响应于PTPN1或PTPN2抑制剂治疗的相关疾病、病症和疾患，例如癌症或代谢疾病的化合物、组合物和方法。

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年6月21日提交的美国临时申请号62/688,226的优先权，所述临时申请以引用的方式整体并入本文中。

背景技术

包括检查点阻断(例如，PD-1/PD-L1和CTLA-4阻断抗体)在内的靶向免疫逃避机制的癌症免疫疗法方案已经显示在多种癌症的治疗中有效，急剧地改进抵抗常规疗法的一些群体中的结果。然而，不完全临床反应和固有或获得性抗性的发展将继续限制可能受益于检查点阻断的患者群体。

蛋白质酪氨酸磷酸酶非受体2型(PTPN2)也称作T细胞蛋白质酪氨酸磷酸酶(TC-PTP)，是磷酸-酪氨酸特异性磷酸酶的1类子家族的细胞内成员，所述磷酸-酪氨酸特异性磷酸酶通过从酪氨酸底物去除磷酸酯基而控制多个细胞调控过程。PTPN2普遍地表达，但造血和胎盘细胞中的表达最高(Mosinger,B.Jr.等人,Proc Natl Acad Sci USA 89:499-503；1992)。在人类中，PTPN2表达在转录后受两种剪切变体的存在控制：在剪切接合点上游的C端处含有核定位信号的45kDa形式，和具有C端ER保留基序的48kDa规范形式(Tillmann U.等人,Mol Cell Biol 14:3030-3040；1994)。所述45kDa同种型可在某些细胞应力条件下被动地输入细胞溶质中。两种同种型共享N端磷酸-酪氨酸磷酸酶催化域。PTPN2负性调控非受体酪氨酸激酶(例如，JAK1、JAK3)、受体酪氨酸激酶(例如，INSR、EGFR、CSF1R、PDGFR)、转录因子(例如，STAT1、STAT3、STAT5a/b)和Src家族激酶(例如，Fyn、Lck)的信号传导。作为JAK-STAT路径的关键负性调控因子，PTPN2用于直接地调控通过细胞因子受体(包括IFNγ)的信号传导。PTPN2催化域与PTPN1(也称作PTP1B)共享74％序列同源性，并且共享相似的酶动力学(Romsicki Y.等人,Arch Biochem Biophys 414:40-50；2003)。

来自使用在小鼠B16F10可移植肿瘤模型中编辑的CRISPR/Cas9基因组的功能损失体内基因筛选的数据显示，肿瘤细胞中的Ptpn2基因缺失改进对GM-CSF分泌疫苗(GVAX)加上PD-1检查点阻断的免疫疗法方案的反应(Manguso R.T.等人,Nature 547:413-418；2017)。Ptpn2损失通过增强IFNγ介导的对抗原呈递和生长抑制的影响而使肿瘤对免疫疗法敏感。同一筛选还揭露，已知牵涉于免疫逃避中的基因(包括PD-L1和CD47)也在免疫疗法选择性压力下缺失，而牵涉于IFNγ信号传导路径中的基因(包括IFNGR、JAK1和STAT1)进行富集。这些观察结果指出关于增强IFNγ感测和信号传导的治疗策略的推定作用，即增强癌症免疫疗法方案的功效。

蛋白质酪氨酸磷酸酶非受体1型(PTPN1)也称作蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP1B)，已经显示在胰岛素和瘦素信号传导中发挥关键作用且是用于下调胰岛素和瘦素受体信号传导路径两者的主要机制(Kenner K.A.等人,J Biol Chem 271:19810-19816,1996)。缺乏PTP1B的动物具有改进的葡萄糖调控和脂质概况并且当用高脂肪膳食治疗时抵抗重量增加(Elchebly M.等人,Science 283:1544-1548,1999)。因此，预期PTP1B抑制剂可用于治疗2型糖尿病、肥胖和代谢综合征。

发明内容

本公开至少部分地针对用于抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶(例如，蛋白质酪氨酸磷酸酶非受体2型(PTPN2)和/或蛋白质酪氨酸磷酸酶非受体1型((PTPN1)，也称作蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP1B)))的化合物、组合物和方法。在一些实施方案中，本文公开蛋白质酪氨酸磷酸酶(例如，PTPN2和/或PTP1B)的抑制剂，其包含本文所公开的化合物，例如式(I)、式(II)或式(III)化合物。在其他实施方案中，本文公开治疗疾病或病症(例如，癌症、2型糖尿病、肥胖、代谢疾病或可有利地回应于PTPN2或PTP1B抑制剂治疗的任何其他疾病、病症或小病)的方法，所述方法包括施用有效量的本文所公开的化合物，例如式(I)、式(II)或式(III)化合物。

例如，本文公开由式(I)表示的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物、立体异构体或同位素富集变体，其中：

R

其中C

R

其中-CH

或R

R

其中-C

R

其中R

R

R

R

R

R

R

R

或R

w为0、1或2。

本文还公开由式(II)表示的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体，其中：

X是选自由-O-和-N(R

L为直链或分支链C

R

R

R

R

R

本文还公开由式(III)表示的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体，其中：

X

m为1、2或3；

n为1、2或3；

R

R

R

R

R

R

本文还公开选自由以下组成的组的化合物：

5-{1-氟-3-羟基-7-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]萘-2-基}-1λ

5-{7-[1-(环丙烷磺酰基)吡咯烷-3-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-[1-氟-3-羟基-7-(吡咯烷-3-基)萘-2-基]-1λ

丙-2-基氨基甲酸8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

5-(9-氟-7-羟基萘并[2,1-b]呋喃-8-基)-1λ

5-{7-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙氧基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-[1-氟-3-羟基-7-甲氧基(4-

5-[1-氟-3-羟基-7-(甲基氨基)萘-2-基]-1λ

5-(1-氟-7-{[3-氟-1-(丙-2-基)吡咯烷-3-基]甲氧基}-3-羟基萘-2-基)-1λ

5-{1-氟-7-[(3-氟吡咯烷-3-基)甲氧基]-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]萘-2-基}-1λ

5-{7-[1-(环丙烷磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[(哌啶-4-基)甲氧基]萘-2-基}-1λ

5-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

5-{7-[(3,3-二甲基丁基)氨基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-(1,4-二氟-3-羟基-7-甲氧基萘-2-基)-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[(

5-[1-氟-3-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基]-1λ

4-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

5-{7-[2-(3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)乙氧基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-(7-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

5-(1-氟-3-羟基-7-甲氧基萘-2-基)(4,4-

5-(1-氟-3-羟基-7-甲氧基萘-2-基)-1λ

N-(2-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

5-(1-氟-3-羟基-7-{[1-(甲烷磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基}萘-2-基)-1λ

N-(2-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

4-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

[1-({[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

5-{7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-{7-[1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-[1-氟-3-羟基-7-(2-甲基丙氧基)萘-2-基]-1λ

5-{7-[2-(乙基氨基)乙氧基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

N-[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

5-[1-氟-3-羟基-7-(2-羟基乙基)萘-2-基]-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[(2-甲氧基乙基)氨基]萘-2-基}-1λ

5-(7-{1-[(4-氨基苯基)甲烷磺酰基]-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基}-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

5-{7-[1-(环丙烷羰基)吡咯烷-2-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-{7-[1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-{7-[2-(环丙基甲氧基)乙氧基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-[7-(3-乙氧基丙氧基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

5-[7-(1-氯-3-羟基丙-2-基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

5-[7-(1,1-二氧代-1λ

5-(7-{[1-(环丙烷磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

5-(7-{[1-(环丙烷磺酰基)哌啶-3-基]甲基}-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

5-[7-(2,5-二氢呋喃-3-基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

5-{7-[(1-氯-3-羟基丙-2-基)氧基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[(丙-2-基)氧基]萘-2-基}-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]萘-2-基}-1λ

5-(7-{1-[(1,4-二噁烷-2-基)甲烷磺酰基]-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基}-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

5-(1-氟-3-羟基-7-{[1-(甲烷磺酰基)哌啶-4-基]氨基}萘-2-基)-1λ

5-{7-[1-(环丁烷磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

(2S)-2-氨基-4-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

5-[7-(2-环己基乙氧基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

2-[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

和其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体。

在一些实施方案中，本文所公开的化合物(例如，式(I)、式(II)或式(III)化合物)是配制为包含所公开的化合物和药学上可接受的载体的药学上可接受的组合物。

本文还公开一种治疗有需要的患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用与另一治疗剂组合的有效量的本文所公开的化合物(例如，式(I)、式(II)或式(III)化合物)。在一些实施方案中，所述另一治疗剂为免疫治疗剂。例如，在一些实施方案中，所述免疫治疗剂是选自由抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体和抗CTLA-4抗体组成的组。

例如，本文公开一种治疗有需要的患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所公开的化合物(例如，式(I)、式(II)或式(III)化合物)。

本文还提供一种治疗有需要的患者的2型糖尿病的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所公开的化合物(例如，式(I)、式(II)或式(III)化合物)。

例如，本文公开一种治疗和/或控制有需要的患者的肥胖的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所公开的化合物(例如，式(I)、式(II)或式(III)化合物)。

例如，本文公开一种抑制有需要的超重或肥胖患者的进一步重量增加的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所公开的化合物(例如，式(I)、式(II)或式(III)化合物)。

本文还公开一种治疗有需要的患者的代谢疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的本文所公开的化合物(例如，式(I)、式(II)或式(III)化合物)。

在一些实施方案中，所述方法包括癌症的治疗。在一些实施方案中，所述癌症包含胰腺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、黑素瘤或分泌细胞癌症。在一些实施方案中，所述方法包括代谢疾病的治疗。在一些实施方案中，所述代谢疾病包含非酒精性脂肪肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、肝纤维化、肥胖、2型糖尿病、心脏病、动脉粥样硬化、关节炎、胱氨酸病、苯酮尿、增生性视网膜病、代谢综合征或卡恩斯-赛尔疾病(Kearns-Sayre disease)。

本文还公开一种用于治疗有需要的患者的癌症的组合物，其中所述组合物包含与另一治疗剂组合的本文所公开的化合物(例如，式(I)、式(II)或式(III)化合物)。在一些实施方案中，所述另一治疗剂为免疫治疗剂。例如，在一些实施方案中，所述免疫治疗剂是选自由抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体和抗CTLA-4抗体组成的组。

例如，本文公开一种用于治疗有需要的患者的癌症的组合物，其中所述组合物包含本文所公开的化合物(例如，式(I)、式(II)或式(III)化合物)。

本文还提供一种用于治疗有需要的患者的2型糖尿病的组合物，其中所述组合物包含本文所公开的化合物(例如，式(I)、式(II)或式(III)化合物)。

例如，本文公开一种用于治疗和/或控制有需要的患者的肥胖的组合物，其中所述组合物包含本文所公开的化合物(例如，式(I)、式(II)或式(III)化合物)。

例如，本文公开一种用于抑制有需要的超重或肥胖患者的进一步重量增加的组合物，其中所述组合物包含本文所公开的化合物(例如，式(I)、式(II)或式(III)化合物)。

本文还公开一种用于治疗有需要的患者的代谢疾病的组合物，其中所述组合物包含本文所公开的化合物(例如，式(I)、式(II)或式(III)化合物)。

在一些实施方案中，所述癌症包含胰腺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、黑素瘤或分泌细胞癌症。在一些实施方案中，所述代谢疾病包含非酒精性脂肪肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、肝纤维化、肥胖、2型糖尿病、心脏病、动脉粥样硬化、关节炎、胱氨酸病、苯酮尿、增生性视网膜病、代谢综合征或卡恩斯-赛尔疾病。

序列表简述

本文中以引用的方式整体并入标题为“CLS-014WO_SEQ_ID_List_ST25”的序列表，其包含SEQ ID NO:1-SEQ ID NO:3，所述序列表包括本文所公开的氨基酸序列。所述序列表已经由EFS以ASCII文本形式随同提交。所述序列表最初创建于2019年6月13日，并且大小为8KB。

具体实施方式

本公开至少部分地针对用于抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶(例如，蛋白质酪氨酸磷酸酶非受体2型(PTPN2)和/或蛋白质酪氨酸磷酸酶非受体1型((PTPN1)，也称作蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP1B)))的化合物、组合物和方法。

定义

化学定义

特定官能团和化学术语的定义更详细地描述于下文中。化学元素是根据元素周期表,CAS版本,Handbook of Chemistry and Physics,第75版,封面内页鉴别，并且特定官能团一般地如本文所述加以定义。另外，有机化学的一般原则以及特定官能部分和反应性是描述于Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999；Smith和March,March’s Advanced Organic Chemistry,第5版,John Wiley&Sons,Inc.,New York,2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCHPublishers,Inc.,New York,1989；和Carruthers,Some Modern Methods of OrganicSynthesis,第3版,Cambridge University Press,Cambridge,1987中。

本文所用的缩写具有在化学和生物学领域内的其常规含义。本文所阐述的化学结构和化学式是根据化学领域中已知的标准化学价规则来建构。

本文所述的化合物可包含一个或多个不对称中心，并且因此可以多种异构体形式(例如，对映异构体和/或非对映异构体)存在。例如，本文所述的化合物可呈个别对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或可呈立体异构体混合物的形式，包括外消旋混合物和富集一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物分离，包括手性高压液相色谱(HPLC)和手性盐的形成和结晶；或优选异构体可通过不对称合成加以制备。参见例如Jacques等人,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen等人,Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；和Wilen,Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions第268页(E.L.Eliel编,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)。本公开另外涵盖本文中描述为大体上不含其他异构体的个别异构体和替代地描述为多种异构体的混合物的化合物。

如本文所用，纯对映异构体化合物大体上不含所述化合物的其他对映异构体或立体异构体(即，呈对映异构体过量)。换句话说，所述化合物的“S”形式大体上不含所述化合物的“R”形式且因此呈“R”形式的对映异构体过量。术语“对映异构体纯”或“纯对映异构体”表示所述化合物包含超过75重量％、超过80重量％、超过85重量％、超过90重量％、超过91重量％、超过92重量％、超过93重量％、超过94重量％、超过95重量％、超过96重量％、超过97重量％、超过98重量％、超过99重量％、超过99.5重量％或超过99.9重量％的所述对映异构体。在某些实施方案中，所述重量是基于所述化合物的所有对映异构体或立体异构体的总重量。

在本文所提供的组合物中，对映异构体纯化合物可与其他活性或无活性成分一起存在。例如，包含对映异构体纯R-化合物的药物组合物可包含例如约90％赋形剂和约10％对映异构体纯R-化合物。在某些实施方案中，所述组合物中的对映异构体纯R-化合物可例如包含以所述化合物的总重量计至少约95重量％R-化合物和至多约5重量％S-化合物。例如，包含对映异构体纯S-化合物的药物组合物可包含例如约90％赋形剂和约10％对映异构体纯S-化合物。在某些实施方案中，所述组合物中的对映异构体纯S-化合物可例如包含以所述化合物的总重量计至少约95重量％S-化合物和至多约5重量％R-化合物。在某些实施方案中，所述活性成分可与几乎不存在的赋形剂或载体一起进行配制。

如本文所用，“同位素富集变体”是指具有一个或多个同位素取代的所公开化合物，其中一个或多个原子由原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子置换。可并入至本公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别如

冠词“一(a)”和“一(an)”在本文中可用于指所述冠词的一个或超过一个(即，至少一个)语法对象。举例来说，“类似物”意思是一种类似物或超过一种类似物。

当列出值的范围时，其意图涵盖所述范围内的各值和子范围。例如，“C

以下术语意图具有下文一起呈递的含义并且可用于理解本公开的描述和预期范围。

“烷基”是指具有1至20个碳原子的直链或分支链饱和烃基的基团(“C

除非另外规定，否则术语“亚烷基”单独或作为另一取代基的一部分意思是由烷基衍生的二价基团，如由-CH

“烯基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳-碳双键并且无三键的直链或分支链烃基的基团(“C

“芳基”是指单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳环系统(例如，具有在环状阵列中共享的6、10或14个π电子)的基团，其具有在所述芳环系统中提供的6-14个环碳原子和零个杂原子(“C

在某些实施方案中，芳基是经选自卤基、C

代表性经取代芳基的实例包括以下

其中R

具有稠合杂环基的其他代表性芳基包括以下：

其中各W’是选自C(R

“亚芳基”和“亚杂芳基”单独或作为另一取代基的一部分意思是分别由芳基和杂芳基衍生的二价基团。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、嘧啶基、噻吩基(thiophenyl/thienyl)、呋喃基、吲哚基、苯并噁二唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、硫杂萘基(thianaphthanyl)、吡咯并吡啶基、吲唑基、喹啉基、喹喔啉基、吡啶并吡嗪基、喹唑啉酮基、苯并异噁唑基、咪唑并吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯基、萘基、联苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃并噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、异喹啉基、噻二唑基、噁二唑基、吡咯基、二唑基、三唑基、四唑基、苯并噻二唑基、异噻唑基、吡唑并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基或喹啉基。以上实例可以是经取代或未取代的并且以上各杂芳基实例的二价基团是亚杂芳基的非限制性实例。

除非另外规定，否则“卤基”或“卤素”独立地或作为另一取代基的一部分意思是氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)原子。术语“卤化物”单独或作为另一取代基的一部分是指氟化物、氯化物、溴化物或碘化物原子。在某些实施方案中，卤基为氟或氯。

另外，如“卤烷基”的术语意图包括单卤烷基和多卤烷基。例如，术语“卤基-C

除非另外规定，否则术语“杂烷基”单独或与另一术语组合意思是非环稳定直链或分支链或其组合，其包括至少一个碳原子和选自由O、N、P、Si和S组成的组的至少一个杂原子，并且其中氮和硫原子可任选地氧化，并且氮杂原子可任选地季铵化。杂原子O、N、P、S和Si可位于所述杂烷基的任何内部位置处，或位于烷基连接于所述分子的剩余部分的位置处。示例性杂烷基包括但不限于：-CH

同样，除非另外规定，否则术语“亚杂烷基”单独或作为另一取代基的一部分意思是由杂烷基衍生的二价基团，如由-CH

“杂芳基”是指5-10元单环或双环4n+2芳环系统(例如，具有在环状阵列中共享的6或10个π电子)的基团，其具有在所述芳环系统中提供的环碳原子和1-4个杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，当价态允许时，连接点可为碳或氮原子。杂芳基双环系统可包括在一或两个环中的一个或多个杂原子。“杂芳基”也包括如下环系统，其中如上文所定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合，其中连接点是在所述芳基或杂芳基环上，并且在所述情况下，环成员的数目指明所述稠合(芳基/杂芳基)环系统中的环成员的数目。双环杂芳基，其中一个环不含杂原子(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，连接点可在任一环上，即具有杂原子的环(例如，2-吲哚基)或不含杂原子的环(例如，5-吲哚基)。杂芳基可描述为例如6-10元杂芳基，其中术语“元”是指所述部分内的非氢环原子。

在一些实施方案中，杂芳基为5-10元芳环系统，其具有在所述芳环系统中提供的环碳原子和1-4个杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基为5-8元芳环系统，其具有在所述芳环系统中提供的环碳原子和1-4个杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基为5-6元芳环系统，其具有在所述芳环系统中提供的环碳原子和1-4个杂原子，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1-3个环杂原子。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1-2个环杂原子。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1个环杂原子。杂芳基的各情形可独立地任选经取代，即未取代(“未取代杂芳基”)或经一个或多个取代基取代(“经取代杂芳基”)。在某些实施方案中，所述杂芳基是未取代5-14元杂芳基。在某些实施方案中，所述杂芳基是经取代5-14元杂芳基。

含有一个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于吡咯基、呋喃基和噻吩基。含有两个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。含有三个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于三唑基、噁二唑基和噻二唑基。含有四个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于四唑基。含有一个杂原子的示例性6元杂芳基包括但不限于吡啶基。含有两个杂原子的示例性6元杂芳基包括但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。含有三个或四个杂原子的示例性6元杂芳基分别包括但不限于三嗪基和四嗪基。含有一个杂原子的示例性7元杂芳基包括但不限于氮杂卓基、氧杂环庚烷基和噻杂卓基。示例性5,6-双环杂芳基包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基和嘌呤基。示例性6,6-双环杂芳基包括但不限于萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。

代表性杂芳基的实例包括以下各式：

其中各Y是选自羰基、N、NR

“环烷基”是指非芳族环状烃基的基团，其具有在所述非芳族环系统中的3至10个环碳原子(“C

在一些实施方案中，“环烷基”是具有3至10个环碳原子的单环、饱和环烷基(“C

“杂环基”或“杂环”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子基团的3元至10元非芳族环系统的基团，其中各杂原子基团是独立地选自氮、氧、硫和硫的氧化形式(例如，S、S(O)和S(O)

在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元非芳族环系统，其中各杂原子是独立地选自氮、氧、硫和硫的氧化形式(例如，S、S(O)和S(O)

含有一个杂原子的示例性3元杂环基包括但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基。含有一个杂原子的示例性4元杂环基包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。含有一个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。含有两个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷、二硫杂环戊烷和噁唑烷-2-酮。含有三个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有一个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和噻烷基。含有两个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于哌嗪基、吗啉基、二噻烷基、二噁烷基。含有两个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于三嗪烷基。含有一个杂原子的示例性7元杂环基包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。含有一个杂原子的示例性8元杂环基包括但不限于氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。与C

杂环基的特定实例显示于以下说明性实例中：

其中各W”是选自CR

“含氮杂环基”意思指含有至少一个氮原子的4元至7元非芳族环状基团，例如但不限于吗啉、哌啶(例如2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、氮杂环丁烷、吡咯烷酮、咪唑啉、咪唑烷酮、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪，如N-甲基哌嗪。特定实例包括氮杂环丁烷、哌啶酮和哌嗪酮。

“氨基”是指基团-NR

“氰基”是指基团-CN。

“羟基(Hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”是指基团-OH。

在一些实施方案中，所公开化合物的一个或多个氮原子(如果存在)是氧化为相应N-氧化物。

如本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地经取代(例如，“经取代”或“未取代”烷基、“经取代”或“未取代”烯基、“经取代”或“未取代”炔基、“经取代”或“未取代”环烷基、“经取代”或“未取代”杂环基、“经取代”或“未取代”芳基或者“经取代”或“未取代”杂芳基)。一般说来，术语“经取代”无论前面是否有术语“任选地”均意思是，一个基团(例如碳或氮原子)上存在的至少一个氢是用可容许的取代基，例如在取代后产生稳定化合物，例如不会如通过重排、环化、消除或其他反应而自发地发生转化的化合物的取代基置换。除非另外指示，否则“经取代”基团在所述基团的一个或多个可取代位置处具有取代基，并且当任何给定结构中的超过一个位置经取代时，取代基在每个位置处是相同或不同的。术语“经取代”预期包括用有机化合物的所有可容许的取代基，如本文所描述的形成稳定化合物的任何取代基进行的取代。本公开涵盖任何和所有此类组合，以便获得稳定化合物。出于本公开的目的，如氮的杂原子可具有氢取代基和/或如本文所描述的任何合适取代基，所述取代基满足杂原子的价态并且使得形成稳定部分。

两个或更多个取代基可任选地接合以形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。发现此类所谓的成环取代基典型地但非必需地连接至环状基础结构。在一个实施方案中，成环取代基连接至基础结构的相邻成员。举例来说，连接至环状基础结构的相邻成员的两个成环取代基产生稠合环结构。在另一实施方案中，成环取代基连接至基础结构的单一成员。举例来说，连接至环状基础结构的单一成员的两个成环取代基产生螺环结构。在另一实施方案中，成环取代基连接至基础结构的不相邻成员。

“抗衡离子”或“阴离子性抗衡离子”是与阳离子性季氨基缔合的带负电基团，以便维持电中性。示例性抗衡离子包括卤离子(例如F

术语“药学上可接受的盐”意图包括根据在本文所述化合物上所发现的特定取代基，利用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本公开化合物含有相对呈酸性的官能团时，可通过使所述化合物的中性形式与足量所需碱以纯净形式或在适合惰性溶剂中接触来获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐，或类似盐。当本公开化合物含有相对呈碱性的官能团时，可通过使此类化合物的中性形式与足量所需酸以纯净形式或在适合惰性溶剂中接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的盐，以及衍生自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、顺丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲烷磺酸等的盐。也包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，和有机酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等)的盐(参见例如Berge等人,Journal ofPharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本公开的某些特定化合物含有碱性和酸性官能团，所述官能团使化合物能够转化成碱加成盐或酸加成盐。本领域技术人员已知的其他药学上可接受的载体可用于本发明。盐倾向于更易溶于水性或其他质子性溶剂中，所述溶剂是相应的游离碱形式。在其他情况下，制剂可以是在第一缓冲液中，例如在pH范围为4.5至5.5的1mM-50mM组胺酸、0.1％-2％蔗糖、2％-7％甘露醇中的冻干粉末，所述第一缓冲液在使用前与第二缓冲液组合。

因此，本公开化合物可以盐形式，如与药学上可接受的酸形成的盐形式存在。本公开包括此类盐。此类盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲烷磺酸盐、硝酸盐、顺丁烯二酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、反丁烯二酸盐、酒石酸盐(例如，(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐和与氨基酸(如谷氨酸)形成的盐。这些盐可通过本领域技术人员已知的方法制备。

所述化合物的中性形式优选地通过使盐与碱或酸接触并且以常规方式分离亲本化合物而再生。所述化合物的亲本形式的某些物理特性(如在极性溶剂中的溶解性)不同于各种盐形式。

除盐形式以外，本公开还提供呈前药形式的化合物。本文所述化合物的前药是在生理条件下易于发生化学变化以提供本公开化合物的那些化合物。另外，前药可在离体环境中通过化学或生物化学方法转化成本公开化合物。举例来说，前药当放置于含合适酶或化学试剂的经皮贴片储库中时可缓慢地转化成本公开化合物。

某些本公开化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。一般说来，溶剂化形式等效于非溶剂化形式并且涵盖于本公开的范围内。某些本公开化合物可以多种结晶或非晶形式存在。一般说来，所有物理形式对于由本公开涵盖的用途是等效的并且意图在本公开的范围内。

如本文所用，术语“盐”是指用于本公开方法中的化合物的酸或碱盐。可接受的盐的说明性实例为矿物酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐、有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐、季铵(碘甲烷、碘乙烷等)盐。

某些本公开化合物具有不对称碳原子(光学或手性中心)或双键；对映异构体、外消旋体、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、可根据绝对立体化学定义为针对氨基酸的(R)-或(S)-或(D)-或(L)-的立体异构体形式和个别异构体均涵盖于本公开的范围内。本公开化合物不包括所属领域中已知太不稳定而无法合成和/或分离的那些。本公开意图包括呈外消旋和光学纯形式的化合物。光学活性(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或者使用常规技术进行解析。当本文所描述的化合物含有烯系键或其他几何不对称中心时，并且除非另作说明，否则预期所述化合物包括E和Z几何异构体两者。

如本文所用，术语“异构体”是指具有相同原子序数和种类并且因此具有相同分子量，但所述原子的结构布置或构型不同的化合物。

如本文所用，术语“互变异构体”是指平衡存在并且易于从一种异构体形式转化成另一异构体形式的两种或更多种结构异构体之一。

本领域技术人员应显而易见，某些本公开化合物可以互变异构体形式存在，所述化合物的所有此类互变异构体形式均在本公开的范围内。

“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”包括预防或延迟疾病的症状、并发症或生物化学指针的发作，缓解或改善症状，或遏制或抑制所述疾病、疾患或病症的进一步发展。“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”包括导致所述疾患、疾病、病症等的改进的任何效应，例如减轻、降低、调节或消除。举例来说，本文中的某些方法通过减少或降低或预防癌症的发生、生长、转移或进展，或减少癌症的症状来治疗癌症。术语“治疗”和其相关表述包括损伤、病理、疾患或疾病的预防(例如，预防本文所述疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发展)。

“有效量”是足以实现指定目的(例如，实现其施用效应、治疗疾病、降低酶活性、增加酶活性或降低疾病或疾患的一种或多种症状)的量。“有效量”的实例是足以促成疾病的一种或多种症状的治疗、预防或降低的量，其也可能称为“治疗有效量”。药物的“预防有效量”是当施用至受试者时将具有预期的预防效应，例如预防或延迟损伤、疾病、病理或疾患的发作(或再发生)，或降低损伤、疾病、病理或疾患或其症状发作(或再发生)的可能性的药物的量。施用一次剂量未必会出现完全预防效应，并且可能仅在施用一系列剂量之后才发生。因此，预防有效量可以一次或多次施用进行施用。确切剂量将取决于治疗目的，并且将可由本领域技术人员使用已知技术确定(参见例如Lieberman,Pharmaceutical DosageForms(第1-3卷,1992)；Lloyd,The Art,Science and Technology of PharmaceuticalCompounding(1999)；Pickar,Dosage Calculations(1999)；和Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy,第20版,2003,Gennaro编,Lippincott,Williams&Wilkins)。

一种或多种症状的“降低”(和这一短语的语法等效形式)意思是减少所述症状的严重程度或频率，或消除所述症状。

“对照”或“对照实验”是根据其普通意义使用并且是指如下实验，其中所述实验的受试者或试剂如在平行实验中一般进行处理，但省略实验程序、试剂或变量。在一些情况下，对照是用作评价实验效果的比较标准。

“接触”是根据其普通意义使用并且是指使至少两个不同物种(例如化合物，包括生物分子或细胞在内)变得足够接近以发生反应、相互作用或物理接触的过程。然而，应理解，所得反应产物可由所添加的试剂之间的反应或由可在反应混合物中产生的来自一种或多种所添加的试剂的中间物直接地产生。术语“接触”可包括使两个物种反应、相互作用或物理触碰，其中所述两个物种可为如本文所述的化合物和蛋白质或酶，例如蛋白质酪氨酸磷酸酶非受体2型(PTPN2)或蛋白质酪氨酸磷酸酶非受体1型(PTP1B)。

如本文所定义，有关蛋白质-抑制剂(例如拮抗剂)相互作用的术语“抑制(inhibition)”、“抑制(inhibit)”、“抑制(inhibiting)”等意思是相对于在抑制剂不存在下蛋白质的活性或功能，不利地影响(例如减少)蛋白质的活性或功能。在一些实施方案中，抑制是指降低疾病或疾病症状。在一些实施方案中，抑制是指降低信号转导路径或信号传导路径的活性。因此，抑制至少部分地包括部分地或完全地阻断刺激作用，减少、预防或延迟活化，或使信号转导或酶活性或蛋白质的量不活化、去敏化或下调。在一些实施方案中，抑制是指减少蛋白质酪氨酸磷酸酶(例如蛋白质酪氨酸磷酸酶非受体2型(PTPN2)或蛋白质酪氨酸磷酸酶非受体1型(PTP1B))的活性。因此，抑制可至少部分地包括部分地或完全地减少刺激作用，减少或降低活化，或使信号转导或酶活性或蛋白质酪氨酸磷酸酶(例如蛋白质酪氨酸磷酸酶非受体2型(PTPN2)或蛋白质酪氨酸磷酸酶非受体1型(PTP1B))的量不活化、去敏化或下调。

有需要的“患者”或“受试者”是指罹患或易患上可通过施用本文所提供的化合物或药物组合物治疗的疾病或疾患的活生物体。非限制性实例包括人类、其他哺乳动物、牛科动物、大鼠、小鼠、犬、猴、山羊、绵羊、牛、鹿和其他非哺乳动物类动物。在一些实施方案中，患者为人类。在一些实施方案中，患者为家养动物。在一些实施方案中，患者为犬。在一些实施方案中，患者为鹦鹉。在一些实施方案中，患者为家畜。在一些实施方案中，患者为哺乳动物。在一些实施方案中，患者为猫。在一些实施方案中，患者为马。在一些实施方案中，患者为牛科动物。在一些实施方案中，患者为犬科动物。在一些实施方案中，患者为猫科动物。在一些实施方案中，患者为猿。在一些实施方案中，患者为猴。在一些实施方案中，患者为小鼠。在一些实施方案中，患者为实验动物。在一些实施方案中，患者为大鼠。在一些实施方案中，患者为仓鼠。在一些实施方案中，患者为测试动物。在一些实施方案中，患者为新生动物。在一些实施方案中，患者为新生儿。在一些实施方案中，患者为新生哺乳动物。在一些实施方案中，患者为老年动物。在一些实施方案中，患者为老年人。在一些实施方案中，患者为老年哺乳动物。在一些实施方案中，患者为老年患者。

“疾病”、“病症”或“疾患”是指能够用本文所提供的化合物、药物组合物或方法治疗的患者或受试者的状态或健康状况。在一些实施方案中，本文所述的化合物和方法包含例如经由施用本文所公开的化合物、其药学上可接受的盐或包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物来降低或消除所述疾病、病症或疾患的一种或多种症状。

如本文所用，术语“信号传导路径”是指细胞与任选地细胞外组分(例如蛋白质、核酸、小分子、离子、脂质)之间的一系列相互作用，所述相互作用将一种组分的变化转移至一种或多种其他组分，所述一种或多种其他组分又可将变化转移至额外组分，其任选地传播至其他信号传导路径组分。

“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”是指有助于向受试者施用活性剂和由受试者吸收活性剂的物质并且可包括于本公开的组合物中，而不会对患者造成显著不良毒理学作用。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括水、NaCl、标准生理盐水溶液、乳酸化林格氏溶液、标准蔗糖、标准葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂、甜味剂、调味剂、盐溶液(如林格氏溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物(如乳糖、直链淀粉或淀粉)、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和着色剂等。此类制剂可灭菌并且必要时，与不会与本公开化合物发生有害反应的助剂，如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂和/或芳族物质等混合。本领域技术人员将认识到，其他药物赋形剂也可用于本公开中。

术语“制剂”意图包括活性化合物与作为提供胶囊的载体的封装材料的制剂，其中活性成分在其他载体存在或不存在下由载体包围，由此与其缔合。类似地，包括扁囊剂和糖锭。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和糖锭可用作可用于经口施用的固体剂型。

如本文所用，术语“施用”意思是向受试者经口施用、以栓剂形式施用、表面接触、静脉内、肠胃外、腹膜内、肌肉内、病变内、鞘内、颅内、鼻内或皮下施用，或植入缓慢释放器件，例如微型渗透泵。施用是通过任何途径，包括肠胃外和经粘膜(例如经颊、舌下、颚、齿龈、鼻、阴道、直肠或经皮)施用。肠胃外施用包括例如静脉内、肌肉内、动脉内、皮内、皮下、腹膜内、室内和颅内施用。其他递送模式包括但不限于使用脂质体制剂、静脉内输注、经皮贴片等。“共施用”意思是本文所述的化合物或组合物是在施用一种或多种额外疗法(例如抗癌剂、化学治疗剂或免疫治疗剂)的同时、即将施用所述一种或多种额外疗法之前或在施用所述一种或多种额外疗法之后立即施用。本文所述的化合物或组合物可单独施用或可共施用至患者。共施用意图包括同时或依序施用个别或呈组合形式的化合物或组合物(超过一种化合物或剂)。因此，必要时，所述制剂也可与其他活性物质组合(例如以降低代谢降解)。

如本文所用，术语“PTPN2”是指蛋白质酪氨酸磷酸酶非受体2型。术语“PTPN1”是指蛋白质酪氨酸磷酸酶非受体1型(PTPN1)，也称作蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP1B)，

化合物

本文公开例如式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物、立体异构体或同位素富集变体，其中：

R

其中C

R

其中-CH

或R

R

其中-C

R

其中R

R

R

R

R

R

R

R

或R

w为0、1或2。

在一些实施方案中，所述化合物的一个、两个、三个或更多个氢原子可任选地为氘原子；并且其中所述化合物的所有其他原子都以其天然存在的同位素丰度存在。例如，在一些实施方案中，一个、两个、三个或更多个氢原子可任选地在各自独立地选自R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在其他实施方案中，R

在进一步实施方案中，R

在其他实施方案中，R

在进一步实施方案中，R

-CH

在其他实施方案中，R

-OCH

在其他实施方案中，R

在进一步实施方案中，R

-N(H)CH

在其他实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在进一步实施方案中，R

在其他实施方案中，R

在一些实施方案中，R

-CHF

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

本文还公开由式(II)表示的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体，其中：

X是选自由-O-和-N(R

L为直链或分支链C

R

R

R

R

R

在一些实施方案中，X是选自由-O-、-N(H)-和-N(CH

在其他实施方案中，L是选自由以下组成的组：

在进一步实施方案中，R

在一些实施方案中，R

本文还公开由式(III)表示的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体，其中：

X

m为1、2或3；

n为1、2或3；

R

R

R

R

R

R

在一些实施方案中，X

在其他实施方案中，R

在进一步实施方案中，R

本文还公开选自由以下组成的组的化合物：

5-{1-氟-3-羟基-7-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]萘-2-基}-1λ

5-{7-[1-(环丙烷磺酰基)吡咯烷-3-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-[1-氟-3-羟基-7-(吡咯烷-3-基)萘-2-基]-1λ

丙-2-基氨基甲酸8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

5-(9-氟-7-羟基萘并[2,1-b]呋喃-8-基)-1λ

5-[1-氟-3-羟基-7-甲氧基(4-

5-[1-氟-3-羟基-7-(甲基氨基)萘-2-基]-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[2-(哌啶-4-基)乙氧基]萘-2-基}-1λ

5-(1-氟-7-{[3-氟-1-(丙-2-基)吡咯烷-3-基]甲氧基}-3-羟基萘-2-基)-1λ

5-{1-氟-7-[(3-氟吡咯烷-3-基)甲氧基]-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]萘-2-基}-1λ

5-{7-[1-(环丙烷磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[(哌啶-4-基)甲氧基]萘-2-基}-1λ

5-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

5-{7-[(3,3-二甲基丁基)氨基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-(1,4-二氟-3-羟基-7-甲氧基萘-2-基)-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[(

5-[1-氟-3-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基]-1λ

4-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

5-{7-[2-(3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)乙氧基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-(7-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

5-(1-氟-3-羟基-7-甲氧基萘-2-基)(4,4-

5-(1-氟-3-羟基-7-甲氧基萘-2-基)-1λ

N-(2-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

5-(1-氟-3-羟基-7-{[1-(甲烷磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基}萘-2-基)-1λ

N-(2-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

4-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

[1-({[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

5-{7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-{7-[1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-[1-氟-3-羟基-7-(2-甲基丙氧基)萘-2-基]-1λ

5-[1-氟-3-羟基-7-(2-羟基丙氧基)萘-2-基]-1λ

N-(环丙基甲基)-8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

5-[1-氟-3-羟基-7-(2-{[2-(三氟甲氧基)乙基]氨基}乙氧基)萘-2-基]-1λ

5-(1-氟-3-羟基-7-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]乙氧基}萘-2-基)-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[3-(甲基氨基)丙基]萘-2-基}-1λ

5-{7-[3-(乙基氨基)丙基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-{7-[5-(二甲基磷酰基)噻吩-2-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-{7-[2-(环丙基氨基)乙氧基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[2-(甲基氨基)乙氧基]萘-2-基}-1λ

5-{7-[2-(乙基氨基)乙氧基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-(1-氟-3-羟基-7-{2-[(丙-2-基)氨基]乙氧基}萘-2-基)-1λ

5-{7-[3-(二乙基磷酰基)丙氧基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[(3S)-3-羟基丁氧基]萘-2-基}-1λ

5-{1,4-二氟-3-羟基-7-[(3-甲基丁基)氨基]萘-2-基}-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[(3R)-3-羟基丁氧基]萘-2-基}-1λ

5-[7-(2-环丙基-2-羟基乙氧基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[(4R)-4-羟基戊基]萘-2-基}-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[(4R)-4-羟基戊基]萘-2-基}-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[(4S)-4-羟基戊基]萘-2-基}-1λ

5-[1-氟-3-羟基-7-(4-羟基-4-甲基戊基)萘-2-基]-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[(3-氧代戊基)氧基]萘-2-基}-1λ

5-[1-氟-3-羟基-7-(3-羟基丁氧基)萘-2-基]-1λ

N-[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

5-[1-氟-3-羟基-7-(4,4,4-三氟丁氧基)萘-2-基]-1λ

1-(2-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

5-(1-氟-3-羟基-7-{2-[1-(甲氧基甲基)环丙基]乙氧基}萘-2-基)-1λ

5-(7-{[(环丙基甲基)氨基]甲基}-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

5-{7-[(2,2-二氟丙基)氨基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-{7-[3,3-二甲基-4-(甲基氨基)丁氧基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[(2-苯基乙基)氨基]萘-2-基}-1λ

5-[7-(3-氨基-3-甲基丁氧基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-(4,4,4-三氟丁基)氨基]萘-2-基}-1λ

5-[7-(二氟甲基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

5-{7-[1-(二甲基磷酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-(3,3,3-三氟丙基)氨基]萘-2-基}-1λ

5-[1-氟-3-羟基-7-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)萘-2-基]-1λ

5-[7-(2-环丙基丙氧基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

5-[1-氟-3-羟基-7-({2-[(丙-2-基)氧基]乙基}氨基)萘-2-基]-1λ

5-(1-氟-3-羟基-7-{[1-(甲烷磺酰基)吡咯烷-3-基]甲氧基}萘-2-基)-1λ

4-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

5-[1-氟-3-羟基-7-(2-羟基乙基)萘-2-基]-1λ

5-[7-(4-氨基-3,3-二甲基丁氧基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

5-(7-{[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]氨基}-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

5-(7-{[1-(环丙烷磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]氧基}-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[(2-甲氧基乙基)氨基]萘-2-基}-1λ

5-[1-氟-3-羟基-7-(3,3,3-三氟丙氧基)萘-2-基]-1λ

1-({[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

5-[1-氟-3-羟基-7-(3-羟基-3-甲基丁氧基)萘-2-基]-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[3-(1H-吡唑-1-基)丙氧基]萘-2-基}-1λ

5-(7-{1-[(4-氨基苯基)甲烷磺酰基]-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基}-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

5-[1-氟-3-羟基-7-(羟基甲基)萘-2-基]-1λ

5-{7-[1-(环丙烷磺酰基)哌啶-3-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-{7-[1-(环丙烷羰基)吡咯烷-2-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基]萘-2-基}-1λ

5-{7-[1-(环丙烷磺酰基)吡咯烷-2-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-{7-[1-(环丙烷磺酰基)吡咯烷-2-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-[1-氟-3-羟基-7-(哌啶-3-基)萘-2-基]-1λ

5-{7-[2-(2,2-二氟环丙基)乙氧基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[2-(1-甲基环丙基)乙氧基]萘-2-基}-1λ

5-(7-{1-[(3-氨基苯基)甲烷磺酰基]-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基}-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

5-(7-{1-[(2-氨基苯基)甲烷磺酰基]-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基}-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

5-[7-(2,2-二氟乙基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

5-[1-氟-3-羟基-7-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-2-基]-1λ

5-[1-氟-7-(2-氟乙氧基)-3-羟基萘-2-基]-1λ

1-({[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[(3-甲基丁基)氨基]萘-2-基}-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[(2-甲基丙基)氨基]萘-2-基}-1λ

5-{7-[(环丙基甲基)氨基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

5-[1-氟-3-羟基-7-(3-甲基丁氧基)萘-2-基]-1λ

5-(1,8-二氟-3-羟基-7-甲氧基萘-2-基)-1λ

5-{7-[1-(环丙烷磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-{7-[1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

(2E)-3-[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

5-[7-(2-环丙基乙基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

5-{7-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-[7-(2-环丙基乙氧基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

5-{7-[2-(环丙基甲氧基)乙氧基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[2-(氧杂环戊烷-2-基)乙氧基]萘-2-基}-1λ

5-{7-[2-(环丁氧基)乙氧基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-(1-氟-3-羟基-7-{2-[(丙-2-基)氧基]乙氧基}萘-2-基)-1λ

5-[7-(3-乙氧基丙氧基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

5-[7-(2-叔丁氧基乙氧基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

5-(7-{[外消旋-(1R,2R)-2-乙基环丙基]甲氧基}-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

5-[1-氟-3-羟基-7-(4-甲基戊基)萘-2-基]-1λ

5-{7-[3-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-1-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-[7-(1-氯-3-羟基丙-2-基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

5-{7-[1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-[7-(环丙氧基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

5-{7-[(2-环丙基乙基)氨基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-[1-氟-3-羟基-7-[(4-甲基-1H-咪唑-2-基)萘-2-基]-1λ

5-[7-(氮杂环丁烷-3基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

5-[1-氟-3-羟基-7-(5-甲氧基噻吩-2-基)萘-2-基]-1λ

[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

5-[1-氟-3-羟基-7-(甲氧基甲基)萘-2-基]-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]萘-2-基}-1λ

5-{4-溴-7-[1-(环丙烷磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[(3S)-吡咯烷-3-基]萘-2-基}-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[(3R)-吡咯烷-3-基]萘-2-基}-1λ

5-(8-氯-1-氟-3-羟基-7-甲氧基萘-2-基)-1λ

5-{7-[(3,3-二氟环丁基)甲氧基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-(7-环丙基-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

5-{7-[1-(环丙烷羰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-(4-氯-1-氟-3-羟基-7-甲氧基萘-2-基)-1λ

5-{7-[(E)-2-环丙基乙烯基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[(1E)-4-甲基戊-1-烯-1-基]萘-2-基}-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[1-(五甲基苯基)乙烯基]萘-2-基}-1λ

5-{7-[1-(环丙基甲基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-(4-溴-1-氟-3-羟基-7-甲氧基萘-2-基)-1λ

5-{7-[1-(2-环丙基乙基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]萘-2-基}-1λ

5-[7-(2-乙氧基乙氧基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

5-[1-氟-3-羟基-7-(3-甲氧基丙氧基)萘-2-基]-1λ

5-[7-(1,1-二氧代-1λ

5-[1-氟-3-羟基-7-(氧杂环己烷-3-基)萘-2-基]-1λ

5-[7-(环丙基甲氧基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

5-(1-氟-3-羟基-7-{[1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]甲基}萘-2-基)-1λ

5-(1-氟-3-羟基-7-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]甲基}萘-2-基)-1λ

5-(1-氟-3-羟基-7-{2-[甲基(2-甲基丙基)氨基]乙氧基}萘-2-基)-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[(氧杂环戊烷-2-基)甲氧基]萘-2-基}-1λ

5-[1-氟-3-羟基-7-(氧杂环戊烷-3-基)萘-2-基]-1λ

5-(7-{[1-(环丙烷磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

5-(7-{[1-(环丙烷磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

5-[1-氟-3-羟基-7-(吡咯烷-2-基)萘-2-基]-1λ

5-(7-{[1-(环丙烷磺酰基)哌啶-3-基]甲基}-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

5-[7-(二氟甲氧基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

5-(7-{[1-(环丙烷磺酰基)吡咯烷-3-基]甲基}-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[(吡咯烷-3-基)甲基]萘-2-基}-1λ

5-[7-(2,5-二氢呋喃-3-基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

5-[7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

5-[7-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

5-[1-氟-3-羟基-7-(吡啶-3-基)萘-2-基]-1λ

5-{7-[(氮杂环丁烷-3基)甲基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

N-(2-环丙基乙基)-2-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

4-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

N-乙基-N'-(2-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[(氧杂环己烷-3-基)甲氧基]萘-2-基}-1λ

5-{7-[(1-氯-3-羟基丙-2-基)氧基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[(氧杂环己烷-4-基)甲氧基]萘-2-基}-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[(氧杂环丁烷-3-基)氧基]萘-2-基}-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]萘-2-基}-1λ

5-(1-氟-3,7-二羟基萘-2-基)-1λ

5-[1-氟-3-羟基-7-(2-羟基乙氧基)萘-2-基]-1λ

5-(1-氟-3-羟基-7-丙氧基萘-2-基)-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[(丙-2-基)氧基]萘-2-基}-1λ

{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

N-(2-环丙基乙基)-2-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

N,N-二乙基-2-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]萘-2-基}-1λ

5-(1-氟-3-羟基-7-{[1-(甲烷磺酰基)哌啶-4-基]氧基}萘-2-基)-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[1-(氧杂环戊烷-3-磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]萘-2-基}-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[1-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]萘-2-基}-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[1-(3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]萘-2-基}-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[1-(3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]萘-2-基}-1λ

5-(1-氟-3-羟基-7-{1-[(氧杂环己烷-2-基)甲烷磺酰基]-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基}萘-2-基)-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[1-(4,4,4-三氟丁烷-1-磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]萘-2-基}-1λ

5-{7-[1-(丁烷-1-磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-(7-{1-[(1,4-二噁烷-2-基)甲烷磺酰基]-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基}-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

5-{3-[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[1-(戊烷-2-磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]萘-2-基}-1λ

5-{7-[1-(乙烷磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[1-(丙烷-2-磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]萘-2-基}-1λ

5-{7-[1-(环丙烷磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

N-(2-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

5-[1-氟-3-羟基-7-(哌啶-4-基)萘-2-基]-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[1-(2-甲基丙烷-1-磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]萘-2-基}-1λ

5-(7-乙氧基-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

5-[7-(2,2-二氟乙氧基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

5-{7-[1-(环丙烷磺酰基)-1H-吡唑-4-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-(1-氟-3-羟基-7-{[(3R)-1-(甲烷磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基}萘-2-基)-1λ

5-(1-氟-3-羟基-7-{[1-(甲烷磺酰基)哌啶-4-基]氨基}萘-2-基)-1λ

5-(7-{[1-(环丙烷磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基}-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

5-(1-氟-7-{[3-氟-1-(甲烷磺酰基)吡咯烷-3-基]甲氧基}-3-羟基萘-2-基)-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[1-(丙烷-2-磺酰基)吡咯烷-3-基]萘-2-基}-1λ

5-[7-(2-氨基乙氧基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

5-{7-[1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

N-(2-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

5-{1-氟-7-[1-(呋喃-3-磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[1-(3-甲基丁烷-1-磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]萘-2-基}-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[1-(噻吩-3-磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]萘-2-基}-1λ

5-{7-[1-(苯磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-{7-[1-(环丁烷磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

(2S)-2-氨基-4-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

5-{7-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

5-[7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

5-[7-(2-环己基乙氧基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

2-[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

和其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、酯、N-氧化物或立体异构体。

在一些实施方案中，本文所公开的化合物(例如，式(I)、式(II)或式(III)化合物)是配制为包含所公开的化合物和药学上可接受的载体的药学上可接受的组合物。

在一些实施方案中，本文所公开的化合物(例如，式(I)、式(II)或式(III)化合物)是选自表1中所阐述的化合物。

表1：示例性本公开化合物

制备示例性化合物的方法

本公开化合物可结合以下合成方案和方法更好地加以理解，所述合成方案和方法说明了可制备所述化合物的方式。本公开化合物可通过多种合成程序来制备。代表性合成程序显示于但不限于方案1-7中。变量R

方案1：用于合成示例性本公开化合物的代表性方案。

如方案1所示，式(1-9)、式(1-10)、式(1-11)和式(1-12)化合物可由式(1-1)化合物制备。式(1-1)化合物可在如N,N-二甲基甲酰胺的溶剂中在如碳酸铯的碱存在下用任选经取代的苯甲基溴(例如，苯甲基溴、4-甲氧基苯甲基溴或3,4-二甲氧基苯甲基溴)烷基化。羧酸基团也在这些条件下反应，产生苯甲基酯。所述苯甲基酯可在甲醇或甲醇和水的混合物中用如氢氧化锂或氢氧化钠的碱水解以产生式(1-2)化合物。式(1-2)化合物可在Curtius反应条件(在加热甲苯中的叠氮磷酸二苯酯、叔丁醇、三乙胺)下反应以生成式(1-3)化合物。叔丁氧羰基部分可通过用加热的二乙烯三胺处理而从式(1-3)化合物中去除以生成式(1-4)化合物。式(1-4)化合物可在加温溶剂(如但不限于N,N-二甲基甲酰胺和水的混合物)中在如碳酸钾的碱存在下与式(1-5)的2-溴乙酸酯反应以生成式(1-6)化合物。式(1-6)化合物可接着用试剂(如在如四氢呋喃的溶剂中的N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)或在任选地加温N,N-二甲基甲酰胺中的

方案2：用于合成示例性本公开化合物的代表性方案。

如方案2所示，式(2-2)、式(2-4)、式(2-6)和式(2-8)化合物可由式(1-9)化合物制备。式(1-9)化合物可在C-交叉偶合反应条件下发生反应。例如，铃木反应条件可用于使式(1-9)化合物与式(2-1)化合物偶合，其中A表示烯烃部分、环丙基或芳族或部分不饱和环。使式(1-9)化合物与式(2-1)化合物偶合的反应条件可包括在加热的二噁烷、二噁烷和水的混合物或四氢呋喃和水的混合物中的催化剂(四(三苯基膦)钯(0)、1,1-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物或[1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II))，和碱(碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯)。随后，任选经取代的苯甲基醚保护基可使用本领域技术人员已知并且取决于特定苯甲基醚的条件去除。例如，未取代苯甲基醚可通过在-60至-80℃下在二氯甲烷中在1,2,3,4,5-五甲基苯存在下用三氯硼烷处理而去除以生成式(2-2)化合物。另外，未取代苯甲基醚可通过在如二噁烷和四氢呋喃的溶剂中用氢气和钯催化剂处理而去除。式(2-2)化合物或经保护前体可如本领域技术人员已知和实施例中所说明进一步经修饰。

式(1-9)化合物可在N-交叉偶合反应条件下发生反应。例如，Buchwald-Hartwig反应条件可用于使式(1-9)化合物与式(2-3)化合物偶合。例如，式(1-9)化合物和式(2-3)化合物可在如二噁烷或叔戊醇的加热溶剂中在预催化剂(BrettPhos Pd G3或RuPhos Pd G3)或催化剂(乙酸钯(II))、配体(BrettPhos、RuPhos或Xantphos)和碱(叔丁醇钠或碳酸铯)存在下进行偶合。随后，任选经取代的苯甲基醚保护基可如先前在上文中所述去除以生成式(2-4)化合物，其中NR

式(1-9)化合物可在O-交叉偶合反应条件下发生反应。例如，交叉偶合反应条件可用于使式(1-9)化合物与式(2-5)化合物偶合。例如，式(1-9)化合物和式(2-5)化合物可在如N,N-二甲基甲酰胺的加热溶剂中在预催化剂(RockPhos Pd G3)和碱(碳酸铯)存在下进行偶合。随后，任选经取代的苯甲基醚保护基可如先前在上文中所述去除以生成式(2-6)化合物，其中OR

式(1-9)化合物可在C-交叉偶合反应条件下发生反应。例如，式(1-9)化合物可与式(2-7)的烯丙基化合物偶合，其中R

式(2-2)、式(2-4)、式(2-6)或式(2-8)化合物代表式(I)化合物或为式(I)化合物的前体。

方案3：用于合成示例性本公开化合物的代表性方案。

如方案3所示，式(3-1)和式(3-2)化合物可由式(1-11)化合物制备。式(1-11)化合物可用式R

式(3-1)化合物的替代制备涉及在光延反应条件下使式(1-11)化合物与式R

式(1-11)化合物也可转化为式(3-2)化合物。式(1-11)化合物可在如N,N-二甲基甲酰胺的溶剂中在4-二甲基氨基吡啶存在下用式R

式(3-1)和式(3-2)化合物代表式(I)化合物或是式(I)化合物的前体。

方案4：用于合成示例性本公开化合物的代表性方案。

如方案4所示，式(4-4)化合物可由式(1-9)化合物制备。式(1-9)化合物可在交叉偶合反应条件下用式(4-1)的硼试剂(如双(频哪醇合)二硼)处理以生成式(4-2)化合物，其中一个R

式(4-4)化合物代表式(I)化合物或是式(I)化合物的前体。

方案5：用于合成示例性本公开化合物的代表性方案。

如方案5所示，式(5-3)化合物可由式(1-9)化合物制备。式(1-9)化合物可在光氧化还原条件下与式(5-1)化合物偶合，其中R

或者，上文所述的反应条件也使式(5-1)化合物与式(5-2)化合物偶合，其中PG

式(5-3)化合物或相应经保护前体可如本领域技术人员已知和实施例中所说明进一步经修饰。

式(5-3)化合物代表式(I)化合物或是式(I)化合物的前体。

方案6：用于合成示例性本公开化合物的代表性方案。

如方案6所示，式(6-3)化合物可由式(6-1)化合物制备。式(6-1)化合物(其中PG

式(6-3)化合物代表式(I)化合物或是式(I)化合物的前体。

方案7：用于合成示例性本公开化合物的代表性方案。

如方案7所示，式(2-2)化合物可以方案2中所述的合成顺序的逆相合成顺序由式(1-9)化合物制备。在第一步骤中，任选经取代的苯甲基部分可使用本领域技术人员已知并且取决于特定苯甲基醚的条件去除。例如，未取代苯甲基醚可通过在-60至-80℃下在二氯甲烷中在1,2,3,4,5-五甲基苯存在下用三氯硼烷处理而去除以生成式(7-1)化合物。式(7-1)化合物可在C-交叉偶合反应条件下发生反应。例如，铃木反应条件可用于使式(7-1)化合物与式(2-1)化合物偶合，其中A表示烯烃部分、环丙基或芳族或部分不饱和环。式(2-1)化合物的相应硼酸也可用于交叉偶合反应。使式(7-1)化合物与式(2-1)化合物偶合的反应条件可包括在加热的二噁烷或二噁烷和水的混合物中的催化剂(1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯)和碱(碳酸钠或碳酸钾)。式(2-2)化合物或相应经保护前体可如本领域技术人员已知和实施例中所说明进一步经修饰。

式(2-2)化合物代表式(I)化合物或是式(I)化合物的前体。

药物组合物

本公开提供包含本文所公开的化合物(例如，式(I)、式(II)或式(III)化合物)的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本文所公开的化合物(例如，式(I)、式(II)或式(III)化合物)是以有效量提供于所述药物组合物中。在一些实施方案中，所述有效量是治疗有效量。在某些实施方案中，所述有效量是预防有效量。

本文所述的药物组合物可通过药理学领域中已知的任何方法制备。一般说来，此类制备方法包括以下步骤：使所公开的化合物(“活性成分”)与载体和/或一种或多种其他辅助成分结合，并且接着必要时和/或需要时，使产物成形和/或包装成所需单剂量或多剂量单元。药物组合物可以整体、单一单位剂量和/或多个单一单位剂量形式制备、包装和/或销售。如本文所用，“单位剂量”是包含预定量的活性成分的药物组合物的个别量。活性成分的量一般等于将施用至受试者的活性成分的剂量，和/或所述剂量的便利部分，如此类剂量的一半或三分之一。

取决于所治疗的受试者的特性、体格和/或状况并且也取决于将施用组合物的途径，本文所公开的化合物(例如，式(I)、式(II)或式(III)化合物)、药学上可接受的赋形剂和/或本公开的药物组合物中的任何额外成分的相对量将变化。举例来说，所述组合物可包含0.1％与100％(w/w)之间的本文所公开的化合物。

术语“药学上可接受的赋形剂”是指不会破坏与其一起配制的化合物的药理学活性的无毒载体、佐剂、稀释剂或媒剂。可用于制造本公开的药物组合物的药学上可接受的赋形剂是药物配制领域中众所周知的那些赋形剂中的任一种并且包括惰性稀释剂、分散剂和/或造粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。可用于制造本公开的药物组合物的药学上可接受的赋形剂包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人血清白蛋白；缓冲物质，如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶态二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；基于纤维素的物质；聚乙二醇；羧甲基纤维素钠；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；聚乙二醇；和羊毛脂。

本公开组合物可经口、肠胃外(包括皮下、肌肉内、静脉内和皮内)、通过吸入喷雾、表面、直肠、经鼻、经颊、阴道或经由植入的储库施用。在一些实施方案中，所提供的化合物或组合物可静脉内和/或经口施用。

如本文所用，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、眼内、玻璃体内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、腹膜内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，所述组合物是经口、皮下、腹膜内或静脉内施用。本公开组合物的无菌可注射形式可以为水性或油性悬浮液。这些悬浮液可根据所属领域中已知的技术，使用合适分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒剂和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。

本公开的药学上可接受的组合物可以任何口服可接受的剂型，包括但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液经口施用。对于口服使用的片剂，常用载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于口服施用胶囊形式，可用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服使用需要水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。必要时，也可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。在一些实施方案中，所提供的口服制剂是配制成立即释放或持续/延迟释放。在一些实施方案中，所述组合物可用于经颊或舌下施用，包括片剂、口含锭和糖锭。本文所公开的化合物也可以呈微封装形式。

本公开组合物可配制为敷药棒形式、溶液、悬浮液、乳液、凝胶、乳膏、油膏、糊剂、胶体、涂剂、粉剂和气雾剂形式，经皮、通过表面途径递送。口服制剂包括可用于供患者摄取的片剂、丸剂、粉剂、糖衣锭、胶囊、液体、口含锭、扁囊剂、凝胶、糖浆、浆料、悬浮液等。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水/丙二醇溶液。本公开组合物可另外地包括提供持续释放和/或舒适度的组分。此类组分包括高分子量、阴离子型粘膜模拟聚合物、胶凝多糖和精细分散的药物载体基质。所述组分更详细地论述于美国专利号4,911,920；5,403,841；5,212,162；和4,861,760中。这些专利的完整内容出于所有目的以引用的方式整体并入本文中。本公开组合物也可以微球体形式递送以在体内缓慢释放。举例来说，微球体可经由皮内注射含药物微球体，其经皮下缓慢释放(参见Rao,J.Biomater Sci.Polym.Ed.7:623-645,1995；作为生物可降解和可注射的凝胶制剂(参见例如Gao Pharm.Res.12:857-863,1995)；或作为经口施用的微球体(参见例如Eyles,J.Pharm.Pharmacol.49:669-674,1997)来施用。在另一实施方案中，本公开组合物的制剂可通过使用脂质体来递送，所述脂质体与细胞膜融合或经历内吞作用，举例来说，通过采用连接至脂质体的受体配体，其结合至细胞的表面膜蛋白质受体，从而引起内吞作用。通过使用脂质体，特别是在脂质体表面载有靶细胞特异性受体配体，或以其他方式优先地导向特定器官的情况下，可以将本公开组合物的体内递送集中在靶细胞中。(参见例如Al-Muhammed,J.Microencapsul.13:293-306,1996；Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698-708,1995；Ostro,J.Hosp.Pharm.46:1576-1587,1989)。本公开组合物也可以纳米粒子形式递送。

或者，本公开的药学上可接受的组合物可以供直肠施用的栓剂形式施用。本公开的药学上可接受的组合物也可以表面施用，尤其是在治疗靶包括表面施用容易达到的区域或器官时，包括眼部、皮肤或下肠道疾病。易于制备合适的表面制剂用于所述区域或器官中的每一种。

在一些实施方案中，为了延长药物的效应，通常可需要减慢从皮下或肌肉内注射吸收所述药物。这可利用具有弱水溶性的结晶或非晶形材料的液体悬浮液实现。药物的吸收速率则取决于其溶解速率，而其溶解速率又可取决于晶体大小和结晶形式。或者，肠胃外施用的药物形式的延迟吸收通过使所述药物溶解或悬浮于油媒剂中来实现。

尽管关于本文所提供的药物组合物的描述主要针对可用于施用于人类的药物组合物，但熟练技术人员应了解，此类组合物一般可用于施用于所有种类的动物。应充分了解，可对可用于施用于人类的药物组合物进行修饰以便使所述组合物可用于施用于各种动物，并且普通熟练兽医药理学家仅需常规实验即可设计和/或执行所述修饰。

为便于施用和剂量的均一性，本文所提供的化合物(例如，式(I)、式(II)或式(III)化合物)典型地是配制为单位剂型，例如单一单位剂型。然而，应了解，本公开组合物的总每日用量将由主治医师在合理医学判断的范围内确定。任何特定受试者或生物体的具体治疗有效剂量将取决于多种因素，包括所治疗的疾病，和病症的严重程度；所用的具体活性成分的活性；所用的具体组合物；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间、施用途径和所用的具体活性成分的排泄速率；治疗持续时间；与所用的具体活性成分组合或同时使用的药物；和医学领域中众所周知的类似因素。

达到有效量所需的化合物的确切量将随受试者而变化，取决于例如受试者的物种、年龄和一般状况、副作用或病症的严重程度、特定化合物的属性、施用模式等。所需剂量可一天三次、一天二次、一天一次、每隔一天一次、每三天一次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次递送。在某些实施方案中，所需剂量可使用多次施用(例如二次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次施用)进行递送。

应理解，如本文所述的剂量范围提供有关向成人施用所提供的药物组合物的指导。拟施用于例如儿童或青少年的量可由医疗从业者或本领域技术人员决定并且可低于或等于施用于成人的量。

也应理解，本文所公开的化合物或组合物可与一种或多种额外药剂组合施用。所述化合物或组合物可与改进其生物可用性、降低和/或修饰其代谢作用、抑制其排泄和/或改变其在体内的分布的额外药剂组合施用。也应理解，所用疗法可对同一病症达成所需作用，和/或其可达成不同作用。

所述化合物或组合物可与一种或多种额外药剂同时、在一种或多种额外药剂之前或在一种或多种额外药剂之后施用，其可用作例如组合疗法。药剂包括治疗活性剂。药剂也包括预防活性剂。每种额外药剂可以针对那种药剂所确定的剂量和/或时程施用。所述额外药剂也可彼此和/或与本文所述的化合物或组合物一起以单次剂量施用或以不同剂量分开施用。用于方案中的特定组合将考虑本发明化合物与额外药剂的相容性和/或将实现的所需治疗和/或预防效应。一般说来，预期组合使用的所述额外药剂是以不超过其个别使用的量的量使用。在一些实施方案中，组合使用的量将低于个别使用的那些。

示例性额外药剂包括但不限于抗增生剂、抗癌剂、抗糖尿病剂、消炎剂、免疫抑制剂和疼痛缓解剂。药剂包括小有机分子，如药物化合物(例如由联邦法规代码(CFR)中提供的美国食品和药品管理局(U.S.Food and Drug Administration)批准的化合物)、肽、蛋白质、碳水化合物、单糖、寡糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白质、连接至蛋白质的小分子、糖蛋白、类固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素、维生素和细胞。

本公开所提供的药物组合物包括含治疗有效量，即有效达成其预定目的的量的活性成分(例如本文所述的化合物，包括实施方案或实施例)的组合物。有效用于特定应用的实际量将尤其取决于所治疗的疾患。当在治疗疾病的方法中施用时，此类组合物将含有有效实现所需结果，例如抑制靶分子(例如PTPN2和/或PTPN1)的活性，和/或降低、消除或减慢疾病症状的进展的量的活性成分。本文所公开的化合物的治疗有效量的测定充分地在本领域技术人员的能力内，尤其根据本文中的具体实施方式。

向哺乳动物施用的剂量和频率(单次剂量或多次剂量)可取决于多种因素而变化，例如哺乳动物是否患有另一疾病，和其施用途径；接受者的体格、年龄、性别、健康状况、体重、身体质量指数和饮食；所治疗疾病的症状的性质和程度、同期治疗的种类、所治疗疾病或其他健康相关问题的并发症。其他治疗方案或剂可与本文所公开的方法、化合物和组合物结合使用。确定的剂量(例如频率和持续时间)的调整和操纵充分地在本领域技术人员的能力内。

对于本文所述的任何化合物，治疗有效量最初可由细胞培养分析测定。靶浓度将为能够达成本文所述的方法的活性化合物的那些浓度，如使用本文所述或本领域中已知的方法所测量。

如本领域中众所周知，用于人类的治疗有效量也可由动物模型测定。举例来说，可配制针对人类的剂量以达到已经发现对于动物有效的浓度。用于人类的剂量可如上文所述，通过监测化合物有效性并且上调或下调剂量进行调整。根据上述方法和其他方法调整剂量以在人类中达到最大功效充分地在本领域技术人员的能力内。

剂量可取决于患者要求和所用化合物而变化。在本公开的上下文中，施用于患者的剂量应足以在患者体内随时间引起有益的治疗反应。剂量大小也将由任何不良副作用的存在、性质和程度决定。用于特定状况的适当剂量的测定在从业人员的技能范围内。一般说来，用低于所述化合物的最佳剂量的较低剂量起始治疗。之后，以较小增量增加所述剂量，直至在一定情况下达成最佳效果。剂量和时间间隔可个别地调整以提供有效用于所治疗的特定临床适应症的所施用的化合物的量。由此将提供与个体的疾病状态的严重程度相称的治疗方案。

使用本文所提供的教导，可拟定有效的预防性或治疗性治疗方案，所述方案不会产生实质毒性并且又有效治疗特定患者所展示的临床症状。这一拟定应涉及通过考虑如化合物效力、相对生物可用性、患者体重、不良副作用的存在和严重程度、优选施用模式和所选的剂的毒性概况的因素，小心地选择活性化合物。

本发明也涵盖试剂盒(例如药物包装)。本文所提供的试剂盒可用于预防和/或治疗疾病(例如，癌症、2型糖尿病、肥胖、代谢疾病或本文所述的其他疾病或疾患)。

所提供的试剂盒可包含本发明药物组合物或化合物和容器(例如小瓶、安瓿、瓶子、注射器和/或分配器包，或其他适合容器)。在一些实施方案中，所提供的试剂盒可任选地还包括第二容器，所述容器包含用于使本发明药物组合物或化合物稀释或悬浮的药物赋形剂。在一些实施方案中，所述容器和第二容器中所提供的本发明药物组合物或化合物是组合形成一个单位剂型。

因此，一方面，提供试剂盒，其包括包含本文所公开的化合物的第一容器。在某些实施方案中，所述试剂盒可用于预防和/或治疗受试者的增生性疾病。在某些实施方案中，所述试剂盒还包括有关向受试者施用所公开的化合物以预防和/或治疗本文所述的疾病的说明书。

治疗方法

本公开提供化合物、包含本文所公开的化合物(例如，式(I)、式(II)或式(III)化合物)的组合物和方法。在一些实施方案中，本文所公开的化合物、组合物和方法用于预防或治疗疾病、病症或疾患。示例性疾病、病症或疾患包括但不限于癌症、2型糖尿病、代谢综合征、肥胖或代谢疾病。

癌症

在一些实施方案中，本文所公开的化合物(例如，式(I)、式(II)或式(III)化合物)用于治疗癌症。如本文所用，“癌症”是指人类癌症和癌瘤、肉瘤、腺癌(例如乳头状腺癌)、淋巴瘤、白血病、黑素瘤等，包括实体和淋巴癌症、肾癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、脑癌、头颈癌、皮肤癌、子宫癌、睪丸癌、神经胶质瘤、食道癌、肝癌(liver cancer)(包括肝癌(hepatocarcinoma))、淋巴瘤(包括B急性淋巴母细胞性淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(例如伯基特氏淋巴瘤、小细胞淋巴瘤和大细胞淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤)、白血病(包括AML、ALL和CML)和/或多发性骨髓瘤。在一些其他情况下，“癌症”是指肺癌、乳腺癌、卵巢癌、上皮卵巢癌、白血病、淋巴瘤、黑素瘤、胰腺癌、肉瘤、膀胱癌、骨癌、胆管癌、肾上腺癌、唾液腺癌、支气管癌、口腔癌、口腔或咽癌、喉癌、肾癌、妇科癌症、脑癌、中枢神经系统癌症、周围神经系统癌症、血液组织癌症、小肠或阑尾癌、子宫颈癌、结肠癌、食道癌、胃癌、肝癌、头颈癌、肾癌、骨髓瘤、甲状腺癌、前列腺癌、转移性癌症或癌瘤。

如本文所用，术语“癌症”是指在哺乳动物中发现的所有类型的癌症、赘瘤或恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤、癌瘤和肉瘤。可用本文所提供的化合物、药物组合物或方法治疗的示例性癌症包括淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、重链疾病、α链疾病、γ链疾病、μ链疾病、华氏巨球蛋白血症、良性单克隆丙种球蛋白症、肉瘤、膀胱癌、骨癌、脑癌、子宫颈癌、结肠癌、食道癌、胃癌、头颈癌、肾癌、骨髓瘤、甲状腺癌、白血病、前列腺癌、乳腺癌(例如ER阳性、ER阴性、化学疗法抗性、赫赛汀(herceptin)抗性、HER2阳性、多柔比星(doxorubicin)抗性、他莫昔芬(tamoxifen)抗性、乳腺导管癌、小叶癌、原发性癌症、转移性癌症)、卵巢癌、胰腺癌、肝癌(例如肝细胞癌)、肺癌(例如非小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌、腺癌、大细胞肺癌、小细胞肺癌、类癌、肉瘤)、多形性胶质母细胞瘤、听神经瘤、视网膜母细胞瘤、星形细胞瘤、颅咽管瘤、血管母细胞瘤、松果体瘤、室鼓膜瘤、少突胶质细胞瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤或黑素瘤。额外实例包括甲状腺癌、内分泌系统癌症、脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肝癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、间皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宫癌或髓母细胞瘤、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、免疫细胞淀粉样变性、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、原发性脑肿瘤、癌症、恶性胰脏胰岛素瘤、恶性类癌、膀胱癌、癌前皮肤病变、睪丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、神经母细胞瘤、食道癌、泌尿生殖道癌症、恶性血钙过多、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、内分泌或外分泌胰脏赘瘤、髓样甲状腺癌、髓样甲状腺癌瘤、黑素瘤、结肠直肠癌、乳头状甲状腺癌、肝细胞癌、佩吉特氏乳头病(Paget's Disease of the Nipple)、叶状肿瘤、小叶癌瘤、导管癌瘤、胰脏星状细胞癌、肝星状细胞癌或前列腺癌。

术语“白血病”广义上是指进行性、恶性造血器官疾病并且一般以血液和骨髓中的白血球和其前体的异常增殖和发育为特征。白血病在临床上一般基于以下分类：(1)急性或慢性疾病的持续时间和性质；(2)所涉及的细胞类型；骨髓(骨髓性)、淋巴(淋巴性)或单核球；和(3)白血病或非白血病性(亚白血病性)血液中的异常细胞数量增加或未增加。可用本文所提供的化合物、药物组合物或方法治疗的示例性白血病包括例如慢性白血病、急性非淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞慢性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性早幼粒细胞性白血病、成人T细胞白血病、非白血病性白血病、白血病性白血病、嗜碱性白血病、母细胞白血病、牛白血病、急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、皮肤白血病、干细胞性白血病、嗜酸性粒细胞白血病、红白血病、格罗斯氏白血病(Gross'leukemia)、毛细胞白血病、成血细胞性白血病、造血母细胞性白血病、组织细胞性白血病、干细胞白血病、急性单核球性白血病、白血球减少性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴母细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴性白血病、淋巴样白血病、淋巴肉瘤细胞性白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞白血病、微型髓母细胞性白血病(micromyeloblastic leukemia)、单核球性白血病、髓母细胞性白血病、髓细胞性白血病、骨髓性粒细胞性白血病、骨髓单核球性白血病、内格利氏白血病(Naegeli leukemia)、浆细胞白血病、多发性骨髓瘤、浆细胞白血病、真性红细胞增多症、早幼粒细胞性白血病、李德尔氏细胞白血病(Rieder cell leukemia)、希林氏白血病(Schilling's leukemia)、干细胞白血病、亚白血病性白血病或未分化性细胞白血病。

术语“肉瘤”一般是指由如胚性结缔组织的物质形成的肿瘤并且一般由包埋于纤维性或均质物质中的紧密包装的细胞构成。可用本文所提供的化合物、药物组合物或方法治疗的肉瘤包括软骨肉瘤、纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、淋巴肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、黑素肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、艾伯内西氏肉瘤(Abemethy's sarcoma)、脂肪组织肉瘤、脂肪肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、成釉细胞肉瘤、葡萄状肉瘤、绿髓肉瘤、绒毛膜癌、胚胎肉瘤、威尔姆氏肿瘤肉瘤(Wilms'tumor sarcoma)、子宫内膜肉瘤、内皮肉瘤、间质肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、筋膜肉瘤、纤维母细胞性肉瘤、巨细胞肉瘤、粒细胞性肉瘤、霍奇金氏肉瘤、特发性多发性色素性出血性肉瘤、B细胞免疫母细胞性肉瘤、淋巴瘤、T细胞免疫母细胞性肉瘤、约翰逊氏肉瘤(Jensen's sarcoma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、库普弗氏细胞肉瘤(Kupffer cell sarcoma)、血管肉瘤、白色肉瘤、恶性间叶瘤、骨源性肉瘤、骨旁肉瘤、网状细胞肉瘤、劳斯氏肉瘤(Rous sarcoma)、浆料性肉瘤、滑膜肉瘤或毛细管扩张性肉瘤。

术语“黑素瘤”意思指由皮肤和其他器官的黑色素细胞系统引起的肿瘤。可用本文所提供的化合物、药物组合物或方法治疗的黑素瘤包括例如肢端着色斑性黑素瘤、无黑色素性黑素瘤、良性青少年性黑素瘤、克劳德曼氏黑素瘤(Cloudman's melanoma)、S91黑素瘤、哈-帕二氏黑素瘤(Harding-Passey melanoma)、青少年性黑素瘤、恶性雀斑样痣性黑素瘤、恶性黑素瘤、结节性黑素瘤、甲下黑素瘤或浅表扩散性黑素瘤。

术语“癌瘤”是指由上皮细胞倾向于浸润周围组织并且引起转移引起的恶性新生长。可以用本文所提供的化合物、药物组合物或方法治疗的示例性癌瘤包括例如髓样甲状腺癌瘤、家族性髓样甲状腺癌瘤、腺泡癌、腺泡状瘤、腺囊性癌、腺样囊性癌、腺癌、肾上腺皮质癌、滤泡癌、滤泡细胞癌、基底细胞癌(basal cell carcinoma/carcinomabasocellulare)、基底细胞样癌、基底鳞状细胞癌、胆管癌、膀胱癌、乳腺癌、Brenner癌、细支气管肺泡癌、细支气管癌、支气管肺癌、髓样癌、宫颈癌、胆管细胞癌、脊索癌、绒毛膜癌、透明细胞癌、胶样癌、结肠癌、粉刺状癌、子宫体癌、筛状癌、铠甲状癌、癌疮、柱状癌(cylindrical carcinoma)、柱状细胞癌(cylindrical cell carcinoma)、囊腺癌、导管癌(duct carcinoma)、导管癌(ductal carcinoma)、硬癌、胚胎癌、脑样癌、子宫内膜样癌、表皮样癌、上皮癌、腺样上皮癌、外生性癌瘤、溃疡性胃癌、纤维癌、胶样癌(gelatinifornicarcinoma)、胶质癌(gelatinous carcinoma)、巨细胞癌瘤(giant cell carcinoma)、巨细胞癌(carcinoma gigantocellulare)、腺癌、粒层细胞癌、发母质癌(hair-matrixcarcinoma)、血样癌、肝细胞瘤、肝细胞癌、许特耳氏细胞癌瘤(Hurthle cell carcinoma)、透明癌、肾上腺样癌、幼稚型胚胎性癌、原位癌、表皮内癌、上皮内癌、克鲁肯伯格氏癌(Krompecher's carcinoma)、库尔契茨基氏细胞癌(Kulchitzky-cell carcinoma)、大细胞癌、豆状癌(lenticular carcinoma)、豆状癌(carcinoma lenticulare)、脂瘤样癌、小叶癌、淋巴上皮癌、髓样癌(carcinoma medullare)、髓样癌(medullary carcinoma)、黑色素癌、髓样癌(carcinoma molle)、粘液癌(mucinous carcinoma)、粘液状癌(carcinomamuciparum)、粘液细胞癌、粘液表皮样癌、粘液癌(carcinoma mucosum)、粘液癌(mucouscarcinoma)、粘液瘤样癌、鼻咽癌、非乳头状肾细胞癌、燕麦细胞癌、骨化性癌、骨样癌、卵巢癌、胰腺导管癌、乳头状癌、门脉周癌、侵袭性癌、棘细胞癌、脑样癌、肾脏肾细胞癌、贮备细胞癌、肉瘤样癌、施奈德氏癌(schneiderian carcinoma)、硬癌、阴囊癌、皮脂腺癌、精原细胞瘤、浆料性癌、印戒细胞癌、单纯癌、小细胞癌、马铃薯状癌、球状细胞癌、梭形细胞癌、海绵样癌、鳞癌、鳞状细胞癌、绳捆癌(string carcinoma)、汗腺癌、血管扩张性癌(carcinomatelangiectaticum)、血管扩张性癌(carcinoma telangiectodes)、移行细胞癌、小管癌(carcinoma tuberosum)、小管癌(tubular carcinoma)、结节性癌、未分化性癌、疣赘性癌(verrucous carcinoma)或绒毛状癌。

在一些实施方案中，本文所公开的化合物(例如，式(I)、式(II)或式(III)化合物)用于治疗胰腺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、分泌细胞癌。举例来说，本文中的某些方法通过减少或降低或预防癌症的发生、生长、转移或进展来治疗癌症。在一些实施方案中，可使用本文所述的方法，通过减少或消除癌症的症状来治疗癌症。在一些实施方案中，本文所公开的化合物(例如，式(I)、式(II)或式(III)化合物)可作为组合物中的单一剂或与组合物中的另一剂组合用于治疗本文所述的癌症(例如胰腺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、分泌细胞癌)。

在一些实施方案中，所述化合物(本文所述的化合物，例如式(I)、式(II)或式(III)化合物)和组合物(例如包含本文所述的化合物，例如式(I)、式(II)或式(III)化合物的组合物)与免疫疗法(例如检查点阻断抗体)一起使用以治疗例如罹患本文所述的疾病或病症(例如异常细胞生长，例如癌症(例如本文所述的癌症))的受试者(例如人类受试者)。本文所述的方法包括向具有异常细胞生长(如癌症)的受试者施用本文所述的化合物(例如式(I)、式(II)或式(III)化合物)和免疫疗法。示例性免疫疗法包括但不限于以下。

在一些实施方案中，免疫治疗剂是抑制免疫检查点阻断路径的化合物(例如配体、抗体)。在一些实施方案中，免疫治疗剂是抑制吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)路径的化合物。在一些实施方案中，免疫治疗剂是拮抗STING路径的化合物。癌症免疫疗法是指使用免疫系统治疗癌症。用于治疗癌症的三组免疫疗法包括基于细胞的疗法、基于抗体的疗法和细胞因子疗法。所有组利用癌细胞在其表面上展示可由免疫系统检测的略微不同的结构(例如分子结构；抗原、蛋白质、分子、碳水化合物)。癌症免疫疗法(例如，抗肿瘤免疫疗法或抗肿瘤免疫治疗剂)包括但不限于免疫检查点抗体(例如PD-1抗体、PD-L1抗体、PD-L2抗体、CTLA-4抗体、TIM3抗体、LAG3抗体、TIGIT抗体)；和癌症疫苗(例如，抗肿瘤疫苗或基于新抗原的疫苗，如肽或RNA疫苗)。

基于细胞的疗法(例如癌症疫苗)通常涉及从罹患癌症的受试者，即从血液或从肿瘤移出免疫细胞。肿瘤特异性免疫细胞将活化、生长并且回输至罹患癌症的受试者体内，在这种情况下免疫细胞提供针对癌症的免疫反应。可以这种方式使用的细胞类型，例如自然杀手细胞、淋巴因子活化的杀手细胞、细胞毒性T细胞、树突状细胞、CAR-T疗法(例如嵌合抗原受体T细胞，所述T细胞是工程改造成靶向特异性抗原的T细胞)、TIL疗法(例如，施用肿瘤浸润淋巴细胞)、TCR基因疗法、蛋白质疫苗和核酸疫苗。示例性基于细胞的疗法是Provenge。在一些实施方案中，基于细胞的疗法是CAR-T疗法。

白细胞介素-2和干扰素-α是细胞因子的实例，细胞因子是调控和协调免疫系统的行为的蛋白质。

利用新抗原的癌症疫苗

新抗原是由肿瘤特异性突变基因编码的抗原。技术革新使得有可能剖析针对由肿瘤特异性突变产生的患者特异性新抗原的免疫反应，并且新兴数据表明，识别此类新抗原是临床免疫疗法活动的主要因素。这些观察结果指示，新抗原负载可形成癌症免疫疗法中的生物标记物。正开发选择性增强针对此类抗原的T细胞反应性的许多新颖治疗方法。一种靶向新抗原的方法是经由癌症疫苗实现。这些疫苗可使用肽或RNA，例如合成肽或合成RNA开发。

抗体疗法是由免疫系统产生并且结合至细胞表面上的靶抗原的抗体蛋白质。抗体典型地由一个或多个免疫球蛋白基因，或其片段编码。在正常生理功能中，免疫系统利用抗体对抗病原体。各抗体对一种或数种蛋白质具有特异性，并且结合至癌症抗原的那些抗体例如用于治疗癌症。抗体能够特异性结合抗原或抗原决定基(Fundamental Immunology,第3版,Paul,W.E编,Raven Press,N.Y.(1993)。特异性结合出现在相应抗原或抗原决定基处，即使是在蛋白质和其他生物制剂的异质群存在下也是如此。抗体的特异性结合指示，其以大体上高于结合至不相关抗原的亲和力结合至其靶抗原或抗原决定基。亲和力的相对差异通常是高至少25％，更通常高至少50％，最常高至少100％。相对差异可以是例如至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或至少1000倍。

示例性抗体类型包括但不限于人类抗体、人类化抗体、嵌合抗体、单克隆抗体、多克隆抗体、单链抗体、抗体结合片段和双功能抗体。在结合至癌症抗原后，抗体即可诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，活化补体系统，防止受体与其配体的相互作用或递送化学疗法或辐射的有效负荷，全部可以导致细胞死亡。用于治疗癌症的示例性抗体包括但不限于阿仑单抗(Alemtuzumab)、贝伐珠单抗(Bevacizumab)、本妥昔单抗(Bretuximabvedotin)、西妥昔单抗(Cetuximab)、奥英妥珠单抗(Gemtuzumab ozogamicin)、替伊莫单抗(Ibritumomab tiuxetan)、伊匹单抗(Ipilimumab)、奥法木单抗(Ofatumumab)、帕尼单抗(Panitumumab)、利妥昔单抗(Rituximab)、托西莫单抗(Tositumomab)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、纳武单抗(Nivolumab)、派姆单抗(Pembrolizumab)、阿维鲁单抗(Avelumab)、度伐单抗(durvalumab)和匹利珠单抗(pidilizumab)。

检查点阻断抗体

在一些实施方案中，本文所述的方法包括治疗罹患本文所述的疾病或病症的人类受试者，所述方法包括施用包含癌症免疫疗法(例如免疫治疗剂)的组合物。在一些实施方案中，免疫治疗剂是抑制免疫检查点阻断路径的化合物(例如抑制剂或抗体)。免疫检查点蛋白质在正常生理条件下维持自身耐受性(例如防止自身免疫)并在免疫系统响应于例如病原体感染时保护组织免受损害。免疫检查点蛋白质可在肿瘤存在下失调，作为重要免疫抗性机制(Pardoll,Nature Rev.Cancer,2012,12,252-264)。共刺激受体的促效剂或抑制信号(例如免疫检查点蛋白质)的拮抗剂提供抗原特异性T细胞反应的增大。阻断免疫检查点的抗体不直接靶向肿瘤细胞，而是典型地靶向淋巴细胞受体或其配体以增强内源性抗肿瘤活性。

示例性检查点阻断抗体包括但不限于抗CTLA-4、抗PD-1、抗LAG3(例如，针对淋巴细胞活化基因3的抗体)和抗TIM3(例如，针对T细胞膜蛋白质3的抗体)。示例性抗CTLA-4抗体包括但不限于伊匹单抗和曲美目单抗(tremelimumab)。示例性抗PD-1配体包括但不限于PD-L1(例如，B7-H1和CD274)和PD-L2(例如，B7-DC和CD273)。示例性抗PD-1抗体包括但不限于纳武单抗(例如，MDX-1106、BMS-936558或ONO-4538))、CT-011、AMP-224、派姆单抗(商标名称Keytruda)和MK-3475。示例性PD-L1特异性抗体包括但不限于BMS936559(例如，MDX-1105)、MEDI4736和MPDL-3280A。示例性检查点阻断抗体也包括但不限于IMP321和MGA271。

T调控细胞(例如CD4+、CD25+或T-reg)也参与修正自体抗原与非自体抗原(例如外来抗原)之间的区别，并且可表示抑制许多癌症中的免疫反应的重要机制。T-reg细胞可由胸腺出现(例如，“天然T-reg”)或可在周围耐受性诱导的情况下从成熟T细胞分化(例如，“诱导性T-reg”)。因此，预期使T-reg细胞的作用最小化的策略将有助于针对肿瘤的免疫反应。

IDO路径抑制剂

IDO路径通过抑制T细胞功能并实现局部肿瘤免疫逃避来调控免疫反应。抗原呈递细胞(APC)的IDO表达可导致色氨酸耗尽，和由此引起的抗原特异性T细胞能量和调控性T细胞募集。一些肿瘤甚至表达IDO以保护其免受免疫系统影响。抑制IDO或IDO路径的化合物活化免疫系统以攻击癌症(例如受试者的癌症)。示例性IDO路径抑制剂包括吲哚莫德(indoximod)、艾卡哚斯他(epacadostat)和EOS200271。

STING路径促效剂

干扰素基因刺激物(STING)是在I型干扰素响应于胞质核酸配体活化中起到重要作用的接头蛋白。有证据指示，STING路径参与诱导抗肿瘤免疫反应。例如，活化癌细胞中的STING依赖性路径可导致肿瘤受免疫细胞浸润和抗癌免疫反应的调节。STING促效剂是开发作为一类癌症治疗剂。示例性STING促效剂包括MK-1454和ADU-S100。

共刺激抗体

在一些实施方案中，本文所述的方法包括治疗罹患本文所述的疾病或病症的人类受试者，所述方法包括施用包含癌症免疫疗法(例如免疫治疗剂)的组合物。在一些实施方案中，所述免疫治疗剂是共刺激抑制剂或抗体。在一些实施方案中，本文所述的方法包含耗尽或活化抗4-1BB、抗OX40、抗GITR、抗CD27和抗CD40，和其变体。

本公开的方法涵盖单次以及多次施用治疗有效量的本文所述的化合物。取决于受试者的疾患的性质、严重程度和范围，化合物(例如，如本文所述的化合物)可以规律时间间隔施用。在一些实施方案中，本文所述的化合物是以单次剂量施用。在一些实施方案中，本文所述的化合物是以多次剂量施用。

代谢疾病

在一些实施方案中，使用本文所公开的化合物(例如，式(I)、式(II)或式(III)化合物)来治疗代谢疾病。如本文所用，术语“代谢疾病”是指影响受试者的代谢过程的疾病或疾患。可用本文所公开的化合物(例如，式(I)、式(II)或式(III)化合物)治疗的示例性代谢疾病包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、肝纤维化、肥胖症、心脏病、动脉粥样硬化、关节炎、胱氨酸病、糖尿病(例如I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠性糖尿病)、代谢综合征、苯酮尿酸症、增生性视网膜病变或克-萨二氏病。

在一些实施方案中，使用本文所公开的化合物(例如，式(I)、式(II)或式(III)化合物)，通过减少或消除代谢疾病(例如，本文所述的代谢疾病)的症状来治疗代谢疾病。在一些实施方案中，治疗方法包括减少或消除症状，包含血压升高、血糖含量升高、体重增加、疲劳、视力模糊、腹痛、肠胃气胀、便秘、腹泻、黄疸等。在一些实施方案中，本文所公开的化合物(例如，式(I)、式(II)或式(III)化合物)可作为组合物中的单一剂或与组合物中的另一剂组合用于治疗代谢疾病。

传染病

在一些实施方案中，使用本文所公开的化合物(例如，式(I)、式(II)或式(III)化合物)来治疗传染病。可用本文所公开的化合物(例如，式(I)、式(II)或式(III)化合物)治疗的示例性传染病包括细菌感染、病毒感染(例如，疱疹、带状疱疹、流感、感冒、脑炎)和寄生虫感染。

在一些实施方案中，使用本文所公开的化合物(例如，式(I)、式(II)或式(III)化合物)，通过减少或消除传染病(例如，本文所述的传染病)的症状来治疗所述疾病。在一些实施方案中，本文所公开的化合物(例如，式(I)、式(II)或式(III)化合物)可作为组合物中的单一剂或与组合物中的另一剂组合用于治疗传染病。

寄生虫感染

在一些实施方案中，使用本文所公开的化合物(例如，式(I)、式(II)或式(III)化合物)来治疗寄生虫感染。

在一些实施方案中，使用本文所公开的化合物(例如，式(I)、式(II)或式(III)化合物)，通过减少或消除寄生虫感染的症状来治疗所述疾病。在一些实施方案中，本文所公开的化合物(例如，式(I)、式(II)或式(III)化合物)可作为组合物中的单一剂或与组合物中的另一剂组合用于治疗寄生虫感染。

免疫抑制性疾病

在一些实施方案中，使用本文所公开的化合物(例如，式(I)、式(II)或式(III)化合物)来治疗免疫抑制性疾病。

在一些实施方案中，使用本文所公开的化合物(例如，式(I)、式(II)或式(III)化合物)，通过减少或消除免疫抑制性疾病的症状来治疗所述疾病。在一些实施方案中，本文所公开的化合物(例如，式(I)、式(II)或式(III)化合物)可作为组合物中的单一剂或与组合物中的另一剂组合用于治疗免疫抑制性疾病。

在一些实施方案中，本文所公开的化合物是以包括所公开的化合物(例如，式(I)、式(II)或式(III)化合物)和药学上可接受的赋形剂的药物组合物形式提供。在所述方法的实施方案中，所公开的化合物(例如，式(I)、式(II)或式(III)化合物)与第二剂(例如治疗剂)共施用。在所述方法的其他实施方案中，所公开的化合物(例如，式(I)、式(II)或式(III)化合物)与第二剂(例如治疗剂)共施用，所述第二剂是以治疗有效量施用。

组合疗法

本公开提供包含本文所公开的化合物(例如，式(I)、式(II)或式(III)化合物)以及第二剂(例如第二治疗剂)的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包括治疗有效量的第二剂(例如第二治疗剂)。在一些实施方案中，所述第二剂是用于治疗癌症、代谢疾病(例如，2型糖尿病或肥胖)或可有利地回应于PTPN2或PTP1B抑制剂治疗的疾病或病症的剂。

本文所述的化合物可彼此组合使用，与已知可用于治疗癌症、代谢疾病(例如，2型糖尿病或肥胖)或可有利地回应于PTPN2或PTP1B抑制剂治疗的疾病或病症的其他活性剂或与无法单独有效使用但可促成活性剂功效的佐剂组合使用。

在一些实施方案中，共施用包括与第二活性剂间隔0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时施用一种活性剂。共施用包括同时、近似同时(例如彼此间隔约1、5、10、15、20或30分钟)或以任何顺序依序施用两种活性剂。在一些实施方案中，共施用可通过共配制，即制备包括两种活性剂的单一药物组合物实现。在其他实施方案中，所述活性剂可分开配制。在另一实施方案中，活性剂和/或佐剂可彼此连接或结合。在一些实施方案中，本文所述的化合物可与用于癌症、代谢疾病(例如，2型糖尿病或肥胖)或可有利地回应于PTPN2或PTP1B抑制剂治疗的疾病或病症的治疗组合。在实施方案中，所述第二剂是抗癌剂。在实施方案中，所述第二剂是化学治疗剂。在实施方案中，所述第二剂是用于治疗代谢疾病的剂。在实施方案中，所述第二剂是抗糖尿病剂。在实施方案中，所述第二剂是抗肥胖剂。

抗癌剂

“抗癌剂”是根据其普通含义使用并且意思指具有抗赘生特性或能够抑制细胞生长或增殖的组合物(例如化合物、药物、拮抗剂、抑制剂、调节剂)。在一些实施方案中，抗癌剂是化学治疗剂。在一些实施方案中，抗癌剂是可用于治疗癌症的方法中的本文所鉴别的剂。在一些实施方案中，抗癌剂是FDA或除USA外的国家中的类似管理机构批准用于治疗癌症的剂。抗癌剂的实例包括但不限于MEK(例如MEK1、MEK2或MEK1和MEK2)抑制剂(例如XL518、CI-1040、PD035901、司美替尼(selumetinib)/AZD6244、GSK1120212/曲美替尼(trametinib)、GDC-0973、ARRY-162、ARRY-300、AZD8330、PD0325901、U0126、PD98059、TAK-733、PD318088、AS703026、BAY 869766)、烷基化剂(例如环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulfan)、美法仑(melphalan)、氮芥(mechlorethamine)、乌拉莫司汀(uramustine)、噻替哌(thiotepa)、亚硝基脲(nitrosoureas)、氮芥(nitrogen mustards)(例如氮芥(mechloroethamine)、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑(meiphalan))、乙烯亚胺和甲基三聚氰胺(例如六甲基三聚氰胺(hexamethlymelamine)、噻替哌)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomusitne)、司莫司汀(semustine)、链佐星(streptozocin))、三氮烯(达卡巴嗪(decarbazine))、抗代谢物(例如5-硫唑嘌呤、亚叶酸(leucovorin)、卡培他滨(capecitabine)、氟达拉滨(fludarabine)、吉西他宾(gemcitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、雷替曲塞(raltitrexed)、叶酸类似物(例如氨甲蝶呤(methotrexate))或嘧啶类似物(例如氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟脱氧尿苷(floxouridine)、阿糖胞苷(Cytarabine))、嘌呤类似物(例如巯基嘌呤(mercaptopurine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、喷司他丁(pentostatin)等)、植物碱(例如长春新碱(vincristine)、长春花碱(vinblastine)、长春瑞宾(vinorelbine)、长春地辛(vindesine)、鬼臼素(podophyllotoxin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)等)、拓扑异构酶抑制剂(例如伊立替康(irinotecan)、拓扑替康(topotecan)、安吖啶(amsacrine)、依托泊苷(etoposide)(VP 16)、磷酸依托泊苷、替尼泊苷(teniposide)等)、抗肿瘤抗生素(例如多柔比星(doxorubicin)、阿霉素(adriamycin)、柔红霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、放线菌素(actinomycin)、博莱霉素(bleomycin)、丝裂霉素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、普卡霉素(plicamycin)等)、铂类化合物(例如顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaloplatin)、卡铂(carboplatin))、蒽二酮(例如米托蒽醌(mitoxantrone))、经取代的脲(例如羟基脲(hydroxyurea))、甲基肼衍生物(例如丙卡巴肼(procarbazine))、肾上腺皮质抑制剂(例如米托坦(mitotane)、氨鲁米特(aminoglutethimide))、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins)(例如依托泊苷(etoposide))、抗生素(例如柔红霉素、多柔比星、博莱霉素)、酶(例如L-天冬酰胺酶)、丝裂原活化的蛋白激酶信号传导的抑制剂(例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素(wortmannin)或LY294002)、Syk抑制剂、mTOR抑制剂、抗体(例如美罗华(rituxan))、棉子酚(gossyphol)、根纳三思(genasense)、多酚E、复杂环肽(Chlorofusin)、全反式视黄酸(ATRA)、苔藓抑素(bryostatin)、肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL)、5-氮杂-2'-脱氧胞苷、全反式视黄酸、多柔比星、长春新碱、依托泊苷、吉西他宾、伊马替尼(imatinib)(Gleevec.RTM.)、格尔德霉素(geldanamycin)、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)、黄皮利多(flavopiridol)、LY294002、硼替佐米(bortezomib)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、BAY 1 1-7082、PKC412、PD184352、20-表-1,25二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙(abiraterone)；阿柔比星(aclarubicin)；酰基富烯(acylfulvene)；阿的培诺(adecypenol)；阿多来新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；ALL-TK拮抗剂；六甲密胺(altretamine)；氨莫司汀(ambamustine)；氨多斯(amidox)；氨磷汀(amifostine)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；氨柔比星(amrubicin)；安吖啶；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑(anastrozole)；穿心莲内酯(andrographolide)；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安他利(antarelix)；抗背侧形态发生蛋白-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1)；抗雄激素(antiandrogen)(胰腺癌)；抗雌激素(antiestrogen)；抗瘤酮(antineoplaston)；反义寡核苷酸(antisenseoligonucleotides)；甘氨酸阿非迪霉素(aphidicolin glycinate)；凋亡基因调节剂；凋亡调控剂；脱嘌呤核酸(apurinic acid)；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱胺酶；奥萨那宁(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；阿新司坦汀1(axinastatin 1)；阿新司坦汀2；阿新司坦汀3；阿扎司琼(azasetron)；阿扎托新(azatoxin)；氮杂酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物(baccatin III derivatives)；班兰诺(balanol)；巴马司他(batimastat)；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟吩(benzochlorins)；苯甲酰基星形孢菌素(benzoylstaurosporine)；β内酰胺衍生物；β-阿立辛(alethine)；β克拉霉素B(betaclamycin B)；桦木酸(betulinic acid)；bFGF抑制剂；比卡鲁胺(bicalutamide)；比生群(bisantrene)；二吖丙啶基精胺(bisaziridinylspermine)；双奈法德(bisnafide)；比曲特A(bistratene A)；比折来新(bizelesin)；比锐来特(breflate)；溴匹立明(bropirimine)；布度钛(budotitane)；丁硫胺酸硫酸亚胺(buthionine sulfoximine)；卡泊三醇(calcipotriol)；钙磷酸蛋白C(calphostin C)；喜树碱衍生物(camptothecinderivatives)；金丝雀痘病毒(canarypox)IL-2；卡培他滨(capecitabine)；甲酰胺-氨基-三唑；羧酰胺基三唑；CaRest M3；CARN700；软骨源性抑制剂；卡折来新(carzelesin)；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；栗精胺(castanospermine)；天蚕素B(cecropin B)；西曲瑞克(cetrorelix)；绿素(chlorins)；氯喹喔啉磺酰胺(chloroquinoxaline sulfonamide)；西卡前列素(cicaprost)；顺卟啉；克拉屈滨(cladribine)；氯米芬类似物(clomifeneanalogues)；克霉唑(clotrimazole)；克立霉素A(collismycin A)；克立霉素B；康普瑞汀A4(combretastatin A4)；康普瑞汀类似物；康纳京尼(conagenin)；卡倍西丁816(crambescidin 816)；克里斯奈托(crisnatol)；念珠藻环肽8(cryptophycin 8)；念珠藻环肽A衍生物；卡拉新A(curacin A)；环戊酮蒽醌(cyclopentanthraquinones)；赛普坦(cycloplatam)；赛普霉素(cypemycin)；阿糖胞苷烷磷酯(cytarabine ocfosfate)；溶细胞因子(cytolytic factor)；细胞抑素(cytostatin)；达昔单抗(dacliximab)；地西他滨(decitabine)；去氢膜海鞘素B(dehydrodidemnin B)；地洛瑞林(deslorelin)；地塞米松(dexamethasone)；右异环磷酰胺(dexifosfamide)；右雷佐生(dexrazoxane)；右维拉帕米(dexverapamil)；地吖醌(diaziquone)；膜海鞘素B(didemnin B)；地多斯(didox)；二乙基去甲精胺(diethylnorspermine)；二氢-5-氮杂胞苷；9-二氧霉素(9-dioxamycin)；二苯基螺莫司汀(diphenyl spiromustine)；多可沙诺(docosanol)；多拉司琼(dolasetron)；脱氧氟尿苷(doxifluridine)；屈洛昔芬(droloxifene)；屈大麻酚(dronabinol)；倍癌霉素SA(duocarmycin SA)；依布硒(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依决洛单抗(edrecolomab)；依氟鸟胺酸(eflornithine)；榄香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星；依立雄胺(epristeride)；雌莫司汀类似物(estramustineanalogue)；雌激素促效剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑(etanidazole)；磷酸依托泊苷(etoposide phosphate)；依西美坦(exemestane)；法倔唑(fadrozole)；法扎拉滨(fazarabine)；芬维A胺(fenretinide)；非格司亭(filgrastim)；非那雄胺(finasteride)；黄皮利多(flavopiridol)；夫来折司汀(flezelastine)；夫斯特隆(fluasterone)；氟达拉滨(fludarabine)；盐酸氟道诺欣(fluorodaunorunicin hydrochloride)；福酚美克(forfenimex)；福美坦(formestane)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；德卟啉钆(gadolinium texaphyrin)；硝酸镓；加洛他滨(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明胶酶抑制剂；吉西他宾(gemcitabine)；麸胱甘肽抑制剂；庚二醇二氨基磺酸酯(hepsulfam)；神经调节蛋白(heregulin)；六亚甲基双乙酰胺(hexamethylenebisacetamide)；金丝桃素(hypericin)；伊班膦酸(ibandronic acid)；伊达比星(idarubicin)；艾多昔芬(idoxifene)；伊决孟酮(idramantone)；伊莫福新(ilmofosine)；伊洛马司他(ilomastat)；咪唑并吖啶酮(imidazoacridones)；咪喹莫特(imiquimod)；免疫刺激剂肽；类胰岛素生长因子-1受体抑制剂；干扰素促效剂；干扰素；白细胞介素；碘苄胍(iobenguane)；碘代多柔比星(iododoxorubicin)；4-依波米醇(ipomeanol)；伊罗普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；异苯格唑(isobengazole)；异高软海绵素B(isohomohalicondrin B)；伊他司琼(itasetron)；茉莉内酯(jasplakinolide)；卡哈拉内酯F(kahalalide F)；三乙酸片螺素-N(lamellarin-N triacetate)；兰瑞肽(lanreotide)；雷拉霉素(leinamycin)；来格司亭(lenograstim)；硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)；乐普他汀(leptolstatin)；来曲唑(letrozole)；白血病抑制因子；白血球α干扰素；亮丙立德(leuprolide)+雌激素+孕酮；亮丙瑞林(leuprorelin)；左旋咪唑(levamisole)；利阿唑(liarozole)；线性多胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；利索酰胺7(lissoclinamide 7)；洛铂(lobaplatin)；洛比辛(lombricine)；洛美曲索(lometrexol)；氯尼达明(lonidamine)；洛索蒽醌(losoxantrone)；洛伐他汀(lovastatin)；洛索立宾(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；德卟啉镥(lutetium texaphyrin)；溶血菲林(lysofylline)；溶解肽(lytic peptides)；美坦新(maitansine)；曼诺抑素A(mannostatinA)；马立马斯他(marimastat)；马索罗酚(masoprocol)；乳腺丝抑蛋白(maspin)；基质溶素抑制剂(matrilysin inhibitors)；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔(menogaril)；麦尔巴隆(merbarone)；米特瑞林(meterelin)；甲硫胺酸酶(methioninase)；甲氧氯普胺(metoclopramide)；MIF抑制剂；米非司酮(mifepristone)；米替福新(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；错配双链RNA；米托胍腙(mitoguazone)；二溴卫矛醇(mitolactol)；丝裂霉素类似物；米托萘胺(mitonafide)；丝裂毒素纤维母细胞生长因子-肥皂草毒素(mitotoxin fibroblast growth factor-saporin)；米托蒽醌；莫法罗汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；单克隆抗体、人绒毛膜促性素；单磷酰脂质A+分枝杆菌细胞壁sk；莫哌达醇(mopidamol)；多药耐药性基因抑制剂；基于多肿瘤抑制剂1的疗法(multipletumor suppressor 1-based therapy)；氮芥类抗癌剂；印度洋海绵B(mycaperoxide B)；分枝杆菌细胞壁提取物；米普隆(myriaporone)；N-乙酰地那林(N-acetyldinaline)；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林(nafarelin)；纳格瑞替(nagrestip)；纳洛酮(naloxone)+戊唑辛(pentazocine)；纳帕维(napavin)；奈特平(naphterpin)；那托司亭(nartograstim)；奈达铂(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronic acid)；中性内肽酶；尼鲁胺(nilutamide)；尼萨霉素(nisamycin)；一氧化氮调节剂；硝基氧抗氧化剂(nitroxide antioxidant)；尼托林(nitrullyn)；06-苯甲基鸟嘌呤；奥曲肽(octreotide)；奥克酮(okicenone)；寡核苷酸；奥纳司酮(onapristone)；昂丹司琼(ondansetron)；昂丹司琼；奥纳新(oracin)；口服细胞因子诱导剂；奥马铂(ormaplatin)；奥沙特隆(osaterone)；奥沙利铂(oxaliplatin)；厄诺霉素(oxaunomycin)；帕劳胺(palauamine)；棕榈酰基根瘤菌素(palmitoylrhizoxin)；帕米磷酸(pamidronic acid)；人参炔三醇(panaxytriol)；帕诺米芬(panomifene)；帕拉菌素(parabactin)；帕折普汀(pazelliptine)；培门冬酶(pegaspargase)；佩德辛(peldesine)；戊聚糖聚硫酸钠(pentosan polysulfate sodium)；喷司他丁(pentostatin)；戊曲唑(pentrozole)；全氟溴烷(perflubron)；培磷酰胺(perfosfamide)；紫苏醇(perillyl alcohol)；喷辛霉素(phenazinomycin)；乙酸苯酯(phenylacetate)；磷酸酶抑制剂；毕西巴尼(picibanil)；盐酸毛果芸香碱(pilocarpinehydrochloride)；吡柔比星(pirarubicin)；吡曲克辛(piritrexim)；帕斯婷A(placetinA)；帕斯婷B；纤溶酶原活化物抑制剂(plasminogen activator inhibitor)；铂错合物；铂化合物；铂-三胺错合物(platinum-triamine complex)；卟吩姆钠(porfimer sodium)；泊非霉素(porfiromycin)；泼尼松(prednisone)；丙基双吖啶酮(propyl bis-acridone)；前列腺素J2(prostaglandin J2)；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白质A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；微藻蛋白激酶C抑制剂；蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素(purpurins)；吡唑啉吖啶(pyrazoloacridine)；吡哆醛化血红蛋白聚氧乙烯结合物(pyridoxylated hemoglobin polyoxyethylerie conjugate)；raf拮抗剂；雷替曲赛(raltitrexed)；雷莫司琼(ramosetron)；ras法尼基蛋白质转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；脱甲基化瑞替立汀(retelliptine demethylated)；依替膦酸铼Re 186(rhenium Re 186etidronate)；根瘤菌素(rhizoxin)；核糖酶；RII视黄酰胺(RIIretinamide)；罗谷亚胺(rogletimide)；罗希土碱(rohitukine)；罗莫肽(romurtide)；罗喹美克(roquinimex)；罗比吉诺Bl(rubiginone Bl)；罗比氧(ruboxyl)；沙芬戈(safingol)；塞托平(saintopin)；SarCNU；肌肉叶绿醇A(sarcophytol A)；沙格司亭(sargramostim)；Sdi 1模拟物；司莫司汀(semustine)；衰老源性抑制剂1(senescence derived inhibitor1)；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；裂裥菌素(sizofuran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡纳(sodium borocaptate)；苯基乙酸钠；索沃罗(solverol)；促生长因子结合蛋白；索纳明(sonermin)；斯帕福斯酸(sparfosic acid)；穗霉素D(spicamycin D)；螺莫司汀(spiromustine)；脾生成素(splenopentin)；海绵抑素1(spongistatin 1)；角鲨胺(squalamine)；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；斯匹酰胺(stipiamide)；基质裂解素抑制剂(stromelysin inhibitors)；索非诺辛(sulfinosine)；强效血管活性肠肽拮抗剂(superactive vasoactive intestinal peptide antagonist)；索拉斯他(suradista)；舒拉明(suramin)；苦马豆素(swainsonine)；合成糖胺聚糖；他莫司汀(tallimustine)；他莫昔芬甲碘盐(tamoxifen methiodide)；牛磺莫司汀(tauromustine)；他扎罗汀(tazarotene)；替康兰钠(tecogalan sodium)；替加氟(tegafur)；替拉比立(tellurapyrylium)；端粒酶抑制剂；替莫泊芬(temoporfin)；替莫唑胺(temozolomide)；替尼泊苷(teniposide)；四氯癸氧化物(tetrachlorodecaoxide)；曲唑胺(tetrazomine)；菌体胚素(thaliblastine)；噻可拉林(thiocoraline)；血小板生成素(thrombopoietin)；血小板生成素模拟物；胸腺法新(thymalfasin)；胸腺生长素受体促效剂；胸腺曲南(thymotrinan)；促甲状腺激素；乙基初卟啉锡(tin ethyl etiopurpurin)；替拉扎明(tirapazamine)；二氯二茂钛(titanocene bichloride)；特西汀(topsentin)；托瑞米芬(toremifene)；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维A酸(tretinoin)；三乙酰基尿苷(triacetyluridine)；曲西立滨(triciribine)；三甲曲沙(trimetrexate)；曲普瑞林(triptorelin)；托烷司琼(tropisetron)；妥罗雄脲(turosteride)；酪氨酸激酶抑制剂；泰菲司汀(tyrphostins)；UBC抑制剂；乌苯美司(ubenimex)；泌尿生殖窦源性生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽(vapreotide)；维罗林B(variolin B)；载体系统，红血球基因疗法；维拉雷琐(velaresol)；藜芦明(veramine)；维尔丁(verdins)；维替泊芬(verteporfin)；长春瑞宾(vinorelbine)；长春沙丁(vinxaltine)；维他辛(vitaxin)；伏氯唑(vorozole)；扎诺特隆(zanoterone)；折尼铂(zeniplatin)；亚苄维(zilascorb)；净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、阿霉素(Adriamycin)、放线菌素D(Dactinomycin)、博莱霉素、长春花碱(Vinblastine)、顺铂、阿西维辛(acivicin)；阿柔比星(aclarubicin)；盐酸阿考达唑(acodazole hydrochloride)；阿克罗宁(acronine)；阿多来新(adozelesin)；阿地白介素；六甲密胺；安波霉素(ambomycin)；乙酸阿美蒽醌(ametantrone acetate)；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑(anastrozole)；安曲霉素(anthramycin)；门冬酰胺酶(asparaginase)；曲林菌素(asperlin)；阿扎胞苷(azacitidine)；阿扎替派(azetepa)；阿佐霉素(azotomycin)；巴马司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡鲁胺(bicalutamide)；盐酸比生群(bisantrene hydrochloride)；二甲磺酸双奈法德(bisnafide dimesylate)；比折来新(bizelesin)；硫酸博莱霉素；布喹那钠(brequinarsodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安；放线菌素C(cactinomycin)；卡普睪酮(calusterone)；卡醋胺(caracemide)；卡贝替姆(carbetimer)；卡铂；卡莫司汀(carmustine)；盐酸卡柔比星(carubicin hydrochloride)；卡折来新；西地芬戈(cedefingol)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；西罗霉素(cirolemycin)；克拉屈滨(cladribine)；甲磺酸克里斯奈托(crisnatol mesylate)；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；盐酸柔红霉素(daunorubicin hydrochloride)；地西他滨(decitabine)；右奥马铂(dexormaplatin)；地扎胍宁(dezaguanine)；甲磺酸地扎胍宁(dezaguanine mesylate)；地吖醌(diaziquone)；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬(droloxifene)；柠檬酸屈洛昔芬(droloxifene citrate)；丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)；达佐霉素(duazomycin)；依达曲沙(edatrexate)；盐酸依氟鸟胺酸(eflornithine hydrochloride)；依沙芦星(elsamitrucin)；恩洛铂(enloplatin)；恩普胺酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；盐酸表柔比星；厄布洛唑(erbulozole)；盐酸依索比星(esorubicinhydrochloride)；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；埃托宁(etoprine)；盐酸法倔唑(fadrozole hydrochloride)；法扎拉滨(fazarabine)；芬维A胺；氮尿苷(floxuridine)；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨(fluorocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星钠(fostriecin sodium)；吉西他宾；盐酸吉西他宾；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新(iimofosine)；白细胞介素II(包括重组白细胞介素II或rlL

“化学治疗”或“化学治疗剂”是根据其普通含义使用并且是指具有抗赘生特性或能够抑制细胞生长或增殖的化学组合物或化合物。

另外，本文所述的化合物可与常规免疫治疗剂共施用，所述免疫治疗剂包括但不限于免疫刺激剂(例如卡介苗(BCG)、左旋咪唑、白细胞介素-2、α-干扰素等)、单克隆抗体(抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA-DR和抗VEGF单克隆抗体)、免疫毒素(例如抗CD33单克隆抗体-刺孢霉素结合物、抗CD22单克隆抗体-假单胞菌外毒素结合物等)和放射免疫疗法(例如结合于

在另一实施方案中，本文所述的化合物可与常规放射治疗剂共施用，所述放射治疗剂包括但不限于放射性核素，如

实施例

为了可更完全地了解本文所述的发明，阐述以下实施例。提供本申请中所描述的合成和生物实施例以说明本文所提供的化合物、药物组合物和方法并且不应以任何方式解释为限制其范围。

合成方案

本文所提供的化合物可使用以下阐述的本领域技术人员将众所周知的具体合成方案的修改，由易于得到的起始材料制备。应理解在提供典型或优选方法条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)情况下，除非另外阐述，否则也可使用其他方法条件。最佳反应条件可随所用的特定反应物或溶剂而变化，但所述条件可由本领域技术人员利用常规最佳程序确定。与制备本公开的示例性化合物的方法有关的通用方案另外描述于标题为制备示例性化合物的方法的部分中。

另外，如本领域技术人员应显而易见，防止某些官能团经历非所需反应可能需要常规保护基。用于特定官能团的合适保护基以及用于保护和脱保护的合适条件是本领域中众所周知的。举例来说，多种保护基以及其引入和去除描述于Greene等人,ProtectingGroups in Organic Synthesis,第二版,Wiley,New York,1991和其中引用的参考文献中。

缩写

APCI表示大气压化学电离；DCI表示解吸化学电离；DMSO表示二甲亚砜；ESI表示电喷雾电离；HPLC表示高效液相色谱；LC/MS表示液相色谱/质谱法；LED表示发光二极管；MS表示质谱；NMR表示核磁共振；psi表示磅/平方英寸；并且TLC表示薄层色谱。

实施例1：5-{1-氟-3-羟基-7-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]萘-2-基}-1λ

实施例1A：3-(苯甲氧基)-7-溴萘-2-甲酸苯甲酯

7-溴-3-羟基-2-萘甲酸(100g，374mmol)和碳酸铯(366g，1123mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(749mL)中的混合物在23℃下快速地搅拌持续5分钟。其后，添加苯甲基溴(89.0mL，749mmol)，并且内部温度升至49℃。90分钟之后，浅黄色混合物倾入H

实施例1B：3-(苯甲氧基)-7-溴萘-2-甲酸

向实施例1A的产物(150.1g，336mmol)、水(746mL)和甲醇(1.49L)的混合物中添加氢氧化锂单水合物(28.2g，671mmol)。所述粘稠浆料经由顶置机械搅拌进行搅拌并且加热至70℃内部温度。3小时之后，所述混合物在冰浴中冷却至室温并且经5分钟添加6M HCl(168mL)，从而使灰白色固体沉淀。所述固体经由过滤加以收集并且用H

实施例1C：3-(苯甲氧基)-7-溴萘-2-胺

向实施例1B的产物(101g，283mmol)于甲苯(794mL)和叔丁醇(794mL)中的悬浮液中添加三乙胺(41.8mL，300mmol)。所述浑浊浅黄色溶液在氮气下加热至80℃内部温度，并且经90分钟逐滴添加叠氮磷酸二苯酯(64.4mL，300mmol)，其中整个反应在防爆屏障后面。5小时之后，所述反应混合物冷却至室温，用H

向粗中间物中添加二乙烯三胺(253mL，2.34mol)。所述异质悬浮液在氮气下加热至130℃内部温度，此时形成均质暗橙色溶液。13小时之后，所述混合物在冰浴中冷却至室温，并且经3分钟缓慢地添加H

实施例1D：{[3-(苯甲氧基)-7-溴萘-2-基]氨基}乙酸甲酯

向实施例1C的产物(67.8g，207mmol)和碳酸钾(57.1g，413mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(354mL)和H

实施例1E：{[3-(苯甲氧基)-7-溴-1-氟萘-2-基]氨基}乙酸甲酯

在2℃下经5分钟向实施例1D的产物(15g，37.5mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中的溶液中添加1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(15.93g，45.0mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液。所得溶液搅拌持续15分钟，并且接着用0.33M硫代硫酸钠溶液(300mL，放热)淬灭。所述混合物用乙酸乙酯(150mL)和饱和氯化铵水溶液(75mL)稀释并且在室温下搅拌持续15分钟。分离各层，并且水层用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。组合的有机层用饱和氯化铵水溶液(4×75mL)和盐水(75mL)洗涤，接着经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩以生成橙色固体。乙酸乙酯(30mL)添加至粗固体中，并且所述混合物经声波处理持续30秒。接着经由加料漏斗经15分钟缓慢地添加庚烷(150mL)。所得黄色固体经由过滤加以收集并且用含33％v/v乙酸乙酯的庚烷(3×60mL)洗涤。弃去所述固体，并且在真空中浓缩滤液以生成黄色/橙色固体，所述黄色/橙色固体用无水乙醇(45mL)湿磨，加热至55℃内部温度并且搅拌持续30分钟，接着缓慢地冷却至室温。所得黄色固体通过过滤加以收集，接着用无水乙醇(30mL)洗涤，并且在50℃下在真空中(15毫巴)干燥至恒重以生成呈浅黄色固体状的标题化合物(10.1g，24.25mmol，64.7％产率)。

实施例1F：{[3-(苯甲氧基)-7-溴-1-氟萘-2-基](氨磺酰基)氨基}乙酸甲酯

在0℃下向异氰酸氯磺酰酯(2.26mL，26.0mmol)于二氯甲烷(43.5mL)中的溶液中缓慢地添加叔丁醇(2.5mL，26.0mmol)，使得内部温度保持低于10℃。在0℃下搅拌持续30分钟之后，经由加料漏斗缓慢地添加实施例1E的产物(7.25g，17.34mmol)和三乙胺(4.83mL，34.7mmol)于二氯甲烷(29.0mL)中的预形成溶液，使得内部温度保持低于10℃。在完成添加时，用二氯甲烷(12.5mL)冲洗所述加料漏斗。所得溶液在0℃下搅拌持续30分钟并且接着使其温至室温。1小时之后，反应混合物用H

向所述粗中间物于二氯甲烷(41mL)中的溶液中添加三氟乙酸(20mL，260mmol)，并且在室温下搅拌所得暗色溶液。30分钟之后，所述反应通过经由加料漏斗缓慢添加饱和碳酸氢钠水溶液(230mL)经淬灭。分离各层，并且水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取。浓缩组合的有机层以生成橙色泡沫，所述橙色泡沫悬浮于二氯甲烷(20mL)中，并且搅拌持续5分钟，生成浆料，所述浆料通过经由加料漏斗逐滴添加庚烷(40mL)经稀释。所得黄色固体通过过滤加以收集，用含25％v/v二氯甲烷的庚烷(2×20mL)洗涤并且在50℃下在真空中(15毫巴)干燥至恒重以生成标题化合物(7.5g，15.05mmol，87％产率)。

实施例1G：5-[3-(苯甲氧基)-7-溴-1-氟萘-2-基]-1λ

在室温下经由注射器向实施例1F的产物(24.14g，48.5mmol)于四氢呋喃(THF)(241mL)中的溶液中添加甲醇钠溶液(16.65mL，72.8mmol)(25重量％甲醇)，并且在室温下搅拌所得溶液。20分钟之后，所述反应用1M盐酸(240mL)淬灭并且用乙酸乙酯(120mL)稀释。分离各层，并且水层用乙酸乙酯(2×120mL)萃取。组合的有机层用盐水和1M盐酸的4:1混合物(120mL)洗涤，接着经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩至40mL总体积以生成暗红色溶液，所述暗红色溶液用二氯甲烷(75mL)稀释并且浓缩至40mL总体积。所得黄色悬浮液用二氯甲烷(72mL)稀释，接着用庚烷(72mL)缓慢地稀释。所述悬浮液经声波处理持续30秒并且在室温下搅拌持续5分钟。所得白色固体经由过滤加以收集，接着用含25％v/v二氯甲烷的庚烷(72mL)洗涤并且在50℃下在真空中(15毫巴)干燥至恒重以生成标题化合物(16.4g，35.2mmol，72.5％产率)。

实施例1H：5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-羟基萘-2-基]-1λ

在500mL圆底烧瓶中组合实施例1G的产物(9g，19.34mmol)、RockPhos Pd G3预催化剂(0.324g，0.387mmol)和碳酸铯(18.9g，58.0mmol)。所述固体放置于真空下并且搅拌持续5分钟，接着所述烧瓶用氮气填充并且添加N,N-二甲基甲酰胺(90mL)和H

实施例1I：5-{3-(苯甲氧基)-1-氟-7-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]萘-2-基}-1λ

2-吗啉基乙醇(1.69g，12.9mmol)、三乙胺(2.70mL，19.35mmol)和无水二氯甲烷(71.7mL)的混合物冷却至0℃。其后，经5分钟逐滴添加甲烷磺酰氯(1.206mL，15.48mmol)，并且10分钟之后，所述反应温至室温并且再搅拌持续30分钟。在真空中去除大多数二氯甲烷，并且所得残留物用乙酸乙酯(50mL)稀释并且用饱和碳酸氢钠水溶液(2×30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在29℃下在真空中去除挥发物以提供呈非晶形黄色残留物的甲烷磺酸2-吗啉基乙酯(1.71g，8.17mmol，63.3％产率)，所述非晶形黄色残留物立即用于后续反应中。

向实施例1H的产物(120mg，0.286mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(954μL)中的溶液中添加碳酸铯(186mg，0.572mmol)。所述悬浮液在室温下搅拌持续5分钟，随后添加甲烷磺酸2-吗啉基乙酯(114mg，0.544mmol)。所述反应加热至40℃。80分钟之后，所述混合物冷却至室温。经由过滤收集残留碳酸铯，并且所述碳酸铯用二甲亚砜(1×500μL)洗涤以提供含有粗产物的暗黄色滤液，所述滤液经由HPLC(

实施例1J：5-{1-氟-3-羟基-7-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]萘-2-基}-1λ

实施例1I的产物(68.2mg，0.132mmol)和五甲基苯(58.8mg，0.397mmol)于二氯甲烷(661μL)中的混合物在干氮气气氛下冷却至-76℃内部温度。随后，经15分钟逐滴添加三氯化硼(1.59mL，1.59mmol)于CH

实施例2：5-{7-[1-(环丙烷磺酰基)吡咯烷-3-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

实施例2A：3-[6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ

实施例14A的产物(340mg，0.614mmol)和四氢呋喃(THF)(1mL)添加至20mLBarnstead Hastelloy C反应器中的湿5％Pt/C(100mg，0.211mmol)中并且在25℃下在50psi氢气下搅拌持续0.55h。过滤所述反应混合物，在减压下去除挥发物，并且使粗残留物经受柱色谱(SiO

实施例2B：5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-(吡咯烷-3-基)萘-2-基]-1λ

实施例2A的产物(164mg，0.295mmol)和三氟乙酸(1mL，12.98mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温下搅拌持续1小时。在减压下去除挥发物。添加二氯甲烷(5mL)，并且再次在减压下去除挥发物。残留物通过制备型HPLC[

实施例2C：5-{3-(苯甲氧基)-7-[1-(环丙烷磺酰基)吡咯烷-3-基]-1-氟萘-2-基}-1λ

在室温下相继向实施例2B的产物(77mg，0.169mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加环丙烷磺酰氯(0.041mL，0.338mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.089mL，0.507mmol)。所述反应在室温下搅拌过夜。添加额外N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.089mL，0.507mmol)，其导致澄清溶液。在室温下搅拌3小时之后，在减压下去除挥发物，并且使粗物质经受柱色谱(SiO

实施例2D：5-{7-[1-(环丙烷磺酰基)吡咯烷-3-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

50mL圆底烧瓶中的实施例2C的产物(80mg，0.143mmol)和1,2,3,4,5-五甲基苯(63.6mg，0.429mmol)用氮气冲洗持续5分钟。接着添加二氯甲烷(5mL)，并且所述异质悬浮液冷却至-78℃并且平衡持续5分钟。随后，经5分钟逐滴添加三氯硼烷(0.429mL，0.429mmol)于二氯甲烷中的1M溶液。20分钟之后，所述反应在-78℃下用二氯甲烷:乙醇＝9:1(1mL)淬灭并且接着缓慢地温至室温。在减压下去除挥发物，并且使残留物经受制备型HPLC[

实施例3：5-[1-氟-3-羟基-7-(吡咯烷-3-基)萘-2-基]-1λ

实施例3A：3-[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

四氢呋喃(THF)(5mL)中的实施例14A的产物(300mg，0.560mmol)添加至20mLBarnstead Hastelloy C反应器中的5％湿Pd/C(500mg，2.189mmol)中，并且所述混合物在25℃下在50psi氢气下搅拌持续6小时。过滤所述反应混合物，并且在减压下浓缩滤液。所述残留物无需进一步纯化即用于下一步骤。MS(APCI-)m/z 446[M-H]

实施例3B：5-[1-氟-3-羟基-7-(吡咯烷-3-基)萘-2-基]-1λ

向实施例3A的产物(20mg，0.043mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1mL，12.98mmol)，并且所述反应混合物在室温下搅拌持续1小时。在减压下去除挥发物，并且残留物通过制备型HPLC[

实施例4：丙-2-基氨基甲酸8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

实施例4A：丙-2-基氨基甲酸6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ

向实施例1H的产物(80mg，0.199mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(4.86mg，0.040mmol)和异氰酸异丙酯(22.00mg，0.258mmol)。所述混合物在环境温度下搅拌持续14小时。接着过滤所述反应混合物，在用具有0.1％三氟乙酸的乙腈(A)和具有0.1％三氟乙酸的水(B)的梯度以50mL/分钟的流动速率(0-1分钟10％A，1-20分钟线性梯度10-100％)洗脱的

实施例4B：丙-2-基氨基甲酸8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

经5分钟向冷却至-78℃的实施例4A的产物(42mg，0.086mmol)和五甲基苯(63.9mg，0.431mmol)于二氯甲烷(2mL)中的混合物中逐滴添加三氯化硼(1M，0.517mL，0.517mmol)于二氯甲烷中的溶液。30分钟之后，所述反应用2N HCl(0.5mL)淬灭。所述反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经无水Na

实施例5：5-(9-氟-7-羟基萘并[2,1-b]呋喃-8-基)-1λ

实施例5A：5-[3-(苯甲氧基)-7-(2,2-二甲氧基乙氧基)-1-氟萘-2-基]-1λ

向实施例1H的产物(500mg，1.243mmol)和碳酸铯(891mg，2.73mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(420mg，2.485mmol)。所述反应在75℃下搅拌持续5小时。在冷却至室温之后，在减压下去除挥发物，并且使残留物经受柱色谱(SiO

实施例5B：5-[7-(2,2-二甲氧基乙氧基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

四氢呋喃(THF)(10mL)中的实施例5A的产物(475mg，0.968mmol)添加至20mLBarnstead Hastelloy C反应器中的湿5％Pd/C(475mg，2.080mmol)中并且在25℃下在50psi氢气下搅拌持续15分钟。过滤所述混合物，并且使粗材料经受柱色谱(SiO

实施例5C：5-(9-氟-7-羟基萘并[2,1-b]呋喃-8-基)-1λ

实施例5B的产物(30mg，0.075mmol)和三氟乙酸(1mL，12.98mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液在室温下搅拌持续1小时。在减压下去除挥发物并且残留物通过制备型HPLC[

实施例6：5-{7-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙氧基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

实施例6A：5-{7-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙氧基]-3-(苯甲氧基)-1-氟萘-2-基}-1λ

实施例1H的产物(121mg，0.3mmol)、1-(2-氯乙基)氮杂环丁烷,盐酸(94mg，0.600mmol)、碳酸铯(391mg，1.20mmol)和三乙胺(100mg，0.990mmol)于二甲基甲酰胺(0.8mL)中的混合物在70℃下搅拌持续1.5小时。过滤所述溶液并且在减压下浓缩。残留物通过急骤柱色谱在用二氯甲烷、接着二氯甲烷/甲醇(7:1)洗脱的硅胶上纯化以生成呈固体状的标题化合物(35mg，0.072mmol，24％产率)。

实施例6B：5-{7-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙氧基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

在-78℃下向二氯甲烷(2mL)中的实施例6A的产物(0.034g，0.07mmol)和1,2,3,4,5-五甲基苯(0.031g，0.210mmol)中添加三氯硼烷(0.700mL，0.700mmol，1.0M于二氯甲烷中)。所述混合物在-78℃下搅拌持续40分钟。在-78℃下添加甲醇(3mL)。所述混合物在室温下搅拌持续5分钟并且接着在减压下浓缩。所得固体用庚烷(5mL×4)洗涤，接着溶解于甲醇(0.5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中。这一材料通过制备型HPLC[YMC TriArt

实施例7：5-[1-氟-3-羟基-7-甲氧基(4-

向实施例25G的产物(0.10g，0.306mmol)于氘化甲醇(甲醇-d

实施例8：5-[1-氟-3-羟基-7-(甲基氨基)萘-2-基]-1λ

在具有隔膜螺帽的4mL小瓶中，组合实施例1G的产物(0.1g，0.215mmol)、叔丁醇钠(0.062g，0.645mmol)、BrettPhos Pd G3预催化剂(5.84mg，6.45μmol)和BrettPhos(3.46mg，6.45μmol)。所述固体在搅拌下放置于真空下持续5分钟，接着小瓶用氮气填充，随后用1,4-二噁烷(2mL)和甲胺于四氢呋喃中的溶液(0.215mL，2M，0.430mmol)填充。所得悬浮液通过五次真空/氮气回填进行脱气，在室温下搅拌持续10分钟，并且接着加热至100℃。在100℃下30分钟之后，所述反应混合物冷却至室温，接着用1M盐酸(1mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(2mL)稀释。水层用乙酸乙酯(2×1mL)萃取。组合的有机层用盐水和1M盐酸的4:1混合物(1mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，接着过滤并且在减压下浓缩以生成粘性橙色油5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-(甲基氨基)萘-2-基]-1λ

在-78℃下沿烧瓶的侧面向粗中间物5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-(甲基氨基)萘-2-基]-1λ

实施例9：5-{1-氟-3-羟基-7-[2-(哌啶-4-基)乙氧基]萘-2-基}-1λ

向实施例1H的产物(0.1g，0.249mmol)和4-(2-溴乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.145g，0.497mmol)于二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中添加呈固体状的碳酸铯(0.243g，0.0.746mmol)，并且所得悬浮液加热至60℃。1小时之后，所述反应混合物冷却至室温，用2M盐酸(1mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(2mL)稀释。分离各层，并且水层用乙酸乙酯(2×1mL)萃取。组合的有机层用饱和氯化铵水溶液(3×1mL)洗涤。组合的水性洗涤液用乙酸乙酯(1mL)反萃取，并且组合的有机层用盐水和1M盐酸的4:1混合物洗涤，接着经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩以生成暗色凝胶4-(2-{[6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ

在-78℃下沿小瓶的侧面向粗中间物4-(2-{[6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ

实施例10：5-(1-氟-7-{[3-氟-1-(丙-2-基)吡咯烷-3-基]甲氧基}-3-羟基萘-2-基)-1λ

实施例10A：5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-{[3-氟-1-(丙-2-基)吡咯烷-3-基]甲氧基}萘-2-基]-1λ

在0℃下向实施例1H的产物(100mg，0.249mmol)和(3-氟-1-异丙基吡咯烷-3-基)甲醇(120mg，0.746mmol)于四氢呋喃(THF)(5mL)中的溶液中添加(E)-二氮烯-1,2-二基双(哌啶-1-基甲酮)(219mg，0.870mmol)。所述反应在0℃下用N

实施例10B：5-(1-氟-7-{[3-氟-1-(丙-2-基)吡咯烷-3-基]甲氧基}-3-羟基萘-2-基)-1λ

50mL圆底烧瓶中的实施例10A的产物(22mg，0.040mmol)和1,2,3,4,5-五甲基苯(17.93mg，0.121mmol)用氮气冲洗持续5分钟。接着添加二氯甲烷(5mL)，并且所述异质悬浮液冷却至-78℃并且平衡持续5分钟。随后，经5分钟逐滴添加三氯硼烷(0.121mL，0.121mmol)于二氯甲烷中的1M溶液。30分钟之后，所述反应在-77℃下用二氯甲烷:甲醇＝9:1(0.5mL)淬灭并且接着所述混合物缓慢地温至室温。在减压下去除挥发物，并且使残留物经受制备型HPLC[

实施例11：5-{1-氟-7-[(3-氟吡咯烷-3-基)甲氧基]-3-羟基萘-2-基}-1λ

实施例11A：3-({[6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ

在0℃下向实施例1H的产物(100mg，0.249mmol)和3-氟-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(163mg，0.746mmol)于四氢呋喃(THF)(5mL)中的溶液中添加(E)-二氮烯-1,2-二基双(哌啶-1-基甲酮)(219mg，0.870mmol)。所述反应在0℃下用N

实施例11B：5-{1-氟-7-[(3-氟吡咯烷-3-基)甲氧基]-3-羟基萘-2-基}-1λ

50mL圆底烧瓶中的实施例11A的产物(45mg，0.075mmol)和1,2,3,4,5-五甲基苯(33.2mg，0.224mmol)用氮气冲洗持续5分钟。接着添加二氯甲烷(5mL)，并且所述异质悬浮液冷却至-78℃并且平衡持续5分钟。随后，经5分钟逐滴添加三氯硼烷(0.224mL，0.224mmol)于二氯甲烷中的1M溶液。30分钟之后，所述反应在-77℃下用二氯甲烷:甲醇＝9:1(0.5mL)淬灭并且接着缓慢地温至室温。在减压下去除挥发物，并且使残留物经受制备型HPLC[

实施例12：5-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

实施例12A：5-{[6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ

实施例1H的产物(100mg，0.249mmol)、碳酸铯(162mg，0.497mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在室温下搅拌持续14小时。过滤所述反应混合物并且通过制备型HPLC[用具有0.1％三氟乙酸的乙腈(A)和具有0.1％三氟乙酸的水(B)的梯度以50mL/分钟的流动速率(0-1分钟10％A，1-20分钟线性梯度10-100％)洗脱的

实施例12B：5-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ6,2,5-噻二唑烷-2-基)萘-2-基]氧基}戊腈

经5分钟向冷却至-78℃的实施例12A的产物(75mg，0.155mmol)和五甲基苯(115mg，0.776mmol)于二氯甲烷(2mL)中的混合物中逐滴添加三氯化硼(1M，0.931mL，0.931mmol)于二氯甲烷中的溶液。30分钟之后，所述反应混合物用2N HCl(0.5mL)淬灭。所述混合物接着用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经Na

实施例13：5-{1-氟-3-羟基-7-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]萘-2-基}-1λ

实施例13A：5-{3-(苯甲氧基)-1-氟-7-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]萘-2-基}-1λ

实施例1H的产物(84mg，0.2mmol)、1-(2-氯乙基)哌啶(94mg，0.640mmol)和碳酸铯(235mg，0.720mmol)于二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物在75℃下搅拌持续2小时。过滤所述溶液并且在减压下浓缩。残留物通过急骤柱色谱在用二氯甲烷、接着二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱的硅胶上纯化以生成呈固体状的标题化合物(65mg，0.127mmol，63％产率)。MS(ESI

实施例13B：5-{1-氟-3-羟基-7-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]萘-2-基}-1λ

在-78℃下向二氯甲烷(2mL)中的实施例13A的产物(60mg，0.117mmol)和1,2,3,4,5-五甲基苯(55.4mg，0.374mmol)中添加三氯硼烷(1168μL，1.168mmol，1.0M于二氯甲烷中)。所述混合物在-78℃下搅拌持续40分钟。在-78℃下添加甲醇(3mL)。所述混合物在室温下搅拌持续5分钟，接着在减压下浓缩。固体用庚烷(4×5mL)洗涤，接着溶解于甲醇(0.5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中。粗材料通过制备型HPLC[YMC TriArt

实施例14：5-{7-[1-(环丙烷磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

实施例14A：3-[6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ

向二噁烷(5mL)中的实施例1G的产物中添加3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(381mg，1.290mmol)和碳酸钠(1.290mL，2.58mmol)。添加四(三苯基膦)钯(0)(99mg，0.086mmol)，并且向所述反应混合物喷射N

实施例14B：5-[3-(苯甲氧基)-7-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1-氟萘-2-基]-1λ

向实施例14A的产物(100mg，0.181mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1mL，3.61mmol)。所述混合物在室温下搅拌持续30分钟。在减压下去除挥发物，并且使残留物经受制备型HPLC[

实施例14C：5-{3-(苯甲氧基)-7-[1-(环丙烷磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-氟萘-2-基}-1λ

在室温下相继向实施例14B的产物(88mg，0.194mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加环丙烷磺酰氯(0.071mL，0.582mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.102mL，0.582mmol)。所述反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下去除挥发物，并且使残留物经受柱色谱(SiO

实施例14D：5-{7-[1-(环丙烷磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

实施例14C的产物(66mg，0.118mmol)和1,2,3,4,5-五甲基苯(52.6mg，0.355mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液用氮气冲洗持续5分钟。所述溶液冷却至-78℃并且平衡持续5分钟。随后，经5分钟逐滴添加三氯硼烷(0.355mL，0.355mmol)于二氯甲烷中的1M溶液。30分钟之后，所述反应在-77℃下用二氯甲烷:甲醇＝2:1(0.5mL)淬灭并且接着缓慢地温至室温。在减压下去除挥发物，并且使残留物经受制备型HPLC[

实施例15：5-{1-氟-3-羟基-7-[(哌啶-4-基)甲氧基]萘-2-基}-1λ

向实施例1H的产物(0.1g，0.238mmol)和4-(2-溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.133g，0.477mmol)于二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中添加呈固体状的碳酸铯(0.311g，0.954mmol)，并且所得悬浮液加热至60℃。3.5小时之后，所述反应冷却至室温，用2M盐酸(1mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(2mL)稀释。分离各层，并且水层用乙酸乙酯(2×1mL)萃取。组合的有机层用饱和氯化铵水溶液(3×1mL)洗涤。组合的水性洗涤液用乙酸乙酯(1mL)反萃取，并且组合的有机层用盐水和1M盐酸的4:1混合物洗涤，接着经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩以生成4-({[6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ

在-78℃下沿烧瓶的侧面向4-({[6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ

实施例16：5-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

实施例16A：5-溴-3,3-二甲基戊腈

向5-溴-3,3-二甲基戊酸(0.5g，2.391mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中逐滴添加异氰酸氯磺酰酯(0.208mL，2.391mmol)。所得溶液在室温下搅拌持续15分钟，并且接着加热至40℃内部温度。2小时之后，气体逸出已停止，并且所述反应混合物冷却至0℃。经由注射器缓慢地添加N,N-二异丙基乙胺，使得内部温度保持低于7℃。所得溶液接着温至室温并且搅拌持续1小时。所述反应用1M硫酸氢钠(5mL)淬灭，并且分离各层。水层用二氯甲烷(2×5mL)萃取，并且组合的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩以生成橙色油。所述粗油溶解于庚烷和乙酸乙酯的50％v/v混合物(5mL)中，并且所得溶液相继用1M碳酸钠(2×5mL)、盐水(2mL)洗涤，接着经硫酸钠干燥，并且经由二氧化硅(2g)过滤。固体用庚烷(5mL)洗涤，并且滤液在减压下浓缩以生成标题化合物(0.33g，1.73mmol，72.5％产率)。

实施例16B：5-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

向实施例1H的产物(0.050g，0.125mmol)和实施例16A的产物(0.047g，0.249mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中添加呈固体状的碳酸铯(0.243g，0.746mmol)，并且所得悬浮液加热至60℃。3小时之后，所述反应冷却至室温，用2N盐酸(1mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(2mL)稀释。分离各层，并且水层用乙酸乙酯(2×1mL)萃取。组合的有机层用饱和氯化铵水溶液(3×1mL)洗涤。组合的水性洗涤液用乙酸乙酯(1mL)反萃取。组合的有机层用盐水和1M盐酸的4:1混合物洗涤，接着经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩以生成5-{[6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ

在-78℃下沿小瓶的侧面向5-{[6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ

实施例17：5-{7-[(3,3-二甲基丁基)氨基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

在具有隔膜螺帽的4mL小瓶中，组合实施例1G的产物(0.1g，0.215mmol)、叔丁醇钠(0.062g，0.645mmol)、BrettPhos Pd G3预催化剂(5.84mg，6.45μmol)和BrettPhos(3.46mg，6.45μmol)。所述固体在搅拌下放置于真空下持续5分钟，接着小瓶用氮气填充，随后用1,4-二噁烷(2mL)和3,3-二甲基丁-1-胺(0.044g，0.430mmol)填充。所得悬浮液通过五次真空/氮气回填进行脱气，在室温下搅拌持续10分钟，并且接着加热至100℃。在100℃下30分钟之后，所述反应混合物冷却至室温，接着用1M盐酸(1mL)淬灭并且用乙酸乙酯(2mL)稀释。水层用乙酸乙酯(2×1mL)萃取。组合的有机层用盐水和1M盐酸的4:1混合物(1mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，接着过滤并且在减压下浓缩以生成5-{3-(苯甲氧基)-7-[(3,3-二甲基丁基)氨基]-1-氟萘-2-基}-1λ

在-78℃下沿烧瓶的侧面向粗物质5-{3-(苯甲氧基)-7-[(3,3-二甲基丁基)氨基]-1-氟萘-2-基}-1λ

实施例18：5-(1,4-二氟-3-羟基-7-甲氧基萘-2-基)-1λ

实施例18A：5-[3-(苯甲氧基)-7-溴-1,4-二氟萘-2-基]-1λ

向实施例1F的产物(300mg，0.603mmol)于二甲基甲酰胺(6.73mL)中的混合物中添加

在室温下经由注射器向来自前一反应的{[3-(苯甲氧基)-7-溴-1,4-二氟萘-2-基](氨磺酰基)氨基}乙酸甲酯于四氢呋喃(2.69mL)中的溶液中添加甲醇钠溶液(207μL，0.905mmol)(25w％甲醇)，并且在室温下搅拌所得溶液。5分钟之后，所述反应用1M盐酸(3mL)淬灭并且用乙酸乙酯(3mL)稀释。分离各层，并且水层用乙酸乙酯(3×1mL)萃取。组合的有机层用水(2×1mL)、饱和氯化铵水溶液(2×1mL)和盐水(1×1mL)洗涤，接着经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。残留物经由急骤柱色谱(24g SiO

实施例18B：5-[3-(苯甲氧基)-1,4-二氟-7-甲氧基萘-2-基]-1λ

实施例18A的产物(301mg，0.623mmol)、RockPhos Pd G3(16.1mg，0.019mmol)和碳酸铯(609mg，1.87mmol)的混合物放置于真空下并且搅拌持续5分钟，接着所述烧瓶用氮气填充并且添加N,N-二甲基甲酰胺(3.11mL)和无水甲醇(126μL，3.11mmol)的预先形成的混合物。所得悬浮液通过五次真空/氮气回填进行脱气，并且接着加热至80℃内部温度。15分钟之后，所述反应混合物冷却至室温，通过缓慢添加1M盐酸(5mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(5mL)稀释。分离各层，并且水层用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。组合的有机层用饱和氯化铵水溶液(4×5mL)洗涤，接着经硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩以生成粘性、暗色油。残留物经由急骤柱色谱(12g SiO

实施例18C：5-(1,4-二氟-3-羟基-7-甲氧基萘-2-基)-1λ

实施例18B的产物(38.7mg，0.089mmol)和五甲基苯(39.6mg，0.267mmol)于二氯甲烷(445μL)中的混合物在干氮气气氛下冷却至-76℃内部温度。随后，经15分钟逐滴添加三氯化硼(178μL，0.178mmol)于CH

实施例19：5-{1-氟-3-羟基-7-[(

实施例19A：5-{3-(苯甲氧基)-1-氟-7-[(

实施例1H的产物(200mg，0.497mmol)、碘甲烷-d

实施例19B：5-{1-氟-3-羟基-7-[(

经5分钟向冷却至-78℃的实施例19A的产物(56mg，0.134mmol)和五甲基苯(99mg，0.668mmol)于二氯甲烷(2mL)中的混合物中逐滴添加三氯化硼(0.801mL，0.801mmol)于二氯甲烷中的溶液。30分钟之后，所述反应用2N HCl(0.5mL)淬灭。所述反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机部分用盐水洗涤，经Na

实施例20：5-[1-氟-3-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基]-1λ

实施例20A：5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基]-1λ

实施例1H的产物(97mg，0.24mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(66.7mg，0.480mmol)和碳酸铯(180mg，0.552mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.8mL)中的混合物在75℃下搅拌持续40分钟。过滤所述溶液并且在减压下浓缩。残留物通过急骤柱色谱在用二氯甲烷、接着二氯甲烷:甲醇(10:1)洗脱的硅胶上纯化以生成呈固体状的标题化合物(100mg，0.217mmol，90％产率)。

实施例20B：5-[1-氟-3-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基]-1λ

在-78℃下向二氯甲烷(3mL)中的实施例20A的产物(100mg，0.217mmol)和1,2,3,4,5-五甲基苯(97mg，0.652mmol)中添加三氯硼烷(869μL，0.869mmol，1.0M于二氯甲烷中)。所述混合物在-78℃下搅拌持续40分钟。在-78℃下添加甲醇(5mL)。所述混合物在室温下搅拌持续5分钟，并且接着在减压下浓缩。所得固体用庚烷(5mL×4)洗涤，并且接着溶解于甲醇(0.5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中。所述混合物通过制备型HPLC[YMC TriArt

实施例21：4-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

实施例21A：4-{[6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ

在室温下分成三份向实施例1H的产物(100mg，0.249mmol)于二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加氢化钠(21.87mg，0.547mmol)。所述混合物搅拌持续30分钟，直至未观察到气体逸出。4-溴-2,2-二甲基丁腈(96mg，0.547mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液缓慢地添加至所述反应混合物中。所述混合物在室温下搅拌过夜。添加甲醇(2mL)，在减压下去除挥发物，并且使残留物经受柱色谱(SiO

实施例21B：4-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

50mL圆底烧瓶中的实施例21A的产物(56mg，0.113mmol)和1,2,3,4,5-五甲基苯(50.1mg，0.338mmol)用氮气冲洗持续5分钟。接着添加二氯甲烷(5mL)，并且所述异质悬浮液冷却至-78℃并且平衡持续5分钟。随后，经5分钟逐滴添加三氯硼烷(0.338mL，0.338mmol)于二氯甲烷中的1M溶液。30分钟之后，所述反应在-77℃下用二氯甲烷:甲醇＝2:1(1mL)淬灭并且接着所述混合物缓慢地温至室温。在减压下去除挥发物，并且使残留物经受制备型HPLC[

实施例22：5-{7-[2-(3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)乙氧基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

实施例22A：甲烷磺酸2-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]双环[1.1.1]戊-1-基}乙酯

在0℃下向(3-(2-羟基乙基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸叔丁酯(0.341g，1.5mmol)和三乙胺(0.304g，3.00mmol)于二氯甲烷(4mL)中的混合物中添加含甲烷磺酰氯(0.180g，1.575mmol)的二氯甲烷(1mL)。所述混合物在室温下搅拌持续40分钟。所述混合物用二氯甲烷(60mL)稀释并且用水(20mL×2)洗涤。有机相经无水Na

实施例22B：[3-(2-{[6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ

实施例1H的产物(62.8mg，0.15mmol)、实施例22A的产物(110mg，0.360mmol)和碳酸铯(161mg，0.495mmol)于二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物在75℃下搅拌持续1.5小时。过滤所述混合物并且在减压下浓缩。残留物通过急骤柱色谱在用二氯甲烷、接着二氯甲烷/甲醇(20:1)洗脱的硅胶上纯化以生成呈固体状的标题化合物(70mg，0.11mmol，74％产率)。

实施例22C：5-{7-[2-(3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)乙氧基]-3-(苯甲氧基)-1-氟萘-2-基}-1λ

实施例22B(88mg，0.144mmol)和三氟乙酸(1148mg，10.07mmol)于二氯甲烷(1.5mL)中的混合物在室温下搅拌持续20分钟。浓缩所述混合物。残留物通过急骤柱色谱在用二氯甲烷、接着二氯甲烷/甲醇(7:1)洗脱的硅胶上纯化以生成呈三氟乙酸盐形式的标题化合物(90mg，0.144mmol，100产率)。MS(ESI

实施例22D：5-{7-[2-(3-氨基双环[1.1.1]戊-1-基)乙氧基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

在-78℃下向二氯甲烷(3mL)中的实施例22C的产物(80mg，0.128mmol)和1,2,3,4,5-五甲基苯(76mg，0.512mmol)中添加三氯硼烷(1535μL，1.535mmol，1.0M于二氯甲烷中)。所述混合物在-78℃下搅拌持续10分钟，接着在0℃下搅拌持续20分钟。在0℃下添加甲醇(6mL)。去除冰浴，并且所述混合物在室温下搅拌持续5分钟并且接着在减压下浓缩。所得固体用庚烷(5mL×4)和二氯甲烷(2mL×4)洗涤并且通过急骤柱色谱在用二氯甲烷、接着二氯甲烷/甲醇(5:1)洗脱的硅胶上纯化以生成标题化合物(32mg，0.076mmol，59％产率)。

实施例23：5-(7-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

在具有隔膜螺帽的4mL小瓶中，组合实施例1G的产物(0.1g，0.215mmol)、叔丁醇钠(0.062g，0.645mmol)、BrettPhos Pd G3预催化剂(5.84mg，6.45μmol)和BrettPhos(3.46mg，6.45μmol)。所述固体在搅拌下放置于真空下持续5分钟，接着小瓶用氮气填充，随后用1,4-二噁烷(2mL)和N,N-二甲基乙二胺(0.047mL，0.430mmol)填充。所得悬浮液通过五次真空/氮气回填进行脱气，在室温下搅拌持续10分钟，并且接着加热至100℃。在100℃下30分钟之后，所述反应混合物冷却至室温，接着用1M盐酸(1mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(2mL)稀释。水层用乙酸乙酯(2×1mL)萃取。组合的有机层用盐水和1M盐酸的4:1混合物(1mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，接着过滤并且在减压下浓缩以生成5-[3-(苯甲氧基)-7-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-1-氟萘-2-基]-1λ

在-78℃下沿烧瓶的侧面向5-[3-(苯甲氧基)-7-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-1-氟萘-2-基]-1λ

实施例24：5-(1-氟-3-羟基-7-甲氧基萘-2-基)(4,4-

实施例24A：{[3-(苯甲氧基)-7-甲氧基萘-2-基]氨基}(

向实施例25C的产物(889.2mg，3.18mmol)和碳酸钾(880mg，6.37mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的搅拌悬浮液中添加溴乙酸甲酯-2,2-d

实施例24B：{[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-甲氧基萘-2-基]氨基}(

向实施例24A的产物(0.180g，0.509mmol)于四氢呋喃(5.1mL)中的搅拌溶液中添加N-氟-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(0.169g，0.535mmol)。2小时之后，添加Na

实施例24C：{[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-甲氧基萘-2-基][(叔丁氧羰基)氨磺酰基]氨基}(

在氮气下向具有搅拌棒的加热干燥的20mL闪烁瓶中相继馈入CH

实施例24D：{[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-甲氧基萘-2-基](氨磺酰基)氨基}(

向实施例24C的产物(0.18g，0.327mmol)于CH

实施例24E：5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-甲氧基萘-2-基](4,4-

在反应之前，通过将265uL 35％(重量，于D

实施例24F：5-(1-氟-3-羟基-7-甲氧基萘-2-基)(4,4-

实施例24E的产物(0.121g，0.289mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中并且添加1,2,3,4,5-五甲基苯(0.129g，0.868mmol)。所述混合物冷却至-78℃并且搅拌持续5分钟，接着逐滴添加三氯化硼(0.636mL，0.636mmol)。所述混合物搅拌持续30分钟并且沿小瓶的侧面向下缓慢地添加含甲醇-d

实施例25：5-(1-氟-3-羟基-7-甲氧基萘-2-基)-1λ

实施例25A：3-(苯甲氧基)-7-甲氧基萘-2-甲酸苯甲酯

3-羟基-7-甲氧基-2-萘甲酸(75g，344mmol)和碳酸铯(336g，1031mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(687mL)中的混合物在23℃下快速地搅拌持续5分钟。其后，添加苯甲基溴(84mL，705mmol)。90分钟之后，所述混合物倾入H

实施例25B：3-(苯甲氧基)-7-甲氧基萘-2-甲酸

向实施例25A的产物(122.5g，307mmol)于甲醇(780mL)中的悬浮液中添加6M氢氧化钠水溶液(154mL，922mmol)。所述异质、棕色浆料用顶置机械搅拌器搅拌并且加热至68℃内部温度。15分钟之后，所述混合物在冰浴中冷却至室温，并且经5分钟添加6M HCl(250mL)。所述灰白色固体通过过滤加以收集，用H

实施例25C：3-(苯甲氧基)-7-甲氧基萘-2-胺

向实施例25B的产物(84.1g，273mmol)于甲苯(766mL)和叔丁醇(766mL)中的悬浮液中添加三乙胺(40.3mL，289mmol)。所述均质黑色溶液在氮气下加热至80℃内部温度，并且经90分钟逐滴添加叠氮磷酸二苯酯(62.2mL，289mmol)，其中整个反应在防爆屏障后面。5小时之后，所述反应冷却至室温，用H

向粗中间物中添加二乙烯三胺(475mL，4.40mol)。所述异质悬浮液在氮气下加热至130℃内部温度，此时形成均质暗橙色溶液。16小时之后，所述混合物在冰浴中冷却至室温，并且经3分钟缓慢地添加H

实施例25D：{[3-(苯甲氧基)-7-甲氧基萘-2-基]氨基}乙酸甲酯

向实施例25C的产物(59.2g，212mmol)和碳酸钾(58.6g，424mmol)于二甲基甲酰胺(363mL)和H

实施例25E：{[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-甲氧基萘-2-基]氨基}乙酸甲酯

向实施例25D的产物(30.0g，85mmol)和N-氟代双苯磺酰胺(26.9g，85mmol)的混合物中添加四氢呋喃(THF)(854mL)，并且所得均质黄色溶液在室温下搅拌。90分钟之后，残留氧化剂通过添加硫代硫酸钠五水合物(10.59g，42.7mmol)于水(150mL)中的溶液淬灭，并且所述混合物在室温下搅拌持续30分钟。其后，添加乙酸乙酯(600mL)，分离水层，并且有机层相继用碳酸钠(18.10g，171mmol)于水(30mL)中的溶液、水:盐水(1:1，1×20mL)洗涤。有机部分经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩以提供亮黄色/橙色固体。所述固体用叔丁基甲醚(300mL)湿磨，经由过滤加以收集，并且滤饼(N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺)用叔丁基甲醚(2×100mL)洗涤。浓缩滤液以提供34.6g暗红色油，所述暗红色油通过急骤色谱(750gSiO

实施例25F：{[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-甲氧基萘-2-基](氨磺酰基)氨基}乙酸甲酯

在0℃下向异氰酸氯磺酰酯(5.13mL，59.1mmol)于二氯甲烷(83mL)中的溶液中缓慢地添加叔丁醇(5.65mL，59.1mmol)，使得内部温度保持低于10℃。在0℃下搅拌持续30分钟之后，经由加料漏斗缓慢地添加实施例25E的产物(14.55g，39.4mmol)和三乙胺(10.98mL，79mmol)于二氯甲烷(68.9mL)中的预形成溶液，使得内部温度保持低于10℃。在完成添加时，用二氯甲烷(23mL)冲洗所述加料漏斗。所得溶液在0℃下搅拌持续30分钟，并且接着所述反应混合物用H

向{[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-甲氧基萘-2-基][(叔丁氧羰基)氨磺酰基]氨基}乙酸甲酯于二氯甲烷(98mL)中的溶液中添加三氟乙酸(45.5mL，591mmol)，并且在室温下搅拌所得暗色溶液。20分钟之后，所述反应通过经由加料漏斗缓慢添加饱和碳酸氢钠水溶液(691mL)经淬灭。分离各层，并且水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取。浓缩组合的有机层以生成暗红色油；在添加叔丁基甲醚(60mL)时，黄色固体沉淀，经由过滤加以收集，用叔丁基甲醚(2×30mL)洗涤并且在35℃下在真空中(15毫巴)干燥以生成呈亮黄色固体状的标题化合物(13.23g，29.5mmol，经两个步骤75％产率)。MS(ESI

实施例25G：5-(1-氟-3-羟基-7-甲氧基萘-2-基)-1λ

在室温下向实施例25F的产物(13.23g，29.5mmol)于四氢呋喃(THF)(355mL)中的溶液中添加固体叔丁醇钾(3.31g，29.5mmol)，并且在室温下搅拌所得溶液。10分钟之后，所述反应用1M盐酸(90mL)淬灭并且用乙酸乙酯(400mL)稀释。分离各层，并且水层用乙酸乙酯(2×120mL)萃取。组合的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，接着经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。粗物质5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-甲氧基萘-2-基]-1λ

粗中间物5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-甲氧基萘-2-基]-1λ

实施例26：N-(2-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

在具有隔膜螺帽的4mL小瓶中，组合实施例1G的产物(0.15g，0.322mmol)、叔丁醇钠(0.0.093g，0.967mmol)、BrettPhos Pd G3预催化剂(8.77mg，9.67μmol)和BrettPhos(5.19mg，9.67μmol)。所述固体在搅拌下放置于真空下持续5分钟，接着小瓶用氮气填充，随后相继用1,4-二噁烷(3mL)、(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.102mL，0.645mmol)填充。所得悬浮液通过五次真空/氮气回填进行脱气，在室温下搅拌持续10分钟，并且接着加热至100℃。在100℃下30分钟之后，所述反应混合物冷却至室温，接着用1M盐酸(1mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(2mL)稀释。水层用乙酸乙酯(2×1mL)萃取。组合的有机层用盐水和1M盐酸的4:1混合物(1mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，接着过滤并且在减压下浓缩以生成(2-{[6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ

向粗物质(2-{[6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ

向粗物质5-{7-[(2-氨基乙基)氨基]-3-(苯甲氧基)-1-氟萘-2-基}-1λ

在-78℃下沿烧瓶的侧面向粗物质N-(2-{[6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ

实施例27：5-(1-氟-3-羟基-7-{[1-(甲烷磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基}萘-2-基)-1λ

在具有隔膜螺帽的4mL小瓶中，组合3-氨基-1-甲烷磺酰基吡咯烷(0.71g，0.430mmol)、实施例1G的产物(0.1g，0.215mmol)、叔丁醇钠(0.062g，0.645mmol)、BrettPhos Pd G3预催化剂(5.84mg，6.45μmol)和BrettPhos(3.46mg，6.45μmol)。所述固体在搅拌下放置于真空下持续5分钟，并且接着小瓶用氮气填充，随后用1,4-二噁烷(2mL)填充。所得悬浮液通过五次真空/氮气回填进行脱气，在室温下搅拌持续10分钟，并且接着加热至100℃。在100℃下30分钟之后，所述反应混合物冷却至室温，接着用1M盐酸(1mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(2mL)稀释。水层用乙酸乙酯(2×1mL)萃取。组合的有机层用盐水和1M盐酸的4:1混合物(1mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，接着过滤并且在减压下浓缩以生成5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-{[1-(甲烷磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基}萘-2-基]-1λ

在-78℃下沿烧瓶的侧面向粗物质5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-{[1-(甲烷磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基}萘-2-基]-1λ

实施例28：N-(2-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

实施例28A：N-(2-溴乙基)环丙烷磺酰胺

2-溴乙胺盐酸盐(266mg，1.3mmol)、环丙烷磺酰氯(192mg，1.365mmol)和三乙胺(395mg，3.90mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合物在室温下搅拌持续4小时。所述混合物用二氯甲烷(60mL)稀释，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na

实施例28B：N-(2-{[6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ

实施例1H的产物(89mg，0.22mmol)、实施例28A的产物(151mg，0.660mmol)和碳酸铯(215mg，0.660mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物在75℃下搅拌持续2小时。过滤所述溶液。滤液通过急骤柱色谱在用二氯甲烷、接着二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱的硅胶上纯化以生成呈固体状的标题化合物(60mg 0.11mmol，50％产率)。MS(ESI

实施例28C：N-(2-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

在-78℃下向二氯甲烷(3mL)中的实施例28B的产物(44mg，0.080mmol)和1,2,3,4,5-五甲基苯(35.6mg，0.240mmol)中添加三氯硼烷(1201μL，1.201mmol)。所述混合物在-78℃下搅拌持续10分钟并且接着在0℃下搅拌持续40分钟。在0℃下添加乙醇(1mL)。所述混合物在室温下搅拌持续20分钟，并且接着在减压下浓缩。所得固体用庚烷(5mL×4)洗涤，接着溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中并且通过制备型HPLC[YMC TriArt

实施例29：5-(1-氟-3-羟基-7-{[1-(甲烷磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]氨基}萘-2-基)-1λ

在具有隔膜螺帽的4mL小瓶中，组合3-氨基-1-(甲烷磺酰基)氮杂环丁烷(0.065g，0.430mmol)、实施例1G的产物(0.1g，0.215mmol)、叔丁醇钠(0.062g，0.645mmol)、BrettPhos Pd G3预催化剂(5.84mg，6.45μmol)和BrettPhos(3.46mg，6.45μmol)。所述固体在搅拌下放置于真空下持续5分钟，接着小瓶用氮气填充，随后用1,4-二噁烷(2mL)填充。所得悬浮液通过五次真空/氮气回填进行脱气，在室温下搅拌持续10分钟，并且接着加热至100℃。在100℃下30分钟之后，所述反应混合物冷却至室温，接着用1M盐酸(1mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(2mL)稀释。水层用乙酸乙酯(2×1mL)萃取。组合的有机层用盐水和1M盐酸的4:1混合物(1mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，接着过滤并且在减压下浓缩以生成5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-{[1-(甲烷磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]氨基}萘-2-基]-1λ

在-78℃下沿烧瓶的侧面向粗中间物5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-{[1-(甲烷磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]氨基}萘-2-基]-1λ

实施例30：4-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

实施例1H的产物(86mg，0.214mmol)、碳酸铯(139mg，0.427mmol)和4-溴丁腈(47.4mg，0.321mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物在环境温度下搅拌持续2小时。在独立小瓶中，实施例1H的产物(86mg，0.214mmol)、碳酸铯(139mg，0.427mmol)和4-溴丁腈(47.4mg，0.321mmol)于二噁烷:N,N-二甲基甲酰胺(2:1，1.5mL)中的混合物在环境温度下搅拌持续2小时。组合所述反应的反应混合物，用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，经无水Na

在-78℃下经5分钟向上述中间物4-{[6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ

实施例31：[1-({[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

实施例1H的产物(150mg，0.373mmol)、碳酸铯(243mg，0.746mmol)和2-(1-(溴甲基)环丙基)乙腈(97mg，0.559mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混合物在环境温度下搅拌持续2小时。所述反应混合物接着分配于乙酸乙酯(60mL)与具有1.5mL 2N HCl的水(15mL)之间。分离乙酸乙酯部分，用水和盐水洗涤，经无水Na

在-78℃下经5分钟向上述中间物[1-({[6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ

实施例32：5-{7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

实施例32A：甲烷磺酸2-(二甲基氨基)乙酯

在0℃下向2-(二甲基氨基)乙醇(500mg，5.61mmol)于二氯甲烷(25mL)中的溶液中添加甲烷磺酰氯(0.523mL，6.73mmol)和三乙胺(1.01mL，7.85mmol)。所述反应混合物在0℃下搅拌10分钟并且在室温下搅拌1小时。接着添加水(5mL)，并且所述混合物用二氯甲烷萃取。收集有机层并且用盐水(2mL)洗涤并且经无水Na

实施例32B：5-{3-(苯甲氧基)-7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1-氟萘-2-基}-1λ

在室温下分成三份向N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的实施例1H的产物(150mg，0.373mmol)中添加氢化钠(60％分散于矿物油中，32.8mg，0.820mmol)。所述反应搅拌持续30分钟，直至未观察到气体逸出。新鲜制备的实施例32A(137mg，0.820mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液缓慢地添加至所述反应混合物中。所述反应在室温下搅拌过夜。添加甲醇(1mL)，在减压下去除挥发物，并且残留物通过制备型HPLC[

实施例32C：5-{7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

50mL圆底烧瓶中的实施例32B的产物(88mg，0.186mmol)和1,2,3,4,5-五甲基苯(83mg，0.558mmol)用氮气冲洗持续5分钟。接着添加二氯甲烷(5mL)，并且所述异质悬浮液冷却至-78℃并且平衡持续5分钟。随后，经5分钟逐滴添加三氯硼烷(0.56mL，0.558mmol)于二氯甲烷中的1M溶液。20分钟之后，所述反应在-78℃下用二氯甲烷:乙醇＝9:1(1mL)淬灭并且接着缓慢地温至室温。在减压下去除挥发物，并且残留物通过制备型HPLC[

实施例33：5-{7-[1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

实施例33A：5-{3-(苯甲氧基)-7-[1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1-氟萘-2-基}-1λ

向二噁烷(5mL)中的实施例1G的产物(100mg，0.215mmol)中添加1-(环丙基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(80mg，0.322mmol)和碳酸钠(0.322mL，0.645mmol)。添加四(三苯基膦)钯(0)(24.8mg，0.021mmol)，并且向所述反应混合物喷射N

实施例33B：5-{7-[1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

50mL圆底烧瓶中的实施例33A的产物(50mg，0.099mmol)和1,2,3,4,5-五甲基苯(43.9mg，0.296mmol)用氮气冲洗持续5分钟。接着添加二氯甲烷(5mL)，并且所述异质悬浮液冷却至-78℃并且平衡持续5分钟。随后，经5分钟逐滴添加三氯硼烷(0.296mL，0.296mmol)于二氯甲烷中的1M溶液。20分钟之后，所述反应在-78℃下用二氯甲烷:乙醇＝9:1(1mL)淬灭并且接着缓慢地温至室温。在减压下去除挥发物，并且残留物通过制备型HPLC[

实施例34：5-{1-氟-3-羟基-7-[(1H-吡唑-4-基)甲氧基]萘-2-基}-1λ6,2,5-噻二唑烷-1,1,3-三酮(化合物133)

实施例34A：4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯

二氯甲烷(1mL)中的甲烷磺酰氯(202mg，1.760mmol)逐滴添加至4-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(317mg，1.6mmol)和三乙胺(324mg，3.20mmol)于二氯甲烷(6mL)中的搅拌的冷(0℃)溶液中。使所述反应混合物温至环境温度并且在环境温度下维持30分钟。所述反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，并且用0.2N HCl水溶液(10mL)淬灭。分离有机层并且用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩以生成标题化合物(415mg，1.502mmol，94％产率)。

实施例34B：4-({[6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ

实施例1H(150mg，0.373mmol)、实施例34A(206mg，0.746mmol)和碳酸铯(202mg，0.621mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物在70℃下搅拌持续40分钟。所述混合物冷却至环境温度，并且用乙酸乙酯(50mL)稀释。有机相用0.2N HCl水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩以生成标题化合物(215mg，0.369mmol，99％产率)。MS(ESI

实施例34C：5-{1-氟-3-羟基-7-[(1H-吡唑-4-基)甲氧基]萘-2-基}-1λ

在-78℃下向1,2,3,4,5-五甲基苯(115mg，0.772mmol)和实施例34B(150mg，0.257mmol)于二氯甲烷(3mL)中的混合物中添加三氯硼烷(2.832mL，2.83mmol，1M于二氯甲烷中)。所述混合物在-78℃下搅拌持续10分钟，接着在-20℃下搅拌持续30分钟。所述混合物用乙醇(6mL)淬灭并且浓缩。残留物用庚烷(4×4mL)和二氯甲烷(6×3mL)洗涤，并且浓缩以生成粗产物。所述粗产物溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，经由玻璃微纤维粉过滤并且通过制备型HPLC[YMC TriArt

实施例35：5-[1-氟-3-羟基-7-(2-甲基丙氧基)萘-2-基]-1λ

实施例35A：5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-(2-甲基丙氧基)萘-2-基]-1λ

在23℃下，1-碘-2-甲基丙烷(0.09mL，0.77mmol，1.6当量)添加至碳酸铯(362mg，1.11mmol，2.2当量)和实施例1H的产物(201mg，0.5mmol，1当量)于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的悬浮液中。密封所述反应容器(4mL小瓶)，并且所述密封容器放置于已预热至60℃的加热块中。所述反应混合物在60℃下搅拌持续2小时。所述反应混合物经5分钟冷却至23℃。在23℃下添加额外1-碘-2-甲基丙烷(0.09mL，0.77mmol，1.6当量)。密封所述反应容器，并且所述密封容器放置于已预热至100℃的加热块中。所述反应混合物在100℃下搅拌持续3小时。所述反应混合物经5分钟冷却至23℃。在23℃下添加额外1-碘-2-甲基丙烷(0.09mL，0.77mmol，1.6当量)。密封所述反应容器，并且所述密封容器放置于已预热至100℃的加热块中。所述反应混合物在100℃下搅拌持续1小时。所述产物混合物经15分钟冷却至23℃。所述经冷却混合物用水(0.5mL)和二甲亚砜(5.0mL)稀释。所述稀释的混合物通过逆相急骤柱色谱(100g

实施例35B：5-[1-氟-3-羟基-7-(2-甲基丙氧基)萘-2-基]-1λ

在-78℃下，三氯化硼于二氯甲烷中的溶液(1.0M，0.80mL，0.80mmol，6.2当量)添加至实施例35A的产物(59.0mg，0.13mmol，1当量)于二氯甲烷(1.5mL)中的悬浮液中。所述反应混合物在-78℃下(干冰/丙酮浴)搅拌持续10分钟。反应容器接着转移至冰浴。所述反应混合物在0℃下搅拌持续10分钟。所述反应容器接着返回干冰/丙酮浴。所述反应混合物在-78℃下搅拌持续5分钟。所述产物混合物接着在-78℃下用乙醇(2.0mL)缓慢地稀释。所述稀释的混合物温至23℃并且浓缩所述加温混合物。所获得的残留物用庚烷(5mL)湿磨。所获得的残留物溶解于10％丙酮-二氯甲烷(2.0mL)中，并且所述溶液用庚烷(10.0mL)稀释。形成沉淀物，并且倾析母液。所获得的残留物用庚烷(1.0mL)湿磨以提供标题化合物(10.2mg，22％)。

实施例36：5-[1-氟-3-羟基-7-(2-羟基丙氧基)萘-2-基]-1λ

实施例36A：5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-(2-羟基丙氧基)萘-2-基]-1λ

向实施例1H(120mg，0.298mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加碳酸铯(214mg，0.656mmol)和1-溴-2-丙醇(41.4mg，0.298mmol)。所述混合物加热至80℃过夜。在冷却之后，所述混合物通过穿过硅藻土过滤，在减压下去除挥发物，并且使残留物经受制备型HPLC[

实施例36B：5-[1-氟-3-羟基-7-(2-羟基丙氧基)萘-2-基]-1λ

实施例36A的产物(30mg，0.065mmol)和四氢呋喃(3mL)添加至具有玻璃衬垫的20mL Barnstead Hast C反应器中的10％Pd(OH)

实施例37：N-(环丙基甲基)-8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

实施例37A：6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ

向50mL不锈钢压力反应器中的实施例1G(2.5g，5.37mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.079g，0.107mmol)的混合物中添加甲醇(25mL)和三乙胺(1.498mL，10.75mmol)。所述反应器用氮气脱气数次，随后用一氧化碳气体再填充至60psi。所述混合物加热至80℃并且在60psi一氧化碳下搅拌持续10小时。过滤所述混合物，并且在减压下浓缩滤液，并且使残留物经受柱色谱(SiO

实施例37B：6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ

在环境温度下向实施例37A(200mg，0.450mmol)于甲醇(1mL)、四氢呋喃(1mL)和水(1mL)中的溶液中添加LiOH(32.3mg，1.350mmol)，并且所述混合物在环境温度下搅拌过夜。通过添加HCl(2N)将所述反应混合物的pH调整至中性。所述混合物用乙酸乙酯(3×3mL)萃取，在减压下去除挥发物并且使残留物经受制备型HPLC[

实施例37C：N-(环丙基甲基)-8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

向实施例37B(150mg，0.349mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加环丙基甲胺(49.6mg，0.697mmol)、(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(139mg，0.366mmol)和三乙胺(106mg，1.046mmol)并且所述混合物在60℃下搅拌过夜。在冷却之后，添加水(10mL)并且所述混合物用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。组合有机层，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以生成6-(苯甲氧基)-N-(环丙基甲基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ

所述6-(苯甲氧基)-N-(环丙基甲基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ

实施例38：5-[1-氟-3-羟基-7-(2-{[2-(三氟甲氧基)乙基]氨基}乙氧基)萘-2-基]-1λ

使用实施例46中描述的方法，用2-(三氟甲氧基)乙胺取代丙-2-胺来制备标题化合物。

实施例39：5-(1-氟-3-羟基-7-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]乙氧基}萘-2-基)-1λ

使用实施例46中描述的方法，用2-甲氧基乙胺取代丙-2-胺来制备标题化合物。

实施例40：5-{1-氟-3-羟基-7-[3-(甲基氨基)丙基]萘-2-基}-1λ

使用实施例41中描述的方法，用甲胺取代乙胺来制备标题化合物。

实施例41：5-{7-[3-(乙基氨基)丙基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

实施例41A：3-[6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ

实施例1G(0.60g，1.290mmol)、2-(二-叔丁基膦基)联苯(0.058g，0.193mmol)、乙酸钯(II)(0.043g，0.193mmol)、丙-2-烯-1-醇(0.225g，3.87mmol)和三乙胺(0.261g，2.58mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物放置于氮气下并且加热至120℃持续1.5小时。所述混合物冷却至环境温度，并且用乙酸乙酯(60mL)稀释。有机相用0.5N HCl水溶液(10mL)和盐水(10mL×3)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩以生成标题化合物(520mg，1.175mmol，92％产率)。MS(ESI

实施例41B：5-{3-(苯甲氧基)-7-[3-(乙基氨基)丙基]-1-氟萘-2-基}-1λ

实施例41A(100mg，0.226mmol)、三乙胺(114mg，1.130mmol)、乙胺(0.339mL，0.678mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(192mg，0.904mmol)于乙腈/甲醇(4:1，3mL)中的混合物在环境温度下搅拌持续18小时。接着添加甲醇/水(1:2，2mL)。过滤所述溶液，并且滤液通过制备型HPLC[YMC TriArt

实施例41C：5-{7-[3-(乙基氨基)丙基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

在-78℃下向1,2,3,4,5-五甲基苯(38.5mg，0.260mmol)和实施例41B(35mg，0.074mmol)于二氯甲烷(3mL)中的混合物中添加三氯硼烷(0.816mL，0.816mmol，1M于二氯甲烷中)。所述混合物在-78℃下搅拌持续10分钟，接着在-20℃下搅拌持续20分钟。所述混合物用乙醇(3mL)淬灭并且浓缩。残留物用庚烷(4×4mL)和二氯甲烷(6×3mL)洗涤，并且浓缩以生成标题化合物(27mg，0.071mmol，95％产率)。

实施例42：5-{7-[5-(二甲基磷酰基)噻吩-2-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

实施例42A：(5-溴噻吩-2-基)(二甲基)氧代-λ

在20℃下在氮气下向2-溴-5-碘噻吩(407mg，1.409mmol)、二甲基氧化膦(100mg，1.281mmol)和三乙胺(0.214mL，1.537mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)(Pd

实施例42B：5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)萘-2-基]-1λ

在20℃下在氮气下向实施例1G(400mg，0.860mmol)、乙酸钾(253mg，2.58mmol)和双(频哪醇合)二硼(437mg，1.719mmol)于1,4-二噁烷(7mL)中的溶液中添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(PdCl

实施例42C：5-{3-(苯甲氧基)-7-[5-(二甲基磷酰基)噻吩-2-基]-1-氟萘-2-基}-1λ

在20℃下在氮气下四[三苯基膦]钯(0)(Pd(Ph

实施例42D：5-{7-[5-(二甲基磷酰基)噻吩-2-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

在0℃下向实施例42C的化合物(35mg，0.061mmol)于无水二氯甲烷(10mL)中的混合物中逐滴添加三氯硼烷(0.366mL，0.366mmol)。接着，所述混合物在20℃下搅拌持续2小时。如上文所述设置一个额外5mg标度小瓶。组合这两种反应混合物，用5mL甲醇淬灭，并且在减压下浓缩。残留物用N,N-二甲基甲酰胺溶解并且通过制备型HPLC[Gilson 281半制备型HPLC系统，Welch Xtimate

实施例43：5-{7-[2-(环丙基氨基)乙氧基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

使用实施例46中描述的方法，用环丙胺取代丙-2-胺来制备标题化合物。

实施例44：5-{1-氟-3-羟基-7-[2-(甲基氨基)乙氧基]萘-2-基}-1λ

使用实施例46中描述的方法，用甲胺取代丙-2-胺来制备标题化合物。

实施例45：5-{7-[2-(乙基氨基)乙氧基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

使用实施例46中描述的方法，用乙胺取代丙-2-胺来制备标题化合物。

实施例46：5-(1-氟-3-羟基-7-{2-[(丙-2-基)氨基]乙氧基}萘-2-基)-1λ

实施例46A：5-[3-(苯甲氧基)-7-(2,2-二甲氧基乙氧基)-1-氟萘-2-基]-1λ

实施例1H(520mg，1.292mmol)、碳酸铯(1011mg，3.10mmol)和2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(437mg，2.58mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在70℃下搅拌持续4小时。所述反应冷却至环境温度并且用0.2N HCl水溶液(20mL)淬灭。所述混合物用乙酸乙酯(60mL×2)萃取。组合的有机相用盐水(10×2mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。残留物通过急骤柱色谱在用乙酸乙酯、接着乙酸乙酯/甲醇(10:1)洗脱的硅胶(120g)上纯化以生成标题化合物(485mg，0.989mmol，77％产率)。

实施例46B：{[6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ

实施例46A(123mg，0.251mmol)于氯化氢(0.125mL，0.50mmol，4N于二噁烷中)和水(0.05mL)中的混合物在环境温度下搅拌持续15分钟。所述混合物用乙酸乙酯(70mL)稀释。有机相用水(15mL×3)和盐水(15mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩以生成标题化合物(112mg，0.252mmol，100％产率)。MS(ESI

实施例46C：5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-{2-[(丙-2-基)氨基]乙氧基}萘-2-基]-1λ

实施例46B(111mg，0.250mmol)、三乙胺(126mg，1.249mmol)、丙-2-胺(44.3mg，0.749mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(212mg，0.999mmol)于乙腈/甲醇(4:1，3mL)中的混合物在环境温度下搅拌持续18小时。接着添加甲醇/水(1:2，2mL)。过滤所述溶液，并且滤液通过制备型HPLC[YMC TriArt

实施例46D：5-(1-氟-3-羟基-7-{2-[(丙-2-基)氨基]乙氧基}萘-2-基)-1λ

实施例47：5-{7-[3-(二乙基磷酰基)丙氧基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

实施例47A：3-(二乙基磷酰基)丙-1-醇

在100℃下在氮气下，在搅拌下经40分钟向丙-2-烯-1-醇(2.487mL，36.6mmol)和2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(AIBN，0.150g，0.914mmol)的混合物中逐滴添加二乙基-λ

实施例47B：甲烷磺酸3-(二乙基磷酰基)丙酯

在0℃下在氮气下向实施例47A的化合物(2.9g，15.01mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加三乙胺(4.19mL，30.0mmol)并且接着逐滴添加甲烷磺酰氯(1.404mL，18.02mmol)。接着，所述混合物在0℃下搅拌持续1小时。薄层色谱(I

实施例47C：5-{3-(苯甲氧基)-7-[3-(二乙基磷酰基)丙氧基]-1-氟萘-2-基}-1λ

在20℃下向实施例1H(515mg，2.125mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中依序添加碳酸铯(Cs

实施例47D：5-{7-[3-(二乙基磷酰基)丙氧基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

在20℃下在氩气下向实施例47C的化合物(350mg，0.542mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)和四氢呋喃(30mL)中的溶液中添加10％Pd/C(500mg，2.349mmol)。接着，所述混合物在20℃下在氢气球下(15psi)搅拌持续2小时。过滤所述混合物，并且在减压下浓缩滤液以去除大部分四氢呋喃。所得溶液通过制备型HPLC[Shimadzu LC-8A，Waters Xbridge

实施例48：5-{1-氟-3-羟基-7-[(3S)-3-羟基丁氧基]萘-2-基}-1λ

使用实施例50中描述的方法，用(S)-丁烷-1,3-二醇取代(R)-丁烷-1,3-二醇来制备标题化合物。

实施例49：5-{1,4-二氟-3-羟基-7-[(3-甲基丁基)氨基]萘-2-基}-1λ

向实施例1G的产物(1.000g，2.149mmol)于二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中添加1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(1.523g，4.30mmol)，随后将所得溶液加热至60℃。3小时之后，在继续加热下添加另一部分的1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(0.381g，1.075mmol)。2.5小时之后，所述反应混合物冷却至室温，用1M硫代硫酸钠水溶液(50mL)淬灭，并且用浓盐酸酸化至pH<4。粗水层用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。组合有机层并且依序用饱和氯化铵水溶液(2×50mL)和接着盐水和2M盐酸的6:1混合物(30mL)洗涤。有机部分经无水硫酸钠干燥，接着过滤并且在减压下浓缩以生成5-[3-(苯甲氧基)-7-溴-1,4-二氟萘-2-基]-1λ

在20mL压力释放小瓶中，组合粗物质5-[3-(苯甲氧基)-7-溴-1,4-二氟萘-2-基]-1λ

在-78℃下沿烧瓶的侧面向粗物质5-{3-(苯甲氧基)-1,4-二氟-7-[(3-甲基丁基)氨基]萘-2-基}-1λ

实施例50：5-{1-氟-3-羟基-7-[(3R)-3-羟基丁氧基]萘-2-基}-1λ

实施例50A：甲烷磺酸(R)-3-羟基丁酯

在0℃下向(R)-丁烷-1,3-二醇(160mg，1.78mmol)和三乙胺(270mg，2.67mmol)于二氯甲烷(3mL)中的混合物中添加含甲烷磺酰氯(214mg，1.869mmol)的二氯甲烷(1mL)。所述混合物在0℃下搅拌持续1小时并且接着在环境温度下搅拌持续1小时。所述混合物用二氯甲烷(40mL)稀释，用0.1N HCl水溶液(10mL)和水(10mL)洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩以生成标题化合物(275mg，1.635mmol，92％产率)。

实施例50B：5-{3-(苯甲氧基)-1-氟-7-[(3R)-3-羟基丁氧基)萘-2-基}-1λ

实施例1H(130mg，0.323mmol)、实施例50A(272mg，1.615mmol)和碳酸铯(421mg，1.292mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物在65℃下搅拌持续0.5小时。所述混合物用0.2N HCl水溶液(15mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(80mL)萃取。有机相用盐水(15mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。残留物通过制备型HPLC[YMC TriArt

实施例50C：5-{1-氟-3-羟基-7-[(3R)-3-羟基丁氧基]萘-2-基}-1λ

在-78℃下向1,2,3,4,5-五甲基苯(58.8mg，0.397mmol)和实施例50B(65mg，0.132mmol)于二氯甲烷(4mL)中的混合物中添加三氯硼烷(1.322mL，1.322mmol，1M于二氯甲烷中)。所述混合物在-78℃下搅拌持续20分钟并且接着在-20℃下搅拌持续20分钟。所述混合物用乙醇(3mL)淬灭并且浓缩。残留物用庚烷(4×4mL)洗涤并且浓缩以生成粗产物。粗材料通过制备型HPLC[YMC TriArt

实施例51：5-[7-(2-环丙基-2-羟基乙氧基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

实施例51A：5-[3-(苯甲氧基)-7-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-环丙基乙氧基)-1-氟萘-2-基]-1λ

2-溴-1-环丙基乙醇(250mg，1.515mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液添加至叔丁基二甲基氯硅烷(240mg，1.591mmol)和咪唑(113mg，1.666mmol)于二氯甲烷(2mL)中的搅拌溶液中。所述混合物在环境温度下搅拌持续3小时。添加水(5mL)并且所述混合物用二氯甲烷(3×5mL)萃取。组合有机层，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。(2-溴-1-环丙基乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷无需纯化即经受下一步骤。

向实施例1H(120mg，0.298mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加碳酸铯(214mg，0.656mmol)和粗物质(2-溴-1-环丙基乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(167mg，0.596mmol)。所述混合物加热至80℃过夜。在冷却之后，在减压下去除挥发物，并且使残留物经受制备型HPLC[

实施例51B：5-[7-(2-环丙基-2-羟基乙氧基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

250mL-圆底烧瓶用氮气填充，随后添加Pd/C(4.34mg，0.041mmol)和四氢呋喃(8mL)。接着添加实施例51A(100mg，0.166mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液。插入配备有氢气球的接头并且使所述烧瓶抽真空并且用氢气再填充(3次)。所述反应在环境温度下搅拌过夜。所述混合物在氮气下经硅藻土垫过滤。在减压下去除挥发物，并且粗物质5-[7-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-环丙基乙氧基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

向粗物质5-[7-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-2-环丙基乙氧基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

实施例52：5-{1-氟-3-羟基-7-[(4R)-4-羟基戊基]萘-2-基}-1λ

使用实施例55中描述的方法，用(R)-戊-4-烯-2-醇取代2-甲基戊-4-烯-2-醇来制备标题化合物。

实施例53：5-{1-氟-3-羟基-7-[(4R)-4-羟基戊基]萘-2-基}-1λ

实施例53A：3-(二甲基磷酰基)丙-1-醇

在100℃下在氮气下，在搅拌下经30分钟将丙-2-烯-1-醇(6.97mL，102mmol)和2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(AIBN，0.421g，2.56mmol)的混合物中逐滴添加至二甲基-λ

实施例53B：甲烷磺酸3-(二甲基磷酰基)丙酯

在0℃下在氮气下向实施例53A的化合物(1.5g，11.02mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加三乙胺(3.07mL，22.04mmol)并且接着逐滴添加甲烷磺酰氯(1.030mL，13.22mmol)。接着，所述混合物在0℃下搅拌持续1小时。薄层色谱(I

实施例53C：5-{3-(苯甲氧基)-7-[3-(二甲基磷酰基)丙氧基]-1-氟萘-2-基}-1λ

步骤3：在20℃下向实施例1H(300mg，0.671mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中依序添加碳酸铯(Cs

实施例53D：5-{1-氟-3-羟基-7-[(4R)-4-羟基戊基]萘-2-基}-1λ

在20℃下在氩气下向实施例53C的化合物(100mg，0.115mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和四氢呋喃(30mL)中的混合物中添加10％Pd/C(30mg，0.141mmol)。接着，所述混合物在20℃下在氢气球下(约15psi)搅拌持续2小时。接着，过滤所述混合物。在减压下(<18℃)浓缩所得滤液以去除大部分四氢呋喃，从而生成具有剩余N,N-二甲基甲酰胺的粗产物。如上文所述设置一个额外30mg标度小瓶和一个额外50mg标度小瓶。组合这三种粗反应混合物并且通过制备型HPLC[Shimadzu LC-8A，Waters Xbridge

实施例54：5-{1-氟-3-羟基-7-[(4S)-4-羟基戊基]萘-2-基}-1λ

使用实施例55中描述的方法，用(S)-戊-4-烯-2-醇取代2-甲基戊-4-烯-2-醇来制备标题化合物。

实施例55：5-[1-氟-3-羟基-7-(4-羟基-4-甲基戊基)萘-2-基]-1λ

实施例55A：5-{3-(苯甲氧基)-1-氟-7-[(1E)-4-羟基-4-甲基戊-1-烯-1-基]萘-2-基}-1λ

实施例1G(0.120g，0.258mmol)、2-(二-叔丁基膦基)联苯(0.018g，0.059mmol)、乙酸钯(II)(0.013g，0.059mmol)、2-甲基戊-4-烯-2-醇(0.077g，0.774mmol)和三乙胺(0.057g，0.567mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.8mL)中的混合物放置于氮气气氛下并且接着加热至120℃持续1小时。所述混合物冷却至环境温度，溶解于甲醇(5mL)中，经由玻璃微纤维粉过滤并且通过制备型HPLC[YMC TriArt

实施例55B：5-[1-氟-3-羟基-7-(4-羟基-4-甲基戊基)萘-2-基]-1λ

在20mL Barnstead Hast C反应器中，向四氢呋喃(4mL)中的实施例55A(100mg，0.206mmol)中添加5重量％钯/碳(100mg，0.438mmol)。所述混合物在25℃下在50psi氢气下搅拌持续0.35小时。添加四氢呋喃(15mL)，并且过滤所述混合物。浓缩滤液，并且残留物通过制备型HPLC[YMC TriArt

实施例56：5-{1-氟-3-羟基-7-[(3-氧代戊基)氧基]萘-2-基}-1λ

实施例56A：4-甲基苯-1-磺酸2-(1-羟基环丙基)乙酯

在0℃下在氮气气氛下向1-(2-羟基乙基)环丙醇(130mg，1.273mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中相继添加三乙胺(0.355mL，2.55mmol)、对甲苯磺酰氯(340mg，1.782mmol)。所述混合物在环境温度下搅拌持续5小时。所述反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用1M HCl(10mL)、饱和NaHCO

实施例56B：5-{1-氟-3-羟基-7-[(3-氧代戊基)氧基]萘-2-基}-1λ

实施例1H的化合物(180mg，0.447mmol)、4-甲基苯-1-磺酸2-(1-羟基环丙基)乙酯(138mg，0.537mmol)和Cs

四氢呋喃(2.0mL)中的5-{3-(苯甲氧基)-1-氟-7-[2-(1-羟基环丙基)乙氧基]萘-2-基}-1λ

实施例57：5-[1-氟-3-羟基-7-(3-羟基丁氧基)萘-2-基]-1λ

实施例57A：5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-[3-羟基丁氧基)萘-2-基]-1λ

使用实施例104A中描述的方法，用4-溴丁-2-醇取代2-溴乙腈来制备标题化合物。MS(ESI

实施例57B：5-[1-氟-3-羟基-7-(3-羟基丁氧基)萘-2-基]-1λ

在-78℃下向1,2,3,4,5-五甲基苯(98mg，0.664mmol)和实施例57A(105mg，0.221mmol)于二氯甲烷(4mL)中的混合物中添加三氯硼烷(1.77mL，1.770mmol，1M于二氯甲烷中)。所述混合物在-78℃下搅拌持续1.5小时。所述混合物用乙醇(3mL)淬灭并且浓缩。残留物用庚烷(4×4mL)洗涤并且浓缩以生成粗产物。所述粗产物通过制备型HPLC[YMCTriArt

实施例58：N-[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

实施例58A：N-[6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ

实施例1G(0.2g，0.430mmol)、3-甲基丁酰胺(0.078g，0.774mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.037g，0.064mmol，Xantphos)、碳酸铯(0.280g，0.860mmol)和乙酸钯(II)(9.65mg，0.043mmol)于二噁烷(3mL)中的混合物脱气并且用氮气填充五次，并且接着加热至100℃持续18小时。所述混合物冷却至环境温度并且用0.2N HCl水溶液(10mL)淬灭。所述混合物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。组合的有机部分经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。残留物通过急骤柱色谱在用二氯甲烷/甲醇(0-15％)洗脱的硅胶(40g)上纯化以生成标题化合物(130mg，0.268mmol，62.3％产率)。MS(ESI

实施例58B：N-[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

在-78℃下向1,2,3,4,5-五甲基苯(78mg，0.525mmol)和实施例58A(85mg，0.175mmol)于二氯甲烷(4mL)中的混合物中添加三氯硼烷(1.05mL，1.050mmol，1M于二氯甲烷中)。所述混合物在-78℃下搅拌持续5分钟并且接着温至0℃持续15分钟。所述混合物用乙醇(3mL)淬灭并且浓缩。残留物用庚烷(4×4mL)洗涤并且浓缩以生成粗产物。所述粗产物溶解于甲醇(4mL)中，并且通过制备型HPLC[YMC TriArt

实施例59：5-[1-氟-3-羟基-7-(4,4,4-三氟丁氧基)萘-2-基]-1λ

实施例59A：5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-(4,4,4-三氟丁氧基)萘-2-基]-1λ

使用实施例104A中描述的方法，用1,1,1-三氟-4-碘丁烷取代2-溴乙腈来制备标题化合物。MS(ESI

实施例59B：5-[1-氟-3-羟基-7-(4,4,4-三氟丁氧基)萘-2-基]-1λ

使用实施例137B中描述的方法，用实施例59A取代实施例137A来制备标题化合物。

实施例60：1-(2-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

使用关于实施例56所述的程序以38％产率由实施例1H和1-(2-羟基乙基)环丙烷甲腈制备标题化合物。

实施例61：5-(1-氟-3-羟基-7-{2-[1-(甲氧基甲基)环丙基]乙氧基}萘-2-基)-1λ

使用针对实施例56的程序以24％产率由实施例1H和2-(1-(甲氧基甲基)环丙基)乙醇制备标题化合物。

实施例62：5-(7-{[(环丙基甲基)氨基]甲基}-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

实施例62A：5-[3-(苯甲氧基)-7-乙烯基-1-氟萘-2-基]-1λ

在20℃下在氮气下向实施例1G(2g，4.17mmol)、乙烯基硼酸频那醇酯(3.21g，20.85mmol)和碳酸钾(1.152g，8.34mmol)于二噁烷(200mL)和水(20mL)中的混合物中添加1,1-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(0.681g，0.834mmol)。接着，所述混合物在80℃下在氮气下搅拌持续18小时。所述反应混合物用2M HCl水溶液酸化至pH＝5并且用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。组合的有机层用盐水(2×60mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。残留物通过急骤柱(SiO

实施例62B：6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ

在0℃下向实施例62A(240mg，0.435mmol)于四氢呋喃(5mL)和水(5.00mL)中的溶液中添加高碘酸钠(186mg，0.869mmol)，并且接着将四氧化锇溶液(0.275mL，0.022mmol，0.079mol/L于叔丁醇中)添加至所述混合物中。接着，所述混合物在0℃下搅拌持续3小时。所述反应通过添加饱和硫代硫酸钠水溶液(20mL)来淬灭。所述混合物用2M盐酸水溶液酸化至pH＝3，并且接着通过乙酸乙酯(3×20mL)萃取。水层用乙酸乙酯(2×20mL)洗涤。组合的有机层经由逆相柱[Agela

实施例62C：5-(7-{[(环丙基甲基)氨基]甲基}-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

向20mL微波小瓶中馈入实施例62B(100mg，0.241mmol)、环丙基甲胺(51.5mg，0.724mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和乙酸(0.069mL，1.207mmol)。所述混合物在环境温度下搅拌持续15分钟，随后添加氰基硼氢化钠(91mg，1.448mmol)。所述反应混合物在环境温度下搅拌过夜并且形成沉淀物。过滤所述混合物，并且所收集的固体用水洗涤以生成5-[3-(苯甲氧基)-7-{[(环丙基甲基)氨基]甲基}-1-氟萘-2-基]-1λ

250mL-圆底烧瓶用氮气填充，随后添加Pd/C(80mg，0.752mmol)和四氢呋喃(10mL)。接着添加粗物质5-[3-(苯甲氧基)-7-{[(环丙基甲基)氨基]甲基}-1-氟萘-2-基]-1λ

实施例63：5-(7-{[(环丙基甲基)氨基]甲基}-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

使用实施例78中描述的方法，用2,2-二氟丙-1-胺取代2-(氮杂环丁烷-1-基)乙胺来制备标题化合物。

实施例64：5-{7-[3,3-二甲基-4-(甲基氨基)丁氧基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

实施例64A：(4-羟基-2,2-二甲基丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

3,3-二甲基-4-(甲基氨基)丁-1-醇盐酸盐(100mg，0.596mmol)和二碳酸二-叔丁酯(137mg，0.626mmol)于乙酸乙酯(1mL)中的混合物在环境温度下搅拌持续14小时。所述反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经Na

实施例64B：甲烷磺酸4-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-3,3-二甲基丁酯

在0℃下向(4-羟基-2,2-二甲基丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(134mg，0.579mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加甲烷磺酰氯(133mg，1.159mmol)和吡啶(0.094mL，1.159mmol)。所述混合物在0℃下搅拌持续15分钟并且在环境温度下搅拌持续2小时。接着添加水(5mL)，并且所述混合物用二氯甲烷(3×5mL)萃取。组合有机层，用饱和硫酸铜(II)溶液(5mL)洗涤并且经Na

实施例64C：(4-{[6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ

向N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的实施例1H的产物(150mg，0.373mmol)中添加碳酸铯(267mg，0.820mmol)和新鲜制备的粗物质甲烷磺酸4-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-3,3-二甲基丁酯(实施例64B，115mg，0.373mmol)。所述反应混合物在60℃下搅拌过夜并且在80℃下搅拌3小时。在冷却至环境温度之后，添加甲醇(1mL)，并且在减压下去除挥发物。残留物通过制备型HPLC[

实施例64D：5-{7-[3,3-二甲基-4-(甲基氨基)丁氧基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

250mL-圆底烧瓶用氮气填充，随后添加Pd/C(35mg，0.329mmol)和四氢呋喃(10mL)。接着添加实施例64C(35mg，0.057mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液。插入配备有氢气球的接头，并且使所述烧瓶抽真空并且用氢气再填充(3次)。所述反应混合物在环境温度下搅拌过夜。所述混合物在氮气下经硅藻土垫过滤。在减压下去除挥发物并且粗材料无需纯化即经受下一步骤。MS(APCI

在环境温度下向50mL-圆底烧瓶中添加粗物质(4-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

实施例65：5-{1-氟-3-羟基-7-[(2-苯基乙基)氨基]萘-2-基}-1λ

使用实施例80中描述的方法，用2-苯基乙胺取代2-甲氧基乙胺来制备标题化合物。

实施例66：5-[7-(3-氨基-3-甲基丁氧基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

实施例66A：甲烷磺酸3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酯

在0℃下向(4-羟基-2-甲基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.984mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加甲烷磺酰氯(135mg，1.181mmol)和吡啶(0.159mL，1.968mmol)。所述反应在0℃下搅拌持续15分钟并且在环境温度下搅拌持续2小时。接着添加水(5mL)，并且所述混合物用二氯甲烷(3×5mL)萃取。组合有机层，用饱和CuSO

实施例66B：(4-{[6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ

向N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的实施例1H的产物(150mg，0.373mmol)中添加碳酸铯(267mg，0.820mmol)和新鲜制备的甲烷磺酸3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酯(210mg，0.746mmol，实施例66A)。所述反应混合物在60℃下搅拌过夜并且在80℃下搅拌3小时。在冷却至环境温度之后，添加甲醇(1mL)，在减压下去除挥发物，并且残留物通过制备型HPLC[

实施例66C：5-[7-(3-氨基-3-甲基丁氧基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

250mL-圆底烧瓶用氮气填充，随后添加Pd/C(14mg，0.132mmol)和四氢呋喃(10mL)。接着添加实施例66B的产物(35mg，0.057mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液。插入配备有氢气球的接头，并且使所述烧瓶抽真空并且用氢气再填充(3次)。所述反应混合物在环境温度下搅拌过夜。所述混合物在氮气下经硅藻土垫过滤。在减压下从滤液去除挥发物并且残留物无需纯化即经受下一步骤。MS(APCI

向50mL-圆底烧瓶中添加二氯甲烷(2mL)中的粗物质(4-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

实施例67：5-{1-氟-3-羟基-7-(4,4,4-三氟丁基)氨基]萘-2-基}-1λ

使用实施例78中描述的方法，用4,4,4-三氟丁-1-胺取代2-(氮杂环丁烷-1-基)乙胺来制备标题化合物。

实施例68：5-[7-(二氟甲基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

实施例68A：5-[3-(苯甲氧基)-7-(二氟甲基)-1-氟萘-2-基]-1λ

在-70℃下向6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ

实施例68B：5-[7-(二氟甲基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

在-70℃下向实施例68A的化合物(130mg，0.119mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加三氯化硼(1.192mL，1.192mmol)，并且所述混合物在-70℃下搅拌持续15分钟。所述反应通过添加甲醇(5mL)淬灭。如上文所述设置并且运行一个额外0.01g标度反应。组合所述混合物并且在减压下浓缩。接着，残留物通过制备型HPLC[Nano-Micro UniSil 5-100C18ULTRA 5μm，100×250μm，流动速率25mL/分钟，水(10mM碳酸氢铵水溶液)中的10-100％乙腈梯度]纯化以生成标题化合物(3.2mg，8.62μmol,5.53％产率)。

实施例69：5-{7-[1-(二甲基磷酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

实施例69A：5-[7-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

在-70℃下向实施例14A(200mg，0.343mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中逐滴添加三氯化硼(3.43mL，3.43mmol)。所述混合物在-70℃下在氮气下搅拌持续2小时。所述反应在-70℃下用甲醇(4mL)淬灭，并且所得混合物在减压下浓缩以生成标题化合物(130mg，0.304mmol，89％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ESI

实施例69B：5-{7-[1-(二甲基磷酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

在0℃下向实施例69A(100mg，0.234mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中依序添加N,N-二异丙基乙胺(0.409mL，2.339mmol)和二甲基膦酰氯(105mg，0.936mmol)。所述反应在25℃下搅拌持续12小时。所述反应溶液通过逆相色谱[Agela Claricep

实施例70：5-{1-氟-3-羟基-7-(3,3,3-三氟丙基)氨基]萘-2-基}-1λ

使用实施例78中描述的方法，用3,3,3-三氟丙-1-胺取代2-(氮杂环丁烷-1-基)乙胺来制备标题化合物。

实施例71：5-[1-氟-3-羟基-7-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)萘-2-基]-1λ

实施例71A：甲烷磺酸3-甲氧基-3-甲基丁酯

在0℃下向3-甲氧基-3-甲基丁-1-醇(200mg，1.692mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加甲烷磺酰氯(388mg，3.38mmol)和三乙胺(0.354mL，2.54mmol)。所述反应混合物在0℃下搅拌持续30分钟并且在环境温度下搅拌持续2小时。接着添加水(5mL)，并且所述混合物用二氯甲烷(3×5mL)萃取。组合有机层，用盐水(2mL)洗涤，并且经Na

实施例71B：5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)萘-2-基]-1λ

向实施例1H(150mg，0.373mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中缓慢地添加新鲜制备的甲烷磺酸3-甲氧基-3-甲基丁酯(161mg，0.820mmol，实施例71A)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液。所述反应在50℃下搅拌过夜并且在80℃下搅拌持续3小时。在冷却至环境温度之后，添加甲醇(1mL)，并且在减压下去除挥发物。残留物通过制备型HPLC[

实施例71C：5-[1-氟-3-羟基-7-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)萘-2-基]-1λ

250mL-圆底烧瓶用氮气填充，随后添加Pd/C(40mg，0.376mmol)和四氢呋喃(10mL)。接着添加实施例71B(40mg，0.080mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液。插入配备有氢气球的接头并且使所述烧瓶抽真空并且用氢气再填充(3次)。所述反应混合物在环境温度下搅拌过夜。所述混合物在氮气下经硅藻土垫过滤。在减压下从滤液去除挥发物，并且使残留物经受制备型HPLC[

实施例72：5-[7-(2-环丙基丙氧基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

实施例72A：5-[3-(苯甲氧基)-7-(2-环丙基丙氧基)-1-氟萘-2-基]-1λ

向实施例1H(120mg，0.298mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的悬浮液中添加碳酸铯(214mg，0.656mmol)和(1-溴丙-2-基)环丙烷(107mg，0.656mmol)。所述混合物加热至90℃持续2小时。在冷却之后，过滤所述混合物，并且浓缩滤液。使残留物经受制备型HPLC[

实施例72B：5-[7-(2-环丙基丙氧基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

250mL-圆底烧瓶用氮气填充，随后添加Pd/C(45mg，0.423mmol)和四氢呋喃(10mL)。接着添加实施例72A(45mg，0.093mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液。插入配备有氢气球的接头并且使所述烧瓶抽真空并且用氢气再填充(3次)。所述反应混合物在环境温度下搅拌过夜。所述混合物在氮气下经硅藻土垫过滤。滤液在减压下浓缩。使残留物经受制备型HPLC[

实施例73：5-[1-氟-3-羟基-7-({2-[(丙-2-基)氧基]乙基}氨基)萘-2-基]-1λ

使用实施例80中描述的方法，用2-异丙氧基乙胺取代2-甲氧基乙胺来制备标题化合物。

实施例74：5-(1-氟-3-羟基-7-{[1-(甲烷磺酰基)吡咯烷-3-基]甲氧基}萘-2-基)-1λ

如关于实施例56B所述以39.7％产率由实施例1H和3-(溴甲基)-1-甲基磺酰基吡咯烷制备标题化合物。

实施例75：4-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

使用实施例78中描述的方法，用4-氨基丁腈取代2-(氮杂环丁烷-1-基)乙胺来制备标题化合物。

实施例76：5-[1-氟-3-羟基-7-(2-羟基乙基)萘-2-基]-1λ

实施例76A：5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-(丙-2-烯-1-基)萘-2-基]-1λ

在25℃下在氮气下向实施例1G于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加烯丙基硼酸频那醇酯(280mg，1.668mmol)、碳酸钾(173mg，1.251mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(Pd(dppf)Cl

实施例76B：[6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ

在20℃下向实施例76A(1g，2.345mmol)于四氢呋喃(15mL)和水(5mL)中的溶液中添加高碘酸钠(1.003g，4.69mmol)，并且接着在0℃下添加四氧化锇(1M于叔丁醇中，0.117mL，0.117mmol)。所述混合物在0℃下搅拌持续3小时。接着，所述反应用饱和亚硫酸钠水溶液(150mL)淬灭。所述混合物用盐酸水溶液(1M)酸化至pH＝5，并且接着用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。过滤水层并且通过逆相色谱[Agela Claricep

实施例76C：5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-(2-羟基乙基)萘-2-基]-1λ

在0℃下向实施例76B(200mg，0.327mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液中添加硼氢化钠(37.1mg，0.980mmol)，并且所述混合物在0℃下搅拌持续2小时。所述反应在25℃下通过添加水(15mL)淬灭，并且接着搅拌持续5分钟。所得混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。残留物通过制备型HPLC[Kromasil150×25mm，10μm，C18柱，流动速率25mL/分钟，水(0.04％氢氧化铵和碳酸氢铵10mM)中的10-100％乙腈梯度]纯化以提供标题化合物(30mg，0.063mmol，19.41％产率)。

实施例76D：5-[1-氟-3-羟基-7-(2-羟基乙基)萘-2-基]-1λ

在20℃下在氩气下向实施例76C(28mg，0.059mmol)于甲醇(15mL)中的溶液中添加10％Pd/C(6.30mg)。所述悬浮液在真空下脱气并且用氢气净化数次，并且接着所述反应在20℃下搅拌持续2小时。过滤所述反应混合物，并且在减压下浓缩滤液。残留物通过制备型HPLC[Waters Xbridge

实施例77：5-[7-(4-氨基-3,3-二甲基丁氧基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

实施例77A：4-{[6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ

在环境温度下分成三份向实施例1H(100mg，0.249mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加氢化钠(21.87mg，0.547mmol)。所述反应搅拌持续30分钟，直至未观察到气泡逸出。4-溴-2,2-二甲基丁腈(96mg，0.547mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液缓慢地添加至所述反应混合物中。所述反应在环境温度下搅拌过夜。添加甲醇(2mL)，在减压下去除溶剂，并且使残留物经受柱色谱(SiO

实施例77B：5-[7-(4-氨基-3,3-二甲基丁氧基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

在20mL Barnstead Hast C反应器中，实施例77A(26mg，0.052mmol)和乙酸(1mL)添加至干10％Pd/C(48mg，0.451mmol)中。所述反应在环境温度下在117psi氢气下搅拌持续45小时。过滤所述反应，在减压下去除挥发物，并且使残留物经受制备型HPLC[

实施例78：5-(7-{[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]氨基}-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

实施例78A：5-[7-{[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]氨基}-3-(苯甲氧基)-1-氟萘-2-基]-1λ

实施例1G(93mg，0.2mmol)、BrettPhos Pd G3(10.88mg，0.012mmol)、BrettPhos(6.44mg，0.012mmol)、碳酸铯(195mg，0.600mmol)和2-(氮杂环丁烷-1-基)乙胺(40.1mg，0.400mmol)于2-甲基丁-2-醇(2mL)中的混合物脱气并且用氮气填充五次并且接着加热至105℃持续3小时。二氯甲烷/甲醇(10:1，50mL)添加至所述混合物中，随后添加含4M HCl的二噁烷(0.2mL)。所述混合物搅拌持续10分钟，并且过滤。浓缩滤液，并且残留物通过急骤柱色谱在用二氯甲烷/甲醇(0-65％)洗脱的硅胶(12g)上纯化以生成标题化合物(85mg，0.175mmol，88％产率)。MS(ESI

实施例78B：5-(7-{[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]氨基}-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

在-78℃下向1,2,3,4,5-五甲基苯(41.3mg，0.279mmol)和实施例78A(45mg，0.093mmol)于二氯甲烷(2.5mL)中的混合物中添加三氯硼烷(1.672mL，1.672mmol，1M于二氯甲烷中)。所述混合物在-78℃下搅拌持续20分钟，温至0℃持续30分钟，并且接着用乙醇(4mL)淬灭。所述混合物在环境温度下搅拌持续5分钟并且浓缩。残留物用二氯甲烷(4×4mL)洗涤并且干燥以生成标题化合物(40mg，0.093mmol，100％产率)。

实施例79：5-(7-{[1-(环丙烷磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]氧基}-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

实施例79A：3-{[6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ

实施例1H(150mg，0.373mmol)、Cs

实施例79B：5-{7-[(氮杂环丁烷-3-基)氧基]-3-(苯甲氧基)-1-氟萘-2-基}-1λ

实施例79A(190mg，0.341mmol)和三氟乙酸(0.5mL)于CH

实施例79C：5-[3-(苯甲氧基)-7-{[1-(环丙烷磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]氧基}-1-氟萘-2-基]-1λ

实施例79D：5-(7-{[1-(环丙烷磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]氧基}-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

四氢呋喃(2mL)中的上述实施例79C(35mg，0.062mmol)和湿20％Pd(OH)

实施例80：5-{1-氟-3-羟基-7-[(2-甲氧基乙基)氨基]萘-2-基}-1λ

实施例1G(93mg，0.2mmol)、BrettPhos Pd G3(10.88mg，0.012mmol)、BrettPhos(6.44mg，0.012mmol)、碳酸铯(195mg，0.600mmol)和2-甲氧基乙胺(30.0mg，0.400mmol)于2-甲基丁-2-醇(2mL)中的混合物脱气并且用氮气填充五次并且接着加热至105℃持续3小时。二氯甲烷/甲醇(10:1，50mL)添加至所述混合物中，随后添加含4M HCl的二噁烷(0.2mL)。所述混合物搅拌持续10分钟并且过滤。浓缩滤液，并且残留物通过急骤柱色谱在用二氯甲烷/甲醇(0-35％)洗脱的硅胶(40g)上纯化以生成标题化合物(20mg，0.054mmol，27.1％产率)。

实施例81：5-[1-氟-3-羟基-7-(3,3,3-三氟丙氧基)萘-2-基]-1λ

使用实施例104A中描述的方法，用甲烷磺酸3,3,3-三氟丙酯取代2-溴乙腈来制备标题化合物。MS(ESI

实施例81B：5-[1-氟-3-羟基-7-(3,3,3-三氟丙氧基)萘-2-基]-1λ

使用实施例137B中描述的方法，用实施例81A取代实施例137A来制备标题化合物。

实施例82：1-({[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

在20mL压力释放小瓶中，组合实施例1G的产物(0.605g，1.3mmol)、碳酸铯(1.271g，3.90mmol)、甲烷磺酸(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(BrettPhos Pd G3预催化剂，0.035g，0.039mmol)和2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯(BrettPhos，0.021g，0.039mmol)。所述固体在环境温度下放置于真空下持续5分钟，接着小瓶用氮气填充，随后用叔戊醇(12mL)和1-(氨基甲基)环丙烷甲腈(0.25g，2.60mmol)填充。所得悬浮液通过五次真空/氮气回填进行脱气，在环境温度下搅拌持续10分钟并且接着加热至90℃。73小时之后，所述反应混合物冷却至环境温度，接着用1M盐酸(6mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(6mL)稀释。水层用乙酸乙酯(2×6mL)萃取。组合的有机层用盐水和1M盐酸的4:1混合物(3mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，接着过滤并且在减压下浓缩以生成2-[3-(苯甲氧基)-7-{[(1-氰基环丙基)甲基]氨基}-1-氟萘-2-基]-4-氧代-1λ

在-78℃下沿烧瓶的侧面向粗物质2-[3-(苯甲氧基)-7-{[(1-氰基环丙基)甲基]氨基}-1-氟萘-2-基]-4-氧代-1λ

实施例83：5-[1-氟-3-羟基-7-(3-羟基-3-甲基丁氧基)萘-2-基]-1λ

实施例83A：5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-(3-羟基-3-甲基丁氧基)萘-2-基]-1λ

四氢呋喃(6mL)中的实施例83A(120mg，0.246mmol)添加至馈入有湿5％Pd/C(145mg，0.681mmol)的20mL Barnstead Hast C反应器中。所述混合物在25℃下在氢气下在150psi压力下搅拌持续25小时。过滤所述反应混合物，浓缩滤液，并且残留物用二氯甲烷湿磨以生成标题化合物(65mg，0.163mmol，66.4％产率)。

实施例84：5-{1-氟-3-羟基-7-[3-(1H-吡唑-1-基)丙氧基]萘-2-基}-1λ

实施例84A：5-{3-(苯甲氧基)-1-氟-7-[3-(1H-吡唑-1-基)丙氧基]萘-2-基}-1λ

实施例1H的产物(125mg，0.31mmol)、1-(3-氯丙基)-1H-吡唑(89.8mg，0.62mmol)和碳酸铯(304mg，0.93mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在50℃下搅拌持续14小时。过滤所述反应混合物并且在用5-100％乙腈(A)和含0.1％乙酸铵的水(B)的梯度以40mL/分钟的流动速率洗脱的

实施例84B：5-{1-氟-3-羟基-7-[3-(1H-吡唑-1-基)丙氧基]萘-2-基}-1λ

向实施例84A(101.4mg，0.199mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液中添加5％Pd/C(湿JM#9)(200mg，0.876mmol)。所述混合物在具有在150psi压力下的氢气的4mL压力瓶中搅拌持续28小时。过滤所述反应混合物，浓缩滤液，并且残留物在用5-100％甲醇(A)和含25mM碳酸氢铵缓冲液(pH 10)的水(B)的梯度以40mL/分钟的流动速率洗脱的Waters XBridge

实施例85：5-(7-{1-[(4-氨基苯基)甲烷磺酰基]-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基}-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

实施例85A：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯盐酸盐

在0℃下向3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(5g，16.09mmol)于乙酸乙酯(5mL)中的溶液中逐滴添加盐酸于乙酸乙酯中的溶液(20mL，80mmol，4M)，并且所述混合物在25℃下搅拌持续2小时。所述混合物在减压下浓缩以生成标题化合物(4g，16.09mmol，97％产率)，所述标题化合物无需进一步纯化即用于下一步骤。

实施例85B：1-[(4-硝基苯基)甲烷磺酰基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯

在0℃下向实施例85A(0.983g，4.24mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中逐滴添加叔丁醇钾(9.34mL，9.34mmol，1M于四氢呋喃中)。在0℃下搅拌持续5分钟之后，(4-硝基苯基)甲烷磺酰氯(1g，4.24mmol)在0℃下分成数份添加至所述混合物中，并且接着所得混合物在25℃下搅拌持续12小时。接着，所述混合物在减压下浓缩，并且粗标题化合物(2g，纯度为约40％)无需进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI

实施例85C：5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-{1-[(4-硝基苯基)甲烷磺酰基]-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基}萘-2-基]-1λ

在氮气下向实施例1G(0.472g，1.015mmol)和实施例85B(2g，2.029mmol，粗物质)于二噁烷(25mL)中的溶液中添加四[三苯基膦]钯(0.234g，0.203mmol)和碳酸钠(Na

实施例85D：5-(1-氟-3-羟基-7-{1-[(4-硝基苯基)甲烷磺酰基]-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基}萘-2-基)-1λ

在-70℃下向实施例85C(420mg，0.579mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中逐滴添加三氯化硼(5.79mL，5.79mmol，1M于二氯甲烷中)，并且所述混合物在25℃下搅拌持续2小时。接着，所述混合物用甲醇(10mL)淬灭，并且所述混合物在减压下浓缩以生成标题化合物(350mg，0.498mmol，86％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ESI

实施例85E：5-(7-{1-[(4-氨基苯基)甲烷磺酰基]-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基}-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

在20℃下向实施例85D(350mg，0.498mmol)于乙醇(15mL)、甲醇(15mL)和水(3mL)中的溶液中添加铁粉(278mg，4.98mmol)和氯化铵(266mg，4.98mmol)。接着，所述混合物在90℃下搅拌持续2小时。接着，过滤所述混合物，并且在减压下浓缩滤液。残留物通过制备型HPLC[Waters Xbridge

实施例86：5-[1-氟-3-羟基-7-(羟基甲基)萘-2-基]-1λ

实施例86A：5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-(羟基甲基)萘-2-基]-1λ

在20℃下向实施例62B(250mg，0.595mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加硼氢化钠(NaBH

实施例86B：5-[1-氟-3-羟基-7-(羟基甲基)萘-2-基]-1λ

在-70℃下向实施例86A(0.05g，0.104mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加三氯化硼(1.044mL，1.044mmol)，并且所述混合物在-70℃下搅拌持续15分钟。接着，所述反应通过添加20mL甲醇经淬灭。如上文所述设置并且运行一个额外0.01g标度反应。所述混合物在减压下浓缩。接着，残留物通过制备型HPLC[Xtimate

实施例87：5-{7-[1-(环丙烷磺酰基)哌啶-3-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

在4mL小瓶中组合N,N-二甲基乙酰胺(1.0mL)中的NiCl

过滤所述反应并且在Waters XBridge

在4mL小瓶中，5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-(哌啶-3-基)萘-2-基]-1λ

5-{3-(苯甲氧基)-7-[1-(环丙烷磺酰基)哌啶-3-基]-1-氟萘-2-基}-1λ

实施例88：5-{7-[1-(环丙烷羰基)吡咯烷-2-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

在4mL小瓶中组合N,N-二甲基乙酰胺(1.0mL)中的NiCl

过滤所述反应并且在Waters XBridge

残留物(28.5mg，0.06mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中。添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(33μL，0.19mmol，3.0当量)，随后添加环丙烷羰基氯(7.4μL，0.08mmol，1.3当量)。所述反应在环境温度下搅拌过夜。过滤所述反应并且在Waters XBridge

在4mL压力瓶中，向5-{3-(苯甲氧基)-7-[1-(环丙烷羰基)吡咯烷-2-基]-1-氟萘-2-基}-1λ

实施例89：5-{1-氟-3-羟基-7-[2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基]萘-2-基}-1λ

如关于实施例84所述，以相同方式由实施例1H和1-(2-溴乙基)-1H-吡唑制备标题化合物。

实施例90：5-{7-[1-(环丙烷磺酰基)吡咯烷-2-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

使用实施例88中所述的光氧化还原方法制备5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-(吡咯烷-2-基)萘-2-基]-1λ

5-{3-(苯甲氧基)-7-[1-(环丙烷磺酰基)吡咯烷-2-基]-1-氟萘-2-基}-1λ

实施例91：5-{7-[1-(环丙烷磺酰基)吡咯烷-2-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

使用实施例88中所述的光氧化还原方法，使用N,N-二甲基乙酰胺(0.025M)中的实施例1G(1当量)、四氢呋喃-2-甲酸(1.5当量)、双[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]铱(1+)；2-(2-吡啶基)吡啶；六氟磷酸盐(0.02eq)、NiCl

5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-(氧杂环戊烷-2-基)萘-2-基]-1λ

实施例92：5-[1-氟-3-羟基-7-(哌啶-3-基)萘-2-基]-1λ

在实施例87的制备期间分离标题化合物，已导致不完全磺酰化(1.5mg)并且从3.80-4.15分钟洗脱。

实施例93：5-{7-[2-(2,2-二氟环丙基)乙氧基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

向实施例1H的产物5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-羟基萘-2-基]-1λ

实施例93B：5-{7-[2-(2,2-二氟环丙基)乙氧基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

250mL-圆底烧瓶用氮气填充，随后添加Pd/C(8.40mg，0.079mmol)和四氢呋喃(10mL)。接着添加实施例93A(40mg，0.079mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液。插入配备有氢气球的接头并且使所述烧瓶抽真空并且用氢气再填充(3次)。所述反应在环境温度下搅拌过夜。所述混合物在氮气下经硅藻土垫过滤。在减压下去除挥发物，并且使残留物经受制备型HPLC[

实施例94：5-{1-氟-3-羟基-7-[2-(1-甲基环丙基)乙氧基]萘-2-基}-1λ

向实施例1H(130mg，0.323mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加碳酸铯(232mg，0.711mmol)和1-(2-溴乙基)-1-甲基环丙烷(105mg，0.646mmol)。所述混合物加热至80℃持续2小时。在冷却之后，过滤所述反应混合物，并且在减压下浓缩滤液，并且使残留物经受柱色谱(SiO

实施例94B：5-{1-氟-3-羟基-7-[2-(1-甲基环丙基)乙氧基]萘-2-基}-1λ

250mL-圆底烧瓶用氮气填充，随后添加5％Pd/C(8.79mg，0.083mmol)和四氢呋喃(10mL)。接着添加实施例94A(40mg，0.083mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液。插入配备有氢气球的接头并且使所述烧瓶抽真空并且用氢气再填充(3次)。所述反应混合物在环境温度下搅拌过夜。所述混合物在氮气下经硅藻土垫过滤。在减压下去除挥发物，并且使残留物经受制备型HPLC[

实施例95：5-(7-{1-[(3-氨基苯基)甲烷磺酰基]-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基}-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

实施例95A：1-[(3-硝基苯基)甲烷磺酰基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯

在0℃下向3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯盐酸盐(1g，4.10mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(9.03mL，1M于四氢呋喃中)，在搅拌持续5分钟之后，(3-硝基苯基)甲烷磺酰氯(0.967g，4.10mmol)在0℃下逐滴添加至所述混合物中。所得混合物在25℃下搅拌持续12小时。接着，所述混合物在减压下浓缩以生成标题化合物(2g，2.029mmol，49.5％产率)，所述标题化合物无需进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI

在氮气下向实施例1G(0.472g，1.015mmol)和实施例95A(2g，2.029mmol)于二噁烷(25mL)中的溶液中添加碳酸钠(Na

实施例95C：5-(1-氟-3-羟基-7-{1-[(3-硝基苯基)甲烷磺酰基]-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基}萘-2-基)-1λ

在-70℃下向实施例95B(50mg，0.054mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中逐滴添加三氯化硼(0.536mL，0.536mmol，1M于二氯甲烷中)，并且所述混合物在25℃下搅拌持续2小时。如上文所述设置并且运行一个额外280mg标度小瓶。接着，各混合物在减压下浓缩。组合残留物并且通过制备型HPLC[Waters Xbridge

实施例95D：5-(7-{1-[(3-氨基苯基)甲烷磺酰基]-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基}-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

在20℃下向实施例95C(180mg，0.304mmol)于乙醇(20mL)、甲醇(20mL)和水(5mL)中的溶液中依序添加铁粉(170mg，3.04mmol)和氯化铵(163mg，3.04mmol)。接着，所述混合物在90℃下搅拌持续2小时。过滤所述混合物，并且在减压下浓缩滤液。残留物通过制备型HPLC[Waters Xbridge

实施例96：5-(7-{1-[(2-氨基苯基)甲烷磺酰基]-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基}-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

实施例96A：1-[(2-硝基苯基)甲烷磺酰基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯

在0℃下向实施例85A(1g，4.10mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(9.03mL，9.03mmol，1M于四氢呋喃中)，并且在搅拌持续5分钟之后，(2-硝基苯基)甲烷磺酰氯(0.967g，4.10mmol)在0℃下逐滴添加至所述混合物中。所得混合物在25℃下搅拌持续12小时，并且接着所述混合物在减压下浓缩以生成标题化合物(2g，2.029mmol，49.5％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ESI

实施例96B：5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-{1-[(2-硝基苯基)甲烷磺酰基]-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基}萘-2-基]-1λ

在氮气下向实施例1G(0.472g，1.015mmol)和实施例96A(2g，2.029mmol)于二噁烷(25mL)中的溶液中依序添加碳酸钠(Na

实施例96C：5-(1-氟-3-羟基-7-{1-[(2-硝基苯基)甲烷磺酰基]-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基}萘-2-基)-1λ

在-70℃下向实施例96B(50mg，0.054mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中逐滴添加三氯化硼(0.536mL，0.536mmol，1M于二氯甲烷中)，并且所述混合物在25℃下搅拌持续2小时。如上文所述设置并且运行一个额外320mg标度小瓶。接着，在减压下浓缩所述混合物以生成残留物，组合残留物并且通过制备型HPLC[Waters Xbridge

实施例96D：5-(7-{1-[(2-氨基苯基)甲烷磺酰基]-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基}-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

在20℃下向实施例96C(180mg，0.304mmol)于乙醇(20mL)、甲醇(20mL)和水(4.00mL)中的溶液中依序添加铁粉(170mg，3.04mmol)和氯化铵(163mg，3.04mmol)。接着，所述混合物在90℃下搅拌持续2小时。过滤所述混合物，并且在减压下浓缩滤液。残留物通过制备型HPLC[Waters Xbridge

实施例97：5-[7-(2,2-二氟乙基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

实施例97A：5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)萘-2-基]-1λ

在氮气下向实施例1G(500mg，1.042mmol)于二噁烷(20mL)中的溶液中依序添加双(频哪醇合)二硼(662mg，2.61mmol)、乙酸钾(307mg，3.13mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(76mg，0.104mmol)。所述反应混合物在80℃下在氮气下搅拌持续3小时。所得混合物在减压下浓缩。残留物通过急骤柱色谱在用甲醇/二氯甲烷(0-20％)梯度洗脱的硅胶上纯化以生成标题化合物(460mg，0.718mmol，68.9％产率)。MS(ESI

实施例97B：5-[3-(苯甲氧基)-7-(2,2-二氟乙基)-1-氟萘-2-基]-1λ

在25℃下在氮气下向实施例97A(20mg，0.031mmol)于N-甲基-2-吡咯烷酮(0.5mL)中的溶液中添加1,1-二氟-2-碘乙烷(25mg，0.120mmol)、磷酸钾(21.8mg，0.100mmol)于水(0.12mL)中的溶液和氯(2-二环己基膦基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯)[2-(2-氨基-1,1-联苯)]钯(II)(XPhos Pd G2,3mg，3.5μmol)，并且所述反应混合物加热至80℃并且在80℃下在氮气下搅拌持续18小时。如上文所述设置并且运行额外十四个0.5g标度反应。组合的反应混合物用水(150mL)稀释。所得混合物用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。组合的有机相用盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。残留物通过制备型HPLC[WatersXbridge

实施例97C：5-[7-(2,2-二氟乙基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

在-70℃下向实施例97B(5mg，10.88μmol)于二氯甲烷(1.5mL)中的溶液中添加三氯化硼(1M于二氯甲烷中，0.033mL，0.03mmol)。所述反应混合物在-70℃下搅拌持续2小时。所述反应在-78℃下通过添加甲醇(1.5mL)经淬灭。如上文所述设置并且运行一个额外2mg标度反应。组合上述两种反应的所得混合物并且在减压下浓缩。残留物通过制备型HPLC[Kromasil 150×25mm，10μm，C18柱，流动速率25mL/分钟，碳酸氢铵水溶液(10mM)中的25-100％乙腈梯度]纯化以提供标题化合物(1.8mg，4.68μmol 30.1％产率)。

实施例98：5-[1-氟-3-羟基-7-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-2-基]-1λ

使用实施例104A中描述的方法，用甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯取代2-溴乙腈来制备标题化合物。MS(ESI

实施例98B：5-[1-氟-3-羟基-7-(2,2,2-三氟乙氧基)萘-2-基]-1λ

使用实施例137B中描述的方法，用实施例98A取代实施例137A来制备标题化合物。

实施例99：5-[1-氟-7-(2-氟乙氧基)-3-羟基萘-2-基]-1λ

使用实施例104A中描述的方法，用4-甲基苯磺酸2-氟乙酯取代2-溴乙腈来制备标题化合物。MS(ESI

实施例99B：5-[1-氟-7-(2-氟乙氧基)-3-羟基萘-2-基]-1λ

使用实施例137B中描述的方法，用实施例99A取代实施例137A来制备标题化合物。

实施例100：1-({[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

使用实施例104A中描述的方法，用1-(溴甲基)环丙烷甲腈取代2-溴乙腈来制备标题化合物。MS(ESI

实施例100B：1-({[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

使用实施例137B中描述的方法，用实施例100A取代实施例137A来制备标题化合物。

实施例101：5-{1-氟-3-羟基-7-[(3-甲基丁基)氨基]萘-2-基}-1λ

在20mL压力释放小瓶中，组合实施例1G的产物(0.5g，1.075mmol)、碳酸铯(1.05g，3.22mmol)、甲烷磺酸(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(BrettPhos Pd G3预催化剂，0.029g，0.032mmol)和2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯(BrettPhos，0.017g，0.032mmol)。所述固体在环境温度下放置于真空下持续5分钟，接着小瓶用氮气填充，随后用叔戊醇(10mL)和异戊胺(0.25mL，2.15mmol)填充。所得悬浮液通过五次真空/氮气回填进行脱气，在环境温度下搅拌持续10分钟并且接着加热至100℃。31小时之后，所述反应混合物冷却至环境温度，接着用1M盐酸(5mL)淬灭并且用乙酸乙酯(5mL)稀释。水层用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。组合的有机层用盐水和1M盐酸的4:1混合物(3mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，接着过滤并且在减压下浓缩以生成5-{3-(苯甲氧基)-1-氟-7-[(3-甲基丁基)氨基]萘-2-基}-1λ

在-78℃下沿烧瓶的侧面向粗物质5-{3-(苯甲氧基)-1-氟-7-[(3-甲基丁基)氨基]萘-2-基}-1λ

实施例102：5-{1-氟-3-羟基-7-[(2-甲基丙基)氨基]萘-2-基}-1λ

在20mL压力释放小瓶中，组合实施例1G的产物(0.5g，1.075mmol)、碳酸铯(1.05g，3.22mmol)、甲烷磺酸(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(BrettPhos Pd G3预催化剂，0.029g，0.032mmol)和2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯(BrettPhos，0.017g，0.032mmol)。所述固体在环境温度下放置于真空下持续5分钟，接着小瓶用氮气填充，随后用叔戊醇(10mL)和异丁胺(0.214mL，2.15mmol)填充。所得悬浮液通过五次真空/氮气回填进行脱气，在环境温度下搅拌持续10分钟并且接着加热至100℃。31小时之后，所述反应混合物冷却至环境温度，接着用1M盐酸(5mL)淬灭并且用乙酸乙酯(5mL)稀释。水层用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。组合的有机层用盐水和1M盐酸的4:1混合物(3mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，接着过滤并且在减压下浓缩以生成5-{3-(苯甲氧基)-1-氟-7-[(2-甲基丙基)氨基]萘-2-基}-1λ

在-78℃下沿烧瓶的侧面向粗物质5-{3-(苯甲氧基)-1-氟-7-[(2-甲基丙基)氨基]萘-2-基}-1λ

实施例103：5-{7-[(环丙基甲基)氨基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

在20mL压力释放小瓶中，组合实施例1G的产物(0.5g，1.075mmol)、碳酸铯(1.05g，3.22mmol)、甲烷磺酸(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(BrettPhos Pd G3预催化剂，0.029g，0.032mmol)和2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯(BrettPhos，0.017g，0.032mmol)。所述固体在环境温度下放置于真空下持续5分钟，接着小瓶用氮气填充，随后用叔戊醇(10mL)和环丙基甲胺(0.186mL，2.15mmol)填充。所得悬浮液通过五次真空/氮气回填进行脱气，在环境温度下搅拌持续10分钟并且接着加热至100℃。31小时之后，所述反应混合物冷却至环境温度，接着用1M盐酸(5mL)淬灭并且用乙酸乙酯(5mL)稀释。水层用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。组合的有机层用盐水和1M盐酸的4:1混合物(3mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，接着过滤并且在减压下浓缩以生成5-{3-(苯甲氧基)-7-[(环丙基甲基)氨基]-1-氟萘-2-基}-1λ

在-78℃下沿烧瓶的侧面向粗物质5-{3-(苯甲氧基)-7-[(环丙基甲基)氨基]-1-氟萘-2-基}-1λ

实施例104：{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

实施例1H(80mg，0.2mmol)、2-溴乙腈(52.8mg，0.440mmol)和碳酸铯(143mg，0.440mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.8mL)中的混合物在75℃下搅拌持续30分钟。所述混合物冷却至环境温度并且过滤。所得滤液通过急骤柱色谱在用乙酸乙酯、接着乙酸乙酯/甲醇(10:1)洗脱的硅胶(80g)上纯化以生成标题化合物(50mg，0.113mmol，56.6％产率)。MS(ESI

实施例104B：{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

使用实施例137B中描述的方法，用实施例104A取代实施例137A来制备标题化合物。

实施例105：5-[1-氟-3-羟基-7-(3-甲基丁氧基)萘-2-基]-1λ

使用关于实施例83所述的程序由实施例1H和1-溴-3-甲基丁烷制备标题化合物。

实施例106：5-(1,8-二氟-3-羟基-7-甲氧基萘-2-基)-1λ

实施例106A：3-羟基-7-甲氧基萘-2-甲酸苯甲酯

在25℃下向3-羟基-7-甲氧基萘-2-甲酸(5g，22.91mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中依序添加碳酸氢钠(3.85g，45.8mmol)和苯甲基溴(4.09mL，34.4mmol)。所述混合物加热至60℃并且在60℃下搅拌持续12小时。所述反应用水(100mL)淬灭。所述混合物用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。组合的有机层用盐水(3×100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以生成标题化合物(7g，20.43mmol，89％产率)。

实施例106B：3-(乙酰氧基)-7-甲氧基萘-2-甲酸苯甲酯

在0℃下向实施例106A(7g，20.43mmol)于二氯甲烷(70mL)中的溶液中依序添加三乙胺(8.54mL，61.3mmol)和乙酰氯(4.36mL，61.3mmol)。所述混合物在25℃下搅拌持续2小时。所述反应用水(80mL)淬灭。所述混合物用二氯甲烷(3×200mL)萃取。组合的有机层用盐水(300mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以生成标题化合物(8g，20.09mmol，98％产率)。

实施例106C：3-(乙酰氧基)-8-氟-7-甲氧基萘-2-甲酸苯甲酯

在0℃下向实施例106B(2g，5.02mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中添加

实施例106D：8-氟-3-羟基-7-甲氧基萘-2-甲酸

在25℃下向实施例106C(2g，4.89mmol)于四氢呋喃(10mL)、甲醇(10mL)和水(5mL)中的溶液中添加氢氧化钠(0.586g，14.66mmol)。所述混合物加热至70℃并且在70℃下搅拌持续3小时。所述混合物在70℃下再搅拌持续3小时。如上文所述设置并且运行一个额外770mg标度小瓶。组合反应混合物并且在减压下浓缩以去除大部分四氢呋喃和甲醇。接着，残留物用水稀释，所得混合物用盐酸水溶液(1M)酸化至pH＝3。固体沉淀并且通过过滤加以收集。所述固体在高真空下干燥以生成标题化合物(1.4g，5.33mmol，81.2％产率)。MS(ESI

实施例106E：3-(苯甲氧基)-8-氟-7-甲氧基萘-2-甲酸苯甲酯

在25℃下向实施例106D(1.4g，5.33mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中添加碳酸铯(Cs

实施例106F：3-(苯甲氧基)-8-氟-7-甲氧基萘-2-甲酸

在25℃下向实施例106E(2.3g，4.69mmol)于四氢呋喃(10mL)、甲醇(10mL)和水(5mL)中的溶液中添加氢氧化钠(0.376g，9.39mmol)。所述混合物加热至60℃并且在60℃下搅拌持续3小时。所述反应混合物在减压下浓缩以去除大部分四氢呋喃和甲醇。残留物用水(30mL)稀释，并且所得混合物用盐酸水溶液(1M)酸化至pH＝3。固体沉淀。过滤所述混合物，并且收集所述固体并且在高真空下干燥以生成标题化合物(1.8g，4.69mmol，100％产率)。

实施例106G：[3-(苯甲氧基)-8-氟-7-甲氧基萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯

在25℃下向实施例106F(1.8g，4.69mmol)于甲苯(10mL)和叔丁醇(10mL)中的溶液中添加叠氮磷酸二苯酯(1.935g，7.03mmol)和三乙胺(1.307mL，9.38mmol)，并且所述混合物加热至110℃并且在110℃下在氮气下搅拌持续3小时。所述反应混合物在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化以生成标题化合物(1.4g，3.17mmol，67.6％产率)。

实施例106H：3-(苯甲氧基)-8-氟-7-甲氧基萘-2-胺

在0℃下向实施例106G(1.4g，3.17mmol)于二氯甲烷(12mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸(3mL)。所述混合物在25℃下搅拌持续30分钟。所述反应混合物在减压下浓缩，并且残留物用乙酸乙酯(5mL)稀释。所述混合物用饱和碳酸氢钠水溶液调整至pH＝8，并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。组合的有机层用盐水(500mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以生成标题化合物(1g，3.03mmol，95％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步骤中。

实施例106I：{[3-(苯甲氧基)-8-氟-7-甲氧基萘-2-基]氨基}乙酸甲酯

在25℃下向实施例106H(1g，3.03mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中依序添加溴乙酸甲酯(0.418mL，4.54mmol)和碳酸钾(K

实施例106J：{[3-(苯甲氧基)-1,8-二氟-7-甲氧基萘-2-基]氨基}乙酸甲酯

在0℃下向实施例106I(900mg，2.071mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中逐滴添加1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷；二(四氟硼酸盐)(

实施例106K：{[3-(苯甲氧基)-1,8-氟-7-甲氧基萘-2-基][(叔丁氧羰基)氨磺酰基]氨基}乙酸甲酯

在25℃下向异氰酸氯磺酰酯(141mg，0.999mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中逐滴添加叔丁醇(0.096mL，0.999mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液，并且所述混合物在25℃下搅拌持续30分钟。接着，上述混合物在25℃下逐滴添加至实施例106J(215mg，0.500mmol)和三乙胺(0.209mL，1.499mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中，并且所得混合物在25℃下搅拌持续1小时。所述反应用水(20mL)淬灭。所述混合物用二氯甲烷(3×100mL)萃取。组合的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以生成标题化合物(300mg)，其无需进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ESI

实施例106L：{[3-(苯甲氧基)-1,8-二氟-7-甲氧基萘-2-基](氨磺酰基)氨基}乙酸甲酯

在0℃下向实施例106K(300mg，0.477mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1mL)。所述混合物在25℃下搅拌持续30分钟。所述反应混合物在减压下浓缩。接着，反应残留物用乙酸乙酯(1mL)稀释，并且所得混合物用饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH＝8。所述混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。组合的有机层用盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以生成标题化合物(220mg，0.401mmol，84％产率)。

实施例106M：5-[3-(苯甲氧基)-1,8-二氟-7-甲氧基萘-2-基]-1λ

在25℃下向实施例106L(50mg，0.086mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液中添加甲醇钠(49.2mg，0.273mmol)，并且所述混合物在25℃下搅拌持续2小时。如上文所述设置并且运行一个额外20mg标度小瓶和一个额外150mg标度小瓶。所有混合物均用盐酸水溶液(1M)酸化至pH＝3并且组合。所得混合物用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。组合的有机层用盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以生成标题化合物(280mg，0.516mmol，90％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ESI

实施例106N：5-(1,8-二氟-3-羟基-7-甲氧基萘-2-基)-1λ

在-70℃下向实施例106M(250mg，0.460mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加三氯化硼(2.302mL，2.302mmol，1M于二氯甲烷中)，并且接着所述混合物在-70℃下搅拌持续4小时。所述反应用甲醇(5mL)淬灭并且在减压下浓缩。残留物通过制备型HPLC[HuaPuC8Extreme BDS 150×30mm，5μm柱，流动速率25mL/分钟，碳酸氢铵水溶液(10mM)中的20-40％乙腈梯度]纯化并且冻干以生成标题化合物(85mg，0.237mmol，51.5％产率)。

实施例107：5-{7-[1-(环丙烷磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

实施例1G(100mg，0.215mmol，1.0当量)和SPhos Pd G4(8.54mg，10.75μmol,0.05当量)组合于N,N-二甲基乙酰胺(2mL)中。添加(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)碘化锌(II)(74.9mg，0.215mmol，1.0当量，0.18M于四氢呋喃中)，所述反应用N

所述反应混合物在Waters XBridge

残留物溶解于1二氯甲烷(1mL)中并且添加三氟乙酸(100μL)并且搅拌直至完全去除叔丁氧羰基。在氮气流下去除挥发物以生成5-[7-(氮杂环丁烷-3-基)-3-(苯甲氧基)-1-氟萘-2-基]-1λ

5-[7-(氮杂环丁烷-3-基)-3-(苯甲氧基)-1-氟萘-2-基]-1λ

5-{3-(苯甲氧基)-7-[1-(环丙烷磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-1-氟萘-2-基}-1λ

实施例108：5-{7-[1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

使用实施例107中所述的程序，用环丙基羰基氯置换环丙烷磺酰氯来制备实施例108，从而生成5-{3-(苯甲氧基)-7-[1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基]-1-氟萘-2-基}-1λ

5-{3-(苯甲氧基)-7-[1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基]-1-氟萘-2-基}-1λ

实施例109：(2E)-3-[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

向实施例1G(233mg，0.5mmol)、丙烯腈(133mg，2.500mmol)、2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯(45.2mg，0.110mmol)、碳酸钾(207mg，1.500mmol)和乙酸钯(II)(12.35mg，0.055mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.6mL)中的混合物中馈入N

实施例109B：(2E)-3-[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

使用实施例137B中描述的方法，用实施例109A取代实施例137A来制备标题化合物。

实施例110：5-[7-(2-环丙基乙基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

在20mL Barnstead Hastelloy C反应器中，实施例140的产物(0.048g，0.132mmol)和三氟乙醇(2mL)添加至干10％Pd/C(0.014g，0.132mmol)中。使所述混合物在25℃下在氢气下(158psi)搅拌持续86小时。过滤所述反应混合物，并且滤饼用甲醇洗涤。浓缩滤液以生成粗标题化合物，所述粗标题化合物通过逆相HPLC(

实施例111：5-{7-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

使用关于实施例83所述的程序由实施例1H和2-(溴甲基)-1,1-二氟丙烷制备标题化合物。

实施例112：5-[7-(2-环丙基乙氧基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

实施例1H的产物(95mg，0.24mmol)、2-溴乙基环丙烷(70mg，0.47mmol)和碳酸铯(64mg，0.35mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物在环境温度下搅拌持续14小时。浓缩所述反应混合物，并且残留物在

实施例112B：5-[7-(2-环丙基乙氧基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

向实施例112A(93mg，0.20mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液中添加5％Pd/C(湿JM#9)(29.4mg，0.129mmol)。所述混合物在具有在150psi压力下的氢气的2mL压力小瓶中搅拌持续18小时。浓缩所述反应混合物，并且残留物在Waters XBridge

实施例113：5-{7-[2-(环丙基甲氧基)乙氧基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

使用关于实施例112所述的方法由实施例1H和((2-溴乙氧基)甲基)环丙烷制备标题化合物。

实施例114：5-{1-氟-3-羟基-7-[2-(氧杂环戊烷-2-基)乙氧基]萘-2-基}-1λ

使用关于实施例112所述的方法由实施例1H和2-(2-溴乙基)氧杂环戊烷制备标题化合物。

实施例115：5-{7-[2-(环丁氧基)乙氧基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

使用关于实施例112所述的方法由实施例1H和(2-溴乙氧基)环丁烷制备标题化合物。

实施例116：5-(1-氟-3-羟基-7-{2-[(丙-2-基)氧基]乙氧基}萘-2-基)-1λ

使用关于实施例112所述的方法由实施例1H和2-(2-溴乙氧基)丙烷制备标题化合物。

实施例117：5-[7-(3-乙氧基丙氧基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

使用关于实施例112所述的方法由实施例1H和1-溴-3-乙氧基丙烷制备标题化合物。

实施例118：5-[7-(2-叔丁氧基乙氧基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

使用关于实施例112所述的方法由实施例1H和2-(2-溴乙氧基)-2-甲基丙烷制备标题化合物。

使用关于实施例112所述的方法由实施例1H和外消旋-(1R,2R)-1-(溴甲基)-2-乙基环丙烷制备标题化合物。

实施例120：5-[1-氟-3-羟基-7-(4-甲基戊基)萘-2-基]-1λ

在20mL Barnstead Hastelloy C反应器中，实施例141的产物(0.0506g，0.134mmol)和三氟乙醇(2mL)添加至干10％Pd/C(0.0145g，0.134mmol)中。使所述混合物在25℃下在氢气下(158psi)搅拌持续86小时。过滤所述反应混合物，并且滤饼用甲醇洗涤。浓缩滤液以生成粗标题化合物，所述粗标题化合物通过逆相HPLC(

实施例121：5-{7-[3-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-1-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

在4mL小瓶中，组合实施例1G的产物(0.100g，0.215mmol)、碳酸铯(0.210g，0.645mmol)、甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2′-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(RuPhos Pd G3预催化剂，0.0054g，0.0065mmol)和2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯(RuPhos，0.003g，0.0065mmol)。所述固体在环境温度下放置于真空下持续5分钟，接着小瓶用氮气填充，随后用叔戊醇(2mL)和3-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷(0.74mL，0.43mmol)填充。所得悬浮液通过五次真空/氮气回填进行脱气，在环境温度下搅拌持续10分钟并且接着加热至100℃。16小时之后，所述反应混合物冷却至环境温度，接着用1M盐酸(2mL)淬灭并且用乙酸乙酯(2mL)稀释。水层用乙酸乙酯(2×2mL)萃取。组合的有机层用盐水和1M盐酸的4:1混合物(1mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，接着过滤并且在减压下浓缩以生成5-{3-(苯甲氧基)-7-[3-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-1-基]-1-氟萘-2-基}-1λ

在-78℃下沿烧瓶的侧面向粗物质5-{3-(苯甲氧基)-7-[3-(2,2-二甲基丙基)吡咯烷-1-基]-1-氟萘-2-基}-1λ

实施例122：5-[7-(1-氯-3-羟基丙-2-基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

向实施例1G(326mg，0.7mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(28.6mg，0.035mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼戊环)(284mg，1.120mmol)和乙酸钾(206mg，2.100mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3.5mL)中的混合物喷射氮气持续5分钟并且接着加热至100℃持续3小时。所述混合物冷却至环境温度并且用二氯甲烷(50mL)稀释。有机相用0.1N HCl水溶液(15mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。所得残留物通过急骤柱色谱在用二氯甲烷/甲醇(0-10％)洗脱的硅胶(40g)上纯化以生成标题化合物(250mg，0.488mmol，69.7％产率)。

实施例122B：5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-(氧杂环丁烷-3-基)萘-2-基]-1λ

向实施例122A(208mg，0.405mmol)、双(三甲基硅烷基)胺化钠(89mg，0.486mmol)、反-2-氨基环己醇盐酸盐(6.14mg，0.041mmol)和碘化镍(II)(12.66mg，0.041mmol)于异丙醇(1mL)中的混合物喷射氮气持续25分钟，接着添加含3-碘氧杂环丁烷(49.7mg，0.27mmol)的异丙醇(0.5mL)。所述混合物加热至120℃持续1.5小时，接着冷却至环境温度，用二氯甲烷(50mL)稀释，并且用0.1N HCl水溶液(15mL)洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。所得残留物通过急骤柱色谱在用乙酸乙酯/甲醇(0-10％)洗脱的硅胶(80g)上纯化以生成标题化合物(30mg，0.068mmol，25.1％产率)。

实施例122C：5-[7-(1-氯-3-羟基丙-2-基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

在-78℃下向实施例122B(20mg，0.045mmol)和1,2,3,4,5-五甲基苯(20.10mg，0.136mmol)于二氯甲烷(2mL)中的混合物中添加三氯硼烷(0.678mL，0.678mmol，1M于二氯甲烷中)。所述混合物在-78℃下搅拌持续1小时并且接着在0℃下搅拌持续30分钟。所述混合物用乙醇(3mL)淬灭，在0℃下搅拌持续5分钟，并且浓缩。固体用庚烷(4×2mL)和二氯甲烷(4×2mL)洗涤，并且浓缩以生成标题化合物(17mg，0.044mmol，97％产率)。

实施例123：5-{7-[1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

向微波管中馈入实施例1G(4g，8.60mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(3.05g，10.32mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(497mg，0.43mmol)和碳酸钠(1M，12.90mL，25.8mmol)。随后添加1,4-二噁烷(4mL)，并且所述反应混合物用氮气冲洗持续5分钟并且接着在90℃下加热过夜。在冷却之后，所述混合物分配于水(5mL)与乙酸乙酯(5mL)之间，并且水层进一步用乙酸乙酯萃取。组合的有机部分在减压下浓缩，并且使残留物经受柱色谱(SiO

实施例123B：3-[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

实施例123A(2.76g，4.99mmol)和四氢呋喃(10mL)添加至20mL Barnstead Hast C反应器中的5％Pd/C(湿)(2.8g，12.26mmol)中并且在25℃下在61psi氢气下搅拌持续68小时。在硅藻土上过滤之后，在减压下浓缩滤液，并且使残留物经受制备型HPLC[

实施例123C：5-{7-[1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

在环境温度下向50mL-圆底烧瓶中添加实施例123B的产物(100mg，0.21mmol)、二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)。所述反应混合物在环境温度下搅拌持续30分钟。在减压下去除挥发物，并且残留物无需纯化即经受下一步骤。MS(APCI

向20mL微波小瓶中馈入粗物质5-[1-氟-3-羟基-7-(吡咯烷-3-基)萘-2-基]-1λ

实施例124：5-[7-(环丙氧基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

向N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的实施例1H的产物(300mg，0.746mmol)中添加碳酸铯(534mg，1.640mmol)和溴环丙烷(1.2mL，14.91mmol)。所述混合物加热至130℃过夜。在冷却之后，过滤所述反应混合物，并且使残留物经受制备型HPLC[

实施例124B：5-[7-(环丙氧基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

250mL-圆底烧瓶用氮气填充，随后添加5％Pd/C(35mg，0.329mmol)和四氢呋喃(10mL)。接着添加实施例124A(40mg，0.083mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液。插入配备有氢气球的接头并且使所述烧瓶抽真空并且用氢气再填充(3次)。所述反应混合物在环境温度下搅拌过夜。所述混合物在氮气下经硅藻土垫过滤。在减压下浓缩滤液，并且使残留物经受制备型HPLC[

实施例125：5-{7-[(2-环丙基乙基)氨基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

在4mL小瓶中，组合实施例1G的产物(0.150g，0.322mmol)、碳酸铯(0.315g，0.967mmol)、甲烷磺酸(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(BrettPhos Pd G3预催化剂，8.8mg，9.7μmol)和2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯(BrettPhos，5.2mg，9.7μmol)。所述固体在环境温度下放置于真空下持续5分钟，接着小瓶用氮气填充，随后用叔戊醇(3mL)和2-环丙基乙胺(0.061mL，0.65mmol)填充。所得悬浮液通过五次真空/氮气回填进行脱气，在环境温度下搅拌持续10分钟并且接着加热至100℃。16小时之后，所述反应混合物冷却至环境温度，接着用1M盐酸(3mL)淬灭并且用乙酸乙酯(3mL)稀释。水层用乙酸乙酯(2×3mL)萃取。组合的有机层用盐水和1M盐酸的4:1混合物(3mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，接着过滤并且在减压下浓缩以生成5-{3-(苯甲氧基)-7-[(2-环丙基乙基)氨基]-1-氟萘-2-基}-1λ

在-78℃下沿烧瓶的侧面向粗物质5-{3-(苯甲氧基)-7-[(2-环丙基乙基)氨基]-1-氟萘-2-基}-1λ

实施例126：5-[1-氟-3-羟基-7-[(4-甲基-1H-咪唑-2-基)萘-2-基]-1λ

向100mL烧瓶中添加实施例1G的产物(2.50g，5.37mmol)、[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(0.219g，0.269mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼戊环)(2.18g，8.60mmol)和乙酸钾(1.58g，16.1mmol)。对所述烧瓶盖帽，抽真空，并且用氮气再填充。抽真空/再填充循环再重复三次。接着，添加1,4-二噁烷(27mL)，其已使用上文所述的相同抽真空/再填充过程脱气。所述烧瓶接着加热至80℃持续18小时。所述混合物冷却至环境温度并且借助于乙酸乙酯经硅藻土过滤。滤饼用乙酸乙酯(2×100mL)洗涤。滤液用0.1M盐酸(200mL)洗涤。水相用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。组合的有机相用盐水(3×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。残留固体用二氯甲烷湿磨并且经由过滤加以收集。收集的材料用二氯甲烷洗涤并且接着用叔丁基甲醚洗涤，并且最终在真空下干燥以生成标题化合物(1.93g，3.77mmol，70％产率)。

实施例126B：5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)萘-2-基]-1λ

向微波小瓶中添加实施例126A的产物(0.025g，0.049mmol)、2-溴-4-甲基-1H-咪唑(0.016g，0.098mmol)、碳酸钾(0.020g，0.15mmol)和甲烷磺酸[(1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,6-三氧杂-6-磷杂金刚烷)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)(meCgPPh Pd G3，3.23mg，4.88μmol)。对所述小瓶盖帽，抽真空，并且用氮气再填充。抽真空/再填充循环再重复三次。接着，添加1,4-二噁烷(0.20mL)和水(0.049mL)的混合物，其已使用上文所述的相同抽真空/再填充过程脱气。所述小瓶接着加热至125℃持续5小时。所述小瓶冷却至环境温度。接着，相继添加乙腈(2mL)、1M盐酸(6mL)。所得混合物搅拌持续5分钟，并且接着通过过滤收集沉淀物。所述固体用乙腈(2mL)和乙酸乙酯(2mL)洗涤并且接着干燥以生成标题化合物(0.017g，0.034mmol，69％产率)。

实施例126C：5-[1-氟-3-羟基-7-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)萘-2-基]-1λ

含有实施例126B的产物(0.084g，0.17mmol)和1,2,3,4,5-五甲基苯(0.074g，0.50mmol)于二氯甲烷(1.7mL)中的悬浮液的烧瓶在氮气气氛下在搅拌下冷却至-78℃。接着，沿烧瓶的侧面缓慢地添加三氯硼烷(1.0M于二氯甲烷中)(1.34mL，1.34mmol)。所得混合物在-78℃下搅拌持续10分钟，并且接着用冰/水浴置换干冰/丙酮浴。10分钟之后，所述混合物再冷却至-78℃并且相继用乙酸乙酯(2mL)、乙醇(2mL)淬灭。接着使所述混合物温至环境温度并且搅拌持续15分钟。所述混合物在减压下浓缩，并且接着残留物用乙醇(2×5mL)处理并且再次在减压下浓缩。接着，添加庚烷(6mL)，所述烧瓶经声波处理，并且通过过滤收集固体。所述固体接着用庚烷(2×6mL)、庚烷/乙酸乙酯(1:1v/v)(2×6mL)、二氯甲烷(2×6mL)和乙腈(2×6mL)洗涤以生成呈固体状的5-[1-氟-3-羟基-7-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)萘-2-基]-1λ

实施例127：5-[7-(氮杂环丁烷-3-基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

在氮气气氛下向5 5-(7-溴-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

实施例127B：3-{8-氟-6-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-7-(1,1,4-三氧代-1λ

在4mL小瓶中组合N,N-二甲基乙酰胺(2mL)中的5-{7-溴-1-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]萘-2-基}-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1λ

实施例127C：5-[7-(氮杂环丁烷-3基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

3-{8-氟-6-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-7-(1,1,4-三氧代-1λ

实施例128：5-[1-氟-3-羟基-7-(5-甲氧基噻吩-2-基)萘-2-基]-1λ

向干燥250mL圆底烧瓶中馈入5-[3-(苯甲氧基)-7-溴-1-氟萘-2-基]-1λ

实施例128B：5-[1-氟-3-羟基-7-(5-甲氧基噻吩-2-基)萘-2-基]-1λ

向微波管中馈入实施例128A(60mg，0.160mmol)、(4-甲氧基-噻吩-2-基)硼酸(30.3mg，0.192mmol)和K

实施例129：[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

实施例1G(168mg，0.36mmol)、1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(23.46mg，0.036mmol)、异噁唑-4-基硼酸(85mg，0.756mmol)和碳酸铯(328mg，1.008mmol)于四氢呋喃(2.5mL)和水(0.25mL)中的混合物脱气并且用氮气填充五次。所述混合物加热至115℃持续4小时，冷却至环境温度并且用二氯甲烷(50mL)稀释。有机相用0.1N HCl水溶液(15mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。所得残留物通过急骤柱色谱在用二氯甲烷/甲醇(0-10％)洗脱的硅胶(12g)上纯化以生成标题化合物(85mg，0.20mmol，55.5％产率)。

实施例129B：[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

使用实施例137B中描述的方法，用实施例129A取代实施例137A来制备标题化合物。

实施例130：5-[1-氟-3-羟基-7-(甲氧基甲基)萘-2-基]-1λ

在4mL小瓶中组合N,N-二甲基乙酰胺(1.0mL)中的NiCl

过滤所述反应并且在Waters XBridge

5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-(甲氧基甲基)萘-2-基}-1λ

实施例131：5-{1-氟-3-羟基-7-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]萘-2-基}-1λ

向实施例1H的产物(140mg，0.348mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲酯(196mg，0.765mmol)和碳酸铯(249mg，0.765mmol)。所述反应混合物加热至40℃过夜。所述混合物接着冷却至环境温度并且过滤。在减压下去除挥发物并且使残留物经受制备型HPLC[

实施例131B：5-{1-氟-3-羟基-7-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]萘-2-基}-1λ

250mL-圆底烧瓶用氮气填充，随后添加5％Pd/C(100mg，0.940mmol)和四氢呋喃(10mL)。接着添加产物131A(40mg，0.083mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液。插入配备有氢气球的接头并且使所述烧瓶抽真空并且用氢气再填充(3次)。所述反应在环境温度下搅拌过夜。所述混合物在氮气下经硅藻土垫过滤。在减压下浓缩滤液，并且使残留物经受制备型HPLC[

实施例132A和实施例132B：5-{4-溴-7-[1-(环丙烷磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

产物A：

产物B：

在20℃下向实施例14A(3g，4.61mmol)于甲醇(50mL)和四氢呋喃(50mL)中的溶液中添加三(三苯基膦)氯化铑(I)(0.426g，0.461mmol)，并且所述混合物在25℃下在H

实施例133B：(3S)-3-[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

在25℃下向10％Pd/C(50mg，0.470mmol)于甲醇(10mL)中的混合物中添加实施例133A产物A(50mg，0.090mmol)，并且所述混合物在25℃下在H

实施例133C：5-{1-氟-3-羟基-7-[(3S)-吡咯烷-3-基]萘-2-基}-1λ

在25℃下向实施例133B(25mg，0.051mmol)于乙酸乙酯(1mL)中的溶液中添加HCl/乙酸乙酯(5mL，165mmol)，并且所述混合物在25℃下搅拌持续2小时。接着，所述混合物在减压下浓缩。残留物通过制备型HPLC(Xtimate

实施例134：5-{1-氟-3-羟基-7-[(3R)-吡咯烷-3-基]萘-2-基}-1λ

实施例135：5-(8-氯-1-氟-3-羟基-7-甲氧基萘-2-基)-1λ

在20℃下向实施例25A(3.3g，7.87mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中依序添加氯化锆(IV)(0.275g，1.180mmol)和1-氯吡咯烷-2,5-二酮(1.051g，7.87mmol)。所述混合物在40℃下搅拌持续2小时。所述混合物在减压下浓缩。残留物通过急骤色谱(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)纯化以生成标题化合物(2.53g，5.73mmol，72.8％产率)。

实施例135B：3-(苯甲氧基)-8-氯-7-甲氧基萘-2-甲酸

在20℃下向实施例135A(2.53g，5.73mmol)于甲醇(20mL)、四氢呋喃(20mL)和水(10mL)中的溶液中添加氢氧化钠(0.229g，5.73mmol)于水(2mL)中的溶液。所述混合物在60℃下回流持续3小时。所述混合物用乙酸乙酯(30mL)萃取。水相用盐酸水溶液(1M)调整至pH＝3。固体沉淀。接着，所述固体通过过滤加以收集，并且所述固体在高真空下干燥以生成标题化合物(1.67g，4.77mmol，83％产率)。

实施例135C：[3-(苯甲氧基)-8-氯-7-甲氧基萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯

在20℃下向实施例135B(1.45g，4.15mmol)于甲苯(15mL)中的溶液中依序添加三乙胺(1.733mL，12.44mmol)、叔丁醇(15mL)和叠氮磷酸二苯酯(2.282g，8.29mmol)。所述混合物在110℃下在氮气下搅拌持续3小时。如上文所述设置并且运行一个额外100mg标度小瓶。组合所述混合物并且在减压下浓缩。粗产物通过急骤色谱(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化以生成标题化合物(2.2g，4.643mmol，97.2％产率)。

实施例135D：3-(苯甲氧基)-8-氯-7-甲氧基萘-2-胺

在0℃下向实施例135C(996mg，2.222mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸(5mL，64.9mmol)。所述混合物在20℃下搅拌持续1小时。所述混合物在减压下浓缩。残留物用水(20mL)稀释并且添加饱和碳酸氢钠水溶液以调整pH至9。所述混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。组合的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以生成标题化合物(996mg，2.22mmol，92％产率)。

实施例135E：{[3-(苯甲氧基)-8-氯-7-甲氧基萘-2-基]氨基}乙酸甲酯

在20℃下向实施例135D(1.1g，3.51mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.969g，7.01mmol)，并且所述混合物搅拌持续5分钟。接着，添加溴乙酸甲酯(0.485mL，5.26mmol)。所述混合物在70℃下搅拌持续3小时。所述溶液用水(50mL)稀释，并且所得混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。组合的有机层用盐水(3×25mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。残留物通过制备型HPLC[

实施例135F：{[3-(苯甲氧基)-8-氯-1-氟-7-甲氧基萘-2-基]氨基}乙酸甲酯

在0℃下向实施例135E(500mg，1.037mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液中添加1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(

实施例135G：{[3-(苯甲氧基)-8-氯-1-氟-7-甲氧基萘-2-基][(叔丁氧羰基)氨磺酰基]氨基}乙酸甲酯

在20℃下向氯磺酰异氰酸酯(200mg，1.411mmol)于二氯甲烷(6mL)中的溶液中逐滴添加叔丁醇(0.135mL，1.411mmol)于二氯甲烷(6mL)中的溶液，并且所述混合物在20℃下搅拌持续30分钟。接着，所述混合物在20℃下逐滴添加至实施例135F(300mg，0.706mmol)和三乙胺(0.393mL，2.82mmol)于二氯甲烷(6mL)中的溶液中，并且所得混合物在20℃下搅拌持续60分钟。所述混合物在减压下浓缩以生成标题化合物(880mg，粗物质)，所述标题化合物无需进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI

实施例135H：{[3-(苯甲氧基)-8-氯-1-氟-7-甲氧基萘-2-基](氨磺酰基)氨基}乙酸甲酯

在0℃下向实施例135G(880mg，粗物质)于二氯甲烷(9mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸(3mL，38.9mmol)，并且所述混合物在20℃下搅拌持续2小时。所述反应混合物在减压下浓缩。所述混合物用水(20mL)稀释并且pH用饱和碳酸氢钠水溶液调整至pH＝9。所述混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。组合的有机相经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以生成标题化合物(390mg，0.646mmol，89％产率)。MS(ESI

实施例135I：5-[3-(苯甲氧基)-8-氯-1-氟-7-甲氧基萘-2-基]-1λ

在20℃下在氮气下向实施例135H(390mg，0.646mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶液中添加甲醇钠(175mg，0.969mmol，30％于甲醇中)，并且所述混合物在20℃下搅拌持续2小时。所述混合物的pH用盐酸水溶液(1M)调整至pH＝4。所述混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。组合的有机相经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以生成标题化合物(200mg，0.399mmol，61.8％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ESI

实施例135J：5-(8-氯-1-氟-3-羟基-7-甲氧基萘-2-基)-1λ

在-65℃下向实施例135I(120mg，0.240mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加三氯化硼(1.198mL，1.198mmol)，并且所述混合物在-65℃下搅拌持续1小时。如上文所述设置并且运行一个额外10mg标度小瓶。所述反应混合物通过添加甲醇(3mL)淬灭。组合反应混合物并且在减压下浓缩。残留物通过制备型HPLC[Xtimate

实施例136：5-{7-[(3,3-二氟环丁基)甲氧基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

在20mL小瓶中组合N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的实施例1H(511mg，1.270mmol，1.0当量)、3-(溴甲基)-1,1-二氟环丁烷(470mg，2.54mmol，2.0当量)和碳酸铯(1241mg，3.81mmol，3.0当量)。所述反应混合物在50℃下加热过夜。所述材料用1M HCl水溶液稀释并且用乙酸乙酯萃取。有机部分用NH

在20mL RS10 Hast C反应器中，四氢呋喃(4.0mL)中的5-{3-(苯甲氧基)-7-[(3,3-二氟环丁基)甲氧基]-1-氟萘-2-基}-1λ

实施例137：5-(7-环丙基-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

实施例1G(140mg，0.3mmol)、1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(29.3mg，0.045mmol)、2-环丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(136mg，0.810mmol)和碳酸铯(293mg，0.900mmol)于四氢呋喃(2.5mL)和水(0.23mL)中的混合物脱气并且用氮气填充五次，接着所述混合物加热至115℃持续3小时。所述混合物冷却至环境温度并且用二氯甲烷(50mL)稀释。有机相用0.1N HCl水溶液(15mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。所得残留物通过急骤柱色谱在用二氯甲烷/甲醇(0-10％)洗脱的硅胶(40g)上纯化以生成标题化合物(85mg，0.199mmol，66.4％产率)。

实施例137B：5-(7-环丙基-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

在-78℃下向1,2,3,4,5-五甲基苯(73.0mg，0.492mmol)和实施例137A(70mg，0.164mmol)于二氯甲烷(3mL)中的混合物中添加三氯硼烷(0.985mL，0.985mmol，1M于二氯甲烷中)。所述混合物在-78℃下搅拌持续20分钟并且接着用乙醇(3mL)淬灭。所述混合物在0℃下搅拌持续5分钟并且接着浓缩。所得固体用庚烷(4×2mL)和二氯甲烷(4×2mL)洗涤，并且浓缩以生成标题化合物(46mg，0.137mmol，83％产率)。

实施例138：5-{7-[1-(环丙烷羰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

实施例138B：环丙基(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲酮

向粗物质3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯(250mg，1.282mmol)和环丙烷羰基氯(147mg，1.410mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液中添加三乙胺(0.876mL，6.41mmol)。使所述混合物在环境温度下搅拌持续14小时。所述混合物用水稀释并且接着用乙酸乙酯萃取。组合的有机部分用水和盐水洗涤。有机部分经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩以提供标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一步骤中。MS(APCI

实施例138C：5-{7-[1-(环丙烷羰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

向微波管中馈入实施例128A的产物(250mg，0.666mmol)、粗物质环丙基(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲酮(实施例138B，263mg，1mmol)、碳酸钾(276mg，1.999mmol)和1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(8.69mg，0.013mmol)。随后添加1,4-二噁烷(2mL)和水(1mL)。所述反应混合物用N

实施例139：5-(4-氯-1-氟-3-羟基-7-甲氧基萘-2-基)-1λ

向5-(1-氟-3-羟基-7-甲氧基萘-2-基)-1λ

实施例140：5-{7-[(E)-2-环丙基乙烯基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

向实施例128A的产物的溶液(0.134g，0.36mmol)中相继添加二噁烷:水(3:1，4mL)、(E)-2-(2-环丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(0.139g，0.714mmol)和碳酸钾(0.166g，1.199mmol)。这一悬浮液用N

实施例141：5-{1-氟-3-羟基-7-[(1E)-4-甲基戊-1-烯-1-基]萘-2-基}-1λ

向实施例128A的产物的溶液(0.15g，0.4mmol)中相继添加二噁烷:水(3:1，4mL，0.1M)、(E)-(4-甲基戊-1-烯-1-基)硼酸(0.102g，0.8mmol)和碳酸钾(0.166g，1.199mmol)。这一悬浮液用N

实施例142：5-{1-氟-3-羟基-7-[1-(五甲基苯基)乙烯基]萘-2-基}-1λ

实施例1G(186mg，0.4mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(25.3mg，0.036mmol)、碘化铜(I)(11.43mg，0.060mmol)和乙炔基三甲基硅烷(130mg，1.320mmol)于三乙胺(0.7g)和四氢呋喃(3.5mL)中的混合物加热至125℃持续60分钟。所述混合物用乙酸乙酯(70mL)稀释。有机相用盐水(3×15mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩以生成标题化合物(190mg，0.414mmol，98％产率)。MS(ESI

实施例142B：5-[3-(苯甲氧基)-7-乙炔基-1-氟萘-2-基]-1λ

向甲醇(2.5mL)中的实施例142A(190mg，0.4mmol)中添加碳酸钾(193mg，1.400mmol)。所述混合物在25℃下搅拌持续1小时。所述混合物用二氯甲烷(5mL)稀释并且过滤。浓缩滤液。所得残留物通过急骤柱色谱在用乙酸乙酯/甲醇(0-10％)洗脱的硅胶(40g)上纯化以生成标题化合物(110mg，0.268mmol，67％产率)。MS(ESI

实施例142C：5-{1-氟-3-羟基-7-[1-(五甲基苯基)乙烯基]萘-2-基}-1λ

在-78℃下向1,2,3,4,5-五甲基苯(108mg，0.731mmol)和实施例142B(100mg，0.244mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物中添加三氯硼烷(0.975mL，0.975mmol，1M于二氯甲烷中)。所述混合物在-78℃下搅拌持续30分钟并且接着在0℃下搅拌持续30分钟。所述混合物用乙醇(2mL)淬灭，在0℃下搅拌持续5分钟，并且接着浓缩。所得残留物通过急骤柱色谱在用0-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱的硅胶(40g)上纯化以生成标题化合物(67mg，0.143mmol，58.7％产率)。

实施例143：5-{7-[1-(环丙基甲基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

向实施例123A的产物(800mg，1.44mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(2mL)。所述混合物在环境温度下搅拌持续30分钟。在减压下去除挥发物，并且使残留物经受制备型HPLC[

实施例143B：5-{7-[1-(环丙基甲基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

向20mL微波小瓶中馈入实施例143A的产物(200mg，0.441mmol)和N,N-二甲基甲酰胺。随后，添加环丙烷甲醛(93mg，1.323mmol)和乙酸(0.126mL，2.205mmol)，并且所述混合物在环境温度下搅拌持续5分钟。接着添加氰基硼氢化钠(166mg，2.65mmol)。所述混合物在环境温度下搅拌过夜。所述反应混合物分配于水(5mL)与乙酸乙酯(5mL)之间。水层进一步用乙酸乙酯(2×3mL)萃取，并且组合的有机层用饱和氯化铵水溶液(5mL)洗涤并且经硫酸钠干燥。在减压下去除挥发物并且使残留物经受制备型HPLC[

向50mL圆底烧瓶中馈入5-{3-(苯甲氧基)-7-[1-(环丙基甲基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-氟萘-2-基}-1λ

实施例144：5-(4-溴-1-氟-3-羟基-7-甲氧基萘-2-基)-1λ

实施例145：5-{7-[1-(2-环丙基乙基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

向20mL微波小瓶中馈入实施例143A的产物(200mg，0.441mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)。随后，添加2-环丙基乙醛和乙酸(0.126mL，2.205mmol)，并且所述反应在环境温度下搅拌持续5分钟。接着添加氰基硼氢化钠(166mg，2.65mmol)。所述混合物在环境温度下搅拌过夜。所述混合物分配于水(5mL)与乙酸乙酯(5mL)之间。水层用乙酸乙酯(2×3mL)萃取。组合的有机层用饱和氯化铵水溶液(5mL)洗涤并且经硫酸钠干燥。在减压下去除挥发物并且使残留物经受制备型HPLC[

实施例145B：5-{7-[1-(2-环丙基乙基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

向50mL圆底烧瓶中馈入实施例145A的产物(20mg，0.038mmol)、1,2,3,4,5-五甲基苯(17.05mg，0.115mmol)和二氯甲烷(3mL)。所述反应混合物用氮气冲洗持续5分钟。所述异质悬浮液冷却至-78℃并且平衡持续5分钟。随后，经5分钟逐滴添加三氯硼烷(0.192mL，0.192mmol)于二氯甲烷中的1M溶液。所述反应混合物在-78℃下搅拌持续30分钟。添加乙酸乙酯(1mL)和甲醇(0.2mL)并且所述反应混合物温至环境温度。在减压下去除挥发物并且使残留物经受制备型HPLC[

实施例146：5-{1-氟-3-羟基-7-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]萘-2-基}-1λ

向实施例128A的产物的溶液(0.170g，0.453mmol)中相继添加二噁烷:水(3:1，4.5mL，0.1M)、(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(0.179g，0.906mmol)和碳酸钾(0.188g，1.359mmol)。这一悬浮液用N

实施例147：5-[7-(2-乙氧基乙氧基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

使用关于实施例83所述的方法由实施例1H和1-溴-2-乙氧基乙烷制备标题化合物。

实施例148：5-[1-氟-3-羟基-7-(3-甲氧基丙氧基)萘-2-基]-1λ

使用关于实施例83所述的方法由实施例1H和1-溴-3-甲氧基丙烷制备标题化合物。

实施例149：5-[7-(1,1-二氧代-1λ

向20mL微波小瓶中的实施例1G的产物(180mg，0.698mmol)中添加二噁烷(2mL)、2M碳酸钠水溶液(0.806mL，1.612mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(62.1mg，0.054mmol)。所述混合物用N

实施例149B：5-[7-(1,1-二氧代-1λ

实施例149A的产物(55mg，0.106mmol)和1,4-二噁烷(2mL)添加至20mL BarnsteadHast C反应器中的5％Pd/C(湿，57mg，0.250mmol)中并且所述混合物在25℃下在74psi氢气下搅拌持续37小时。在氮气下过滤所述混合物，并且在减压下浓缩滤液。使残留物经受制备型HPLC[

实施例150：5-[1-氟-3-羟基-7-(氧杂环己烷-3-基)萘-2-基]-1λ

向实施例1G的产物(250mg，0.537mmol)中添加1,4-二噁烷(2mL)、2-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(147mg，0.698mmol)和2M碳酸钠水溶液(0.806mL，1.612mmol)。添加四(三苯基膦)钯(0)(62.1mg，0.054mmol)并且所述反应混合物用N

实施例150B：5-[1-氟-3-羟基-7-(氧杂环己烷-3-基)萘-2-基]-1λ

实施例150A的产物(55mg，0.117mmol)和四氢呋喃(2mL)添加至20mL BarnsteadHast C反应器中的5％Pd/C(湿，54mg，0.236mmol)中并且所述混合物在25℃下在58psi氢气下搅拌持续37小时。在N

实施例151：5-[7-(环丙基甲氧基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

使用关于实施例83所述的方法由实施例1H和(溴甲基)环丙烷制备标题化合物。

实施例152：5-(1-氟-3-羟基-7-{[1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]甲基}萘-2-基)-1λ

在4mL小瓶中组合N,N-二甲基乙酰胺(2mL)中的5-{7-溴-1-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]萘-2-基}-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1λ

残留物在Waters XBridge

所述3-[(8-氟-6-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-7-{5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1,1,4-三氧代-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[(吡咯烷-3-基)甲基]萘-2-基}-1λ

实施例153：5-(1-氟-3-羟基-7-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]甲基}萘-2-基)-1λ

在4mL小瓶中组合N,N-二甲基乙酰胺(2mL)中的实施例1G(91mg，0.196mmol，1.0当量)和SPhos Pd G4(7.7mg，9.78μmol,0.05当量)。添加((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)甲基)碘化锌(II)(2.445mL，0.391mmol，2.0当量)(0.16M于四氢呋喃中)。所述小瓶用N

浓缩所述反应混合物，并且残留物在Waters XBridge

4-{[6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ

5-{3-(苯甲氧基)-1-氟-7-[(哌啶-4-基)甲基]萘-2-基}-1λ

5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]甲基}萘-2-基]-1λ

实施例154：5-(1-氟-3-羟基-7-{2-[甲基(2-甲基丙基)氨基]乙氧基}萘-2-基)-1λ

在20℃下向实施例1H(2g，4.47mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的混合物中依序添加碳酸铯(Cs

实施例154B：5-[7-(2,2-二甲氧基乙氧基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

在25℃下向10％Pd/C(0.859g，8.07mmol)于甲醇(100mL)中的混合物中添加实施例154A(2.2g，4.04mmol)，并且接着所述混合物在25℃下在氢气球下(15psi)搅拌持续1小时。所述混合物经由硅藻土垫过滤，并且滤液在减压下浓缩以生成标题化合物(1.5g，3.18mmol，79％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ESI

实施例154C：{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

在20℃下向实施例154B(1.5g，3.18mmol)于丙酮(10mL)中的溶液中逐滴添加盐酸(6N，水溶液)(10mL，60.0mmol)。所述反应混合物接着在60℃下加热持续30分钟。所述反应混合物接着在减压下浓缩。残留物通过制备型HPLC：

实施例154D：5-(1-氟-3-羟基-7-{2-[甲基(2-甲基丙基)氨基]乙氧基}萘-2-基)-1λ

实施例154C(10mg，0.028mmol)溶解于甲醇(0.2mL)中，接着添加N,2-二甲基丙-1-胺(4.92mg，0.056mmol)和乙酸(8.47mg，0.141mmol)，并且所得混合物在室温下搅拌30分钟。接着添加NaBH

实施例155：5-{1-氟-3-羟基-7-[(氧杂环戊烷-2-基)甲氧基]萘-2-基}-1λ

实施例155B：5-{1-氟-3-羟基-7-[(氧杂环戊烷-2-基)甲氧基]萘-2-基}-1λ

实施例155A的产物(55mg，0.117mmol)和四氢呋喃(2mL)添加至20mL BarnsteadHast C反应器中的5％Pd/C(湿，54mg，0.236mmol)中并且所述混合物在25℃下在58psi氢气下搅拌持续37小时。过滤所述混合物，并且在减压下浓缩滤液。使残留物经受制备型HPLC[

实施例156：5-[1-氟-3-羟基-7-(氧杂环戊烷-3-基)萘-2-基]-1λ

向实施例1G的产物(120mg，0.258mmol)中添加2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(65.7mg，0.335mmol)和2M碳酸钠水溶液(0.387mL，0.774mmol)。添加四(三苯基膦)钯(0)(29.8mg，0.026mmol)并且所述反应混合物用N

实施例156B：5-[1-氟-3-羟基-7-(氧杂环戊烷-3-基)萘-2-基]-1λ

50mL-圆底烧瓶用氮气填充，随后添加5％Pd/C(23.18mg，0.218mmol)和四氢呋喃(5mL)。接着添加产物156A(40mg，0.083mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液。插入配备有氢气球的接头并且使所述烧瓶抽真空并且用氢气再填充(3次)。所述反应在环境温度下搅拌过夜。所述混合物在氮气下经硅藻土垫过滤。在减压下浓缩滤液，并且使残留物经受制备型HPL[

实施例157：5-(7-{[1-(环丙烷磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

在4mL小瓶中组合N,N-二甲基乙酰胺(2mL)中的实施例1G(78mg，0.16mmol，1.0当量)和SPhos Pd G4(6.6mg，8.38μmol,0.05当量)。添加((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)碘化锌(II)(1.86mL，0.33mmol，2.0当量)(0.18M于四氢呋喃中)。所述小瓶用N

浓缩所述反应混合物，并且残留物在Waters XBridge

残留物溶解于二氯甲烷(1mL)中并且添加三氟乙酸(100μL)。所述反应在环境温度下搅拌，直至通过HPLC/MS(柱：

5-{7-[(氮杂环丁烷-3-基)甲基]-3-(苯甲氧基)-1-氟萘-2-基}-1λ

5-[3-(苯甲氧基)-7-{[1-(环丙烷磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}-1-氟萘-2-基]-1λ

实施例158：5-(7-{[1-(环丙烷磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

在4mL小瓶中组合N,N-二甲基乙酰胺(2mL)中的实施例1G(91mg，0.196mmol，1.0当量)和SPhos Pd G4(7.7mg，9.78μmol,0.05当量)。添加((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)甲基)碘化锌(II)(2.445mL，0.391mmol，2.0当量)(0.16M于四氢呋喃中)。所述小瓶用N

浓缩所述反应混合物，并且残留物在Waters XBridge

4-{[6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ

5-{3-(苯甲氧基)-1-氟-7-[(哌啶-4-基)甲基]萘-2-基}-1λ

纯五甲基苯(10.1mg，0.07mmol，2.0当量)添加至含有5-[3-(苯甲氧基)-7-{[1-(环丙烷磺酰基)哌啶-4-基]甲基}-1-氟萘-2-基]-1λ

实施例159：5-[1-氟-3-羟基-7-(吡咯烷-2-基)萘-2-基]-1λ

在4mL小瓶中组合N,N-二甲基乙酰胺(0.5mL)中的NiCl

过滤所述反应并且在Waters XBridge

实施例160：5-(7-{[1-(环丙烷磺酰基)哌啶-3-基]甲基}-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

在4mL小瓶中组合N,N-二甲基乙酰胺(1mL)中的实施例1G(98mg，0.21mmol，1.0当量)和SPhos Pd G4(7.2mg，10.5μmol,0.05当量)。添加((1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)甲基)碘化锌(II)(2.81mL，0.42mmol，2.0当量)(0.15M于四氢呋喃中)。所述小瓶用N

3-{[6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ

5-{3-(苯甲氧基)-1-氟-7-[(哌啶-3-基)甲基]萘-2-基}-1λ

纯五甲基苯(10.1mg，0.07mmol，2.0当量)添加至含有5-[3-(苯甲氧基)-7-{[1-(环丙烷磺酰基)哌啶-3-基]甲基}-1-氟萘-2-基]-1λ

实施例161：5-[7-(二氟甲氧基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

向实施例1H(200mg，0.497mmol)于乙腈(1.2mL)中的浆料中添加氢氧化钾(558mg，9.94mmol)于水(1.2mL)中的溶液。其后，所述混合物冷却至-78℃，并且(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(177μL，0.994mmol)一次性添加至所述冷冻溶液中。在温至环境温度之后，所述反应搅拌15分钟，用乙酸乙酯(10mL)稀释，并且用1M HCl(20mL)淬灭。分离所得层。有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩(14毫巴，36℃)以提供191mg 5-[3-(苯甲氧基)-7-(二氟甲氧基)-1-氟萘-2-基]-1λ

实施例162：5-(7-{[1-(环丙烷磺酰基)吡咯烷-3-基]甲基}-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

在4mL小瓶中组合N,N-二甲基乙酰胺(2mL)中的5-{7-溴-1-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]萘-2-基}-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1λ

3-({8-氟-6-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-7-(1,1,4-三氧代-1λ

5-{1-氟-3-羟基-7-[(吡咯烷-3-基)甲基]萘-2-基}-1λ

实施例163：5-{1-氟-3-羟基-7-[(吡咯烷-3-基)甲基]萘-2-基}-1λ

在4mL小瓶中组合N,N-二甲基乙酰胺(2mL)中的5-{7-溴-1-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]萘-2-基}-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1λ

所述3-[(8-氟-6-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-7-{5-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1,1,4-三氧代-1λ

实施例164：5-[7-(2,5-二氢呋喃-3-基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

实施例165：5-[7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

实施例166：5-[7-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

实施例167：5-[1-氟-3-羟基-7-(吡啶-3-基)萘-2-基]-1λ

实施例168：5-{7-[(氮杂环丁烷-3-基)甲基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

在4mL小瓶中组合N,N-二甲基乙酰胺(1mL)中的5-(7-溴-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

残留物溶解于1mL二氯甲烷中并且添加100μL三氟乙酸。所述反应在环境温度下搅拌持续10分钟。在氮气流下去除挥发物。残留物在二甲亚砜/甲醇中复原并且在WatersXBridgeTM C8 5μm柱(75mm×30mm)上通过逆相制备型HPLC纯化。使用甲醇(A)和含25mM碳酸氢铵缓冲液(pH 10)的水(B)的梯度，在40mL/分钟的流动速率下(0-0.5分钟5％A，0.5-8.0分钟线性梯度5-100％A，8.0-9.0分钟100％A，9.0-9.1分钟线性梯度100-5％A，9.1-10.0分钟5％A)以提供标题化合物(7mg，14％产率)。

实施例169：N-(2-环丙基乙基)-2-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

向实施例181的产物(0.033g，0.089mmol)和2-环丙基乙胺盐酸盐(0.013g，0.107mmol)于二甲基甲酰胺(0.6mL)中的溶液中相继添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.048g，0.125mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.062mL，0.357mmol)。5分钟之后，所述反应混合物用甲醇(0.5mL)淬灭并且接着经由玻璃微纤维粉过滤。所得溶液直接地通过制备型HPLC[Waters XBridge

实施例170：4-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

向实施例1H的产物(0.200g，0.497mmol)和碳酸铯(0.486g，1.491mmol)于二甲基甲酰胺(2mL)中的悬浮液中添加4-溴丁酸叔丁酯(0.176mL，0.994mmol)并且所得混合物加热至60℃。2小时之后，所述反应混合物冷却至环境温度，用1M盐酸(2mL)淬灭并且用乙酸乙酯(2mL)稀释。水层用乙酸乙酯(2×2mL)萃取。组合有机层并且相继用饱和氯化铵水溶液(4×1mL)、盐水和1M盐酸的4:1混合物洗涤，经无水硫酸钠干燥，接着过滤并且在减压下浓缩以生成4-{[6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ

在-78℃下沿烧瓶的侧面向粗物质4-{[6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ

向粗产物4-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

实施例171：N-乙基-N'-(2-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

向二甲亚砜(1mL)中的实施例210(30mg，0.084mmol)中添加含异氰酸乙烷(10.80mg，0.152mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)和碳酸钠(26.8mg，0.253mmol)。所述混合物在环境温度下搅拌持续30分钟，经由玻璃微纤维粉过滤并且通过制备型HPLC[YMCTriArt

实施例172：5-{1-氟-3-羟基-7-[(氧杂环己烷-3-基)甲氧基]萘-2-基}-1λ

向实施例1H的产物(120mg，0.298mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加3-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(117mg，0.656mmol)和碳酸铯(214mg，0.656mmol)。所述反应加热至80℃持续3小时。所述反应接着冷却至环境温度并且分配于水(5mL)与乙酸乙酯(5mL)之间。水层进一步用乙酸乙酯(2×3mL)萃取。组合的有机层用饱和氯化铵水溶液(5mL)洗涤并且经硫酸钠干燥。在减压下去除挥发物并且使残留物经受柱色谱(SiO

实施例172B：5-{1-氟-3-羟基-7-[(氧杂环己烷-3-基)甲氧基]萘-3-基}-1λ

250mL圆底烧瓶中的实施例172A的产物(87mg，0.174mmol)和五甲基苯(51.5mg，0.348mmol)用氮气冲洗持续5分钟。接着添加二氯甲烷(50mL)并且所述异质悬浮液冷却至-78℃并且平衡持续5分钟。随后，经5分钟逐滴添加三氯化硼(0.695mL，0.695mmol)于二氯甲烷中的1M溶液。在搅拌持续30分钟之后，所述反应在-78℃下相继用乙酸乙酯(20mL)、甲醇(4mL)淬灭，接着在氮气下经20分钟缓慢地温至环境温度。在减压下去除挥发物并且使残留物经受制备型HPLC[

实施例173：5-{7-[(1-氯-3-羟基丙-2-基)氧基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

向实施例1H的产物(0.100g，0.249mmol)和碳酸铯(0.324g，0.994mmol)于二甲基甲酰胺(1mL)中的悬浮液中添加氧杂环丁烷-3-基-4-甲基苯磺酸酯(0.170g，0.746mmol)并且所得混合物加热至60℃。2小时之后，所述反应混合物冷却至环境温度，用1M盐酸(2mL)淬灭并且用乙酸乙酯(2mL)稀释。水层用乙酸乙酯(2×2mL)萃取。组合有机层并且相继用饱和氯化铵水溶液(4×1mL)、盐水和1M盐酸的4:1混合物洗涤，经无水硫酸钠干燥，接着过滤并且在减压下浓缩以生成5-{3-(苯甲氧基)-1-氟-7-[(氧杂环丁烷-3-基)氧基]萘-2-基}-1λ

在-78℃下沿烧瓶的侧面向粗物质5-{3-(苯甲氧基)-1-氟-7-[(氧杂环丁烷-3-基)氧基]萘-2-基}-1λ

实施例174：5-{1-氟-3-羟基-7-[(氧杂环己烷-4-基)甲氧基]萘-2-基}-1λ

向实施例1H的产物(120mg，0.298mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(117mg，0.656mmol)和碳酸铯(214mg，0.656mmol)。所述反应加热至80℃持续3小时。所述反应接着冷却至环境温度并且分配于水(5mL)与乙酸乙酯(5mL)之间。水层进一步用乙酸乙酯(2×3mL)萃取，并且组合的有机层用饱和氯化铵水溶液(5mL)洗涤并且经硫酸钠干燥。在减压下去除挥发物并且使残留物经受柱色谱(SiO

实施例174B：5-{1-氟-3-羟基-7-[(氧杂环己烷-4-基)甲氧基]萘-2-基}-1λ

250mL圆底烧瓶中的实施例174A(57mg，0.114mmol)和五甲基苯(33.8mg，0.228mmol)用氮气冲洗持续5分钟。接着添加二氯甲烷(5mL)并且所述异质悬浮液冷却至-78℃并且平衡持续5分钟。随后，经5分钟逐滴添加三氯化硼(0.456mL，0.456mmol)于二氯甲烷中的1M溶液。在搅拌持续30分钟之后，所述反应在-78℃下相继用乙酸乙酯(20mL)、甲醇(4mL)淬灭，接着在氮气下经20分钟缓慢地温至环境温度。在减压下去除挥发物以生成固体。添加庚烷(5mL)，所述浆料使用烧结漏斗过滤，并且收集的固体进一步用庚烷(5mL)洗涤以提供标题化合物(25mg，0.061mmol，54％产率)。

实施例175：5-{1-氟-3-羟基-7-[(氧杂环丁烷-3-基)氧基]萘-2-基}-1λ

向实施例1H的产物(0.100g，0.249mmol)和碳酸铯(0.324g，746mmol)于二甲基甲酰胺(1mL)中的悬浮液中添加氧杂环丁烷-3-基-4-甲基苯磺酸酯(0.113g，0.497mmol)并且所得混合物加热至60℃。2小时之后，所述反应混合物冷却至环境温度，用1M盐酸(2mL)淬灭并且用乙酸乙酯(2mL)稀释。水层用乙酸乙酯(2×2mL)萃取。组合有机层并且相继用饱和氯化铵水溶液(4×1mL)、盐水和1M盐酸的4:1混合物洗涤，经无水硫酸钠干燥，接着过滤并且在减压下浓缩以生成5-{3-(苯甲氧基)-1-氟-7-[(氧杂环丁烷-3-基)氧基]萘-2-基}-1λ

向20mL Barnstead STEM RS10压力反应器中的粗物质5-{3-(苯甲氧基)-1-氟-7-[(氧杂环丁烷-3-基)氧基]萘-2-基}-1λ

实施例176：5-{1-氟-3-羟基-7-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]萘-2-基}-1λ

向1,4-二噁烷(5mL)中的实施例1G的产物(400mg，0.860mmol)中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(399mg，1.290mmol)和碳酸钠(1.290mL，2.58mmol)。添加四(三苯基膦)钯(0)(99mg，0.086mmol)，并且所述反应混合物用N

实施例176B：5-{1-氟-3-羟基-7-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]萘-2-基}-1λ

向实施例176A的产物(200mg，0.352mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加三氟乙酸(2mL)。所得溶液在环境温度下搅拌持续30分钟。在减压下去除挥发物，添加二氯甲烷(5mL)并且在减压下去除挥发物(两次)。所述残留物无需纯化即经受下一反应。MS(APCI

向粗物质5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)萘-2-基]-1λ

50mL圆底烧瓶中的粗物质5-{3-(苯甲氧基)-1-氟-7-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]萘-2-基}-1λ

实施例177：5-(1-氟-3,7-二羟基萘-2-基)-1λ

经5分钟向冷却至-78℃的5-[3-(苯甲氧基)-7-(环丙基甲氧基)-1-氟萘-2-基]-1λ

实施例178：5-[1-氟-3-羟基-7-(2-羟基乙氧基)萘-2-基]-1λ

实施例1H(121mg，0.3mmol)、((2-溴乙氧基)甲基)苯(161mg，0.750mmol)和碳酸铯(293mg，0.900mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物在70℃下搅拌持续1小时。所述混合物冷却至环境温度。过滤所述溶液。滤液通过急骤柱色谱在用二氯甲烷、接着二氯甲烷/甲醇(7:1)洗脱的硅胶(10g)上纯化以生成标题化合物(100mg 0.186mmol，62.1％产率)。MS(ESI

实施例178B：5-[1-氟-3-羟基-7-(2-羟基乙氧基)萘-2-基]-1λ

在-78℃下向二氯甲烷(3mL)中的实施例178A(91mg，0.17mmol)和1,2,3,4,5-五甲基苯(76mg，0.510mmol)中添加三氯硼烷(1.36mL，1.36mmol，1M于二氯甲烷中)。所述混合物在-78℃下搅拌持续5分钟并且接着在0℃下搅拌持续15分钟，接着用乙醇(3mL)淬灭。所述混合物在环境温度下搅拌持续5分钟并且接着浓缩。所得固体用庚烷(3×5mL)、二氯甲烷(4×5mL)、含2％甲醇的二氯甲烷(2×5mL)洗涤，并且浓缩以生成标题化合物(45mg，0.126mmol，74.3％产率)。

实施例179：5-(1-氟-3-羟基-7-丙氧基萘-2-基)-1λ

使用关于实施例30所述的方法以35.8％总体产率由实施例1H和1-溴丙烷制备标题化合物。

实施例180：5-{1-氟-3-羟基-7-[(丙-2-基)氧基]萘-2-基}-1λ

使用关于实施例30所述的方法由实施例1H和2-碘丙烷制备标题化合物。

实施例181：{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

在20mL压力释放小瓶中，组合甘氨酸叔丁酯盐酸盐(0.144g，0.860mmol)、实施例1G的产物(0.2g，0.430mmol)、叔丁醇钠(0.207g，2.15mmol)、甲烷磺酸(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(BrettPhos Pd G3预催化剂，12mg，13μmol)和2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯(BrettPhos，7mg，13μmol)。所述固体在搅拌下放置于真空下持续5分钟，接着小瓶用氮气填充，随后用1,4-二噁烷(4mL)填充。所得悬浮液通过五次真空/氮气回填进行脱气，在环境温度下搅拌持续10分钟，并且接着加热至100℃。在100℃下30分钟之后，所述反应混合物冷却至环境温度，接着用1M盐酸(4mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(4mL)稀释。水层用乙酸乙酯(2×2mL)萃取。组合的有机层用盐水和1M盐酸的4:1混合物(1mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，接着过滤并且在减压下浓缩以生成{[6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ

在-78℃下沿烧瓶的侧面向粗物质{[6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ

实施例182：N-(2-环丙基乙基)-2-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

向实施例1H的产物(0.200g，0.477mmol)和碳酸铯(0.466g，1.431mmol)于二甲基甲酰胺(2mL)中的悬浮液中添加溴乙酸叔丁酯(0.155mL，1.05mmol)并且所得混合物加热至60℃。2小时之后，所述反应混合物冷却至环境温度，用1M盐酸(2mL)淬灭并且用乙酸乙酯(2mL)稀释。水层用乙酸乙酯(2×2mL)萃取。组合有机层并且相继用饱和氯化铵水溶液(4×1mL)、盐水和1M盐酸的4:1混合物洗涤，经无水硫酸钠干燥，接着过滤并且在减压下浓缩以生成{[6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ

在-78℃下沿烧瓶的侧面向粗物质{[6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ

向粗物质{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

向2-[7-(羧基甲氧基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-4-氧代-1λ

实施例183：N,N-二乙基-2-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

向来自实施例182的{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

5分钟之后，所述反应混合物用1M盐酸(3mL)淬灭并且用乙酸乙酯(3mL)稀释。水层用乙酸乙酯(2×2mL)萃取。组合有机层，用盐水和1M盐酸的4:1混合物(1mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，接着过滤并且浓缩。所述粗产物接着溶解于二甲亚砜/甲醇混合物中并且经由玻璃微纤维粉过滤。所得溶液直接地通过制备型HPLC[Waters XBridge

实施例184：5-{1-氟-3-羟基-7-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]萘-2-基}-1λ

向来自实施例182的{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

5分钟之后，所述反应混合物用1M盐酸(3mL)淬灭并且用乙酸乙酯(3mL)稀释。水层用乙酸乙酯(2×2mL)萃取。组合有机层，用盐水和1M盐酸的4:1混合物(1mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，接着过滤并且浓缩。所述粗产物接着溶解于二甲亚砜/甲醇混合物中并且经由玻璃微纤维粉过滤。所得溶液直接地通过制备型HPLC[Waters XBridge

实施例185：5-(1-氟-3-羟基-7-{[1-(甲烷磺酰基)哌啶-4-基]氧基}萘-2-基)-1λ

在0℃下向实施例1H的产物(0.100g，0.249mmol)和1-(甲基磺酰基)哌啶-4-醇(0.128g，0.715mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶液中相继添加三-正丁基膦(0.194mL，0.787mmol)、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(0.186g，0.739mmol)，所得悬浮液搅拌持续30分钟并且接着加热至60℃。24小时之后，所述反应混合物冷却至环境温度并且添加其他部分的1-(甲基磺酰基)哌啶-4-醇(0.043g，0.238mmol)、三-正丁基膦(0.088mL，0.358mmol)和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(0.90g，0.358mmol)，随后恢复加热。3天之后，所述反应混合物冷却至环境温度，接着用乙腈和甲醇的1:1混合物(5mL)稀释，接着添加硅石(2g)并且在减压下浓缩所述混合物。粗产物干式装载至Teledyne Isco 12g金柱上且通过柱色谱用二氯甲烷中的0-12％甲醇梯度纯化以生成5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-{[1-(甲烷磺酰基)哌啶-4-基]氧基}萘-2-基]-1λ

在-78℃下沿烧瓶的侧面向5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-{[1-(甲烷磺酰基)哌啶-4-基]氧基}萘-2-基]-1λ

实施例186：5-{1-氟-3-羟基-7-[1-(氧杂环戊烷-3-磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]萘-2-基}-1λ

实施例166的产物(44mg，0.12mmol，1.0当量)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，并且添加纯二异丙基乙胺(63uL,0.36mmol，3.0当量)。添加四氢呋喃-3-磺酰氯(0.4M于四氢呋喃中，363μL，0.15mmol，1.2当量)并且所述反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩所述反应混合物，并且残留物在Waters XBridge

实施例187：5-{1-氟-3-羟基-7-[1-(2-甲氧基乙烷磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]萘-2-基}-1λ

使用实施例186中描述的程序，用2-甲氧基乙烷-1-磺酰氯取代四氢呋喃-3-磺酰氯来制备标题化合物。

实施例188：5-{1-氟-3-羟基-7-[1-(3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]萘-2-基}-1λ

使用实施例186中描述的程序，用3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰氯取代四氢呋喃-3-磺酰氯来制备标题化合物。

实施例189：5-{1-氟-3-羟基-7-[1-(3,3,3-三氟丙烷-1-磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]萘-2-基}-1λ

使用实施例186中描述的程序，用丙烷-1-磺酰氯取代四氢呋喃-3-磺酰氯来制备标题化合物。

实施例190：5-(1-氟-3-羟基-7-{1-[(氧杂环己烷-2-基)甲烷磺酰基]-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基}萘-2-基)-1λ

使用实施例186中描述的程序，用(四氢-2H-吡喃-2-基)甲烷磺酰氯取代四氢呋喃-3-磺酰氯来制备标题化合物。

实施例191：5-{1-氟-3-羟基-7-[1-(4,4,4-三氟丁烷-1-磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]萘-2-基}-1λ

使用实施例186中描述的程序，用4,4,4-三氟丁烷-1-磺酰氯取代四氢呋喃-3-磺酰氯来制备标题化合物。

实施例192：5-{7-[1-(丁烷-1-磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

使用实施例186中描述的程序，用丁烷-1-磺酰氯取代四氢呋喃-3-磺酰氯来制备标题化合物。

实施例193：5-(7-{1-[(1,4-二噁烷-2-基)甲烷磺酰基]-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基}-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

使用实施例186中描述的程序，用(1,4-二噁烷-2-基)甲烷磺酰氯取代四氢呋喃-3-磺酰氯来制备标题化合物。

实施例194：5-{3-[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

使用实施例186中描述的程序，用4-环丁烷-1-磺酰氯取代四氢呋喃-3-磺酰氯来制备标题化合物。

实施例195：5-{1-氟-3-羟基-7-[1-(戊烷-2-磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]萘-2-基}-1λ

使用实施例186中描述的程序，用戊烷-2-磺酰氯取代四氢呋喃-3-磺酰氯来制备标题化合物且通过逆相制备型HPLC在Waters XBridge

实施例196：5-{7-[1-(乙烷磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

使用实施例186中描述的程序，用乙烷磺酰氯取代四氢呋喃-3-磺酰氯来制备标题化合物。

实施例197：5-{1-氟-3-羟基-7-[1-(丙烷-2-磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]萘-2-基}-1λ

使用实施例186中描述的程序，用丙烷-2-磺酰氯取代四氢呋喃-3-磺酰氯来制备标题化合物。

实施例198：5-{7-[1-(环丙烷磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

向粗物质5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)萘-2-基]-1λ

50mL圆底烧瓶中的粗物质5-{3-(苯甲氧基)-7-[1-(环丙烷磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-1-氟萘-2-基}-1λ

实施例199：N-(2-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

向N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的实施例210(40mg，0.113mmol)和三乙胺(46mg，0.45mmol)中添加N,N-二甲基甲酰胺(0.3mL)中的氧杂环丁烷-3-磺酰氯(19.4mg，0.124mmol)。所述混合物在环境温度下搅拌持续1小时并且接着用N,N-二甲基甲酰胺(1mL)稀释。所述混合物经由玻璃微纤维粉过滤，并且滤液通过制备型HPLC[YMC TriArt

实施例200：5-[1-氟-3-羟基-7-(哌啶-4-基)萘-2-基]-1λ

向粗物质4-[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

实施例201：5-{1-氟-3-羟基-7-[1-(2-甲基丙烷-1-磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]萘-2-基}-1λ

5-[7-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

实施例202：5-(7-乙氧基-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

使用关于实施例12所述的方法由实施例1H和溴乙烷以79％产率(组合2个步骤的产率)制备标题化合物。

实施例203：5-[7-(2,2-二氟乙氧基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

使用关于实施例12所述的方法由实施例1H和2-溴-1,1-二氟乙烷以84％产率(组合2个步骤的产率)制备标题化合物。

实施例204：5-{7-[1-(环丙烷磺酰基)-1H-吡唑-4-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

向1,4-二噁烷(5mL)中的实施例1G的产物(120mg，0.258mmol)中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(114mg，0.387mmol)和碳酸钠(0.387mL，0.774mmol)。添加四(三苯基膦)钯(0)(29.8mg，0.026mmol)，并且所述反应混合物用N

实施例204B：5-{7-[1-(环丙烷磺酰基)-1H-吡唑-4-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

在环境温度下相继向实施例204A的产物(48mg，0.106mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加环丙烷磺酰氯(0.022mL，0.212mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.148mL，0.849mmol)。所述反应混合物在环境温度下搅拌过夜。添加水(5mL)，并且所述反应用乙酸乙酯(2×3mL)萃取。混合组合的有机层且经硫酸钠干燥。在减压下去除挥发物并且残留物无需纯化即经受下一步骤。MS(APCI

50mL圆底烧瓶中的粗物质5-{3-(苯甲氧基)-7-[1-(环丙烷磺酰基)-1H-吡唑-4-基]-1-氟萘-2-基}-1λ

实施例205：5-(1-氟-3-羟基-7-{[(3R)-1-(甲烷磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基}萘-2-基)-1λ

在4mL小瓶中，组合(3R)-1-甲烷磺酰基吡咯烷-3-胺盐酸盐(0.086g，0.430mmol)、实施例1G的产物(0.1g，0.215mmol)、叔丁醇钠(0.124g，1.29mmol)、甲烷磺酸(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(BrettPhos Pd G3预催化剂，5.8mg，6.5μmol)和2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯(BrettPhos，3.5mg，6.5μmol)。所述固体在搅拌下放置于真空下持续5分钟，接着小瓶用氮气填充，随后用1,4-二噁烷(2mL)填充。所得悬浮液通过五次真空/氮气回填进行脱气，在环境温度下搅拌持续10分钟，并且接着加热至100℃。在100℃下30分钟之后，所述反应混合物冷却至环境温度，接着用1M盐酸(2mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(2mL)稀释。水层用乙酸乙酯(2×2mL)萃取。组合的有机层用盐水和1M盐酸的4:1混合物(1mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，接着过滤并且在减压下浓缩以生成5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-{[(3R)-1-(甲烷磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基}萘-2-基]-1λ

在-78℃下沿烧瓶的侧面向粗物质5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-{[(3R)-1-(甲烷磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基}萘-2-基]-1λ

实施例206：5-(1-氟-3-羟基-7-{[1-(甲烷磺酰基)哌啶-4-基]氨基}萘-2-基)-1λ

在4mL小瓶中，组合1-(甲烷磺酰基)哌啶-4-胺(0.077g，0.430mmol)、实施例1G的产物(0.1g，0.215mmol)、叔丁醇钠(0.062g，0.645mmol)、甲烷磺酸(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(BrettPhos Pd G3预催化剂，5.8mg，6.5μmol)和2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯(BrettPhos，3.5mg，6.5μmol)。所述固体在搅拌下放置于真空下持续5分钟，接着小瓶用氮气填充，随后用1,4-二噁烷(2mL)填充。所得悬浮液通过五次真空/氮气回填进行脱气，在环境温度下搅拌持续10分钟，并且接着加热至100℃。在100℃下30分钟之后，所述反应混合物冷却至环境温度，接着添加其他部分的1-(甲烷磺酰基)哌啶-4-胺(0.077g，0.430mmol)、叔丁醇钠(0.062g，0.645mmol)、甲烷磺酸(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(BrettPhosPd G3预催化剂，5.8mg，6.5μmol)和2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯(BrettPhos，3.5mg，6.5μmol)，并且所述反应混合物通过三次真空/氮气回填进行脱气，在环境温度下搅拌持续10分钟，并且接着加热至100℃。在100℃下30分钟之后，所述反应混合物冷却至环境温度，接着用1M盐酸(2mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(2mL)稀释。水层用乙酸乙酯(2×2mL)萃取。组合的有机层用盐水和1M盐酸的4:1混合物(mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，接着过滤并且在减压下浓缩以生成5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-{[1-(甲烷磺酰基)哌啶-4-基]氨基}萘-2-基]-1λ

在-78℃下沿烧瓶的侧面向粗物质5-[3-(苯甲氧基)-1-氟-7-{[1-(甲烷磺酰基)哌啶-4-基]氨基}萘-2-基]-1λ

实施例207：5-(7-{[1-(环丙烷磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基}-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1λ

在4mL小瓶中，组合1-(环丙基磺酰基)吡咯烷-3-胺(0.082g，0.430mmol)、实施例1G的产物(0.1g，0.215mmol)、叔丁醇钠(0.062g，0.645mmol)、甲烷磺酸(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(BrettPhos Pd G3预催化剂，5.8mg，6.5μmol)和2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯(BrettPhos，3.5mg，6.5μmol)。所述固体在搅拌下放置于真空下持续5分钟，接着小瓶用氮气填充，随后用1,4-二噁烷(2mL)填充。所得悬浮液通过五次真空/氮气回填进行脱气，在环境温度下搅拌持续10分钟，并且接着加热至100℃。在100℃下30分钟之后，所述反应混合物冷却至环境温度，接着用1M盐酸(2mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(2mL)稀释。水层用乙酸乙酯(2×2mL)萃取。组合的有机层用盐水和1M盐酸的4:1混合物(1mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，接着过滤并且在减压下浓缩以生成5-[3-(苯甲氧基)-7-{[1-(环丙烷磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基}-1-氟萘-2-基]-1λ

在-78℃下沿烧瓶的侧面向粗物质5-[3-(苯甲氧基)-7-{[1-(环丙烷磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基}-1-氟萘-2-基]-1λ

实施例208：5-(1-氟-7-{[3-氟-1-(甲烷磺酰基)吡咯烷-3-基]甲氧基}-3-羟基萘-2-基)-1λ

在0℃下向实施例1H的产物(150mg，0.373mmol)和(3-氟-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)甲醇(22mg，0.037mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加(E)-二氮烯-1,2-二基双(哌啶-1-基甲酮)(329mg，1.305mmol)。所述反应混合物在0℃下用N

实施例208B：5-(1-氟-7-{[3-氟-1-(甲烷磺酰基)吡咯烷-3-基]甲氧基}-3-羟基萘-2-基)-1λ

50mL圆底烧瓶中的实施例208A的产物(32mg，0.055mmol)和1,2,3,4,5-五甲基苯(24.47mg，0.165mmol)用氮气冲洗持续5分钟。接着添加二氯甲烷(5mL)，并且所述异质悬浮液冷却至-78℃并且平衡持续5分钟。随后，经5分钟逐滴添加三氯硼烷(0.165mL，0.165mmol)于二氯甲烷中的1M溶液。结果，所述反应在-78℃下用乙酸乙酯(0.9mL)和乙醇(0.1mL)淬灭并且接着缓慢地温至环境温度。在减压下去除溶剂并且使残留物经受制备型HPLC[

实施例209：5-{1-氟-3-羟基-7-[1-(丙烷-2-磺酰基)吡咯烷-3-基]萘-2-基}-1λ

250mL-圆底烧瓶用氮气填充，随后添加5％Pd/C(25mg，0.235mmol)和四氢呋喃(10mL)。接着添加粗物质5-{3-(苯甲氧基)-1-氟-7-[1-(丙烷-2-磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]萘-2-基}-1λ

实施例210：5-[7-(2-氨基乙氧基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

在0℃下向(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(572mg，3.55mmol)和三乙胺(1078mg，10.65mmol)于二氯甲烷(12mL)中的混合物中添加含甲烷磺酰氯(427mg，3.73mmol)的二氯甲烷(3mL)。所述混合物在环境温度下搅拌持续40分钟并且接着用二氯甲烷(50mL)稀释。有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并且在0℃下浓缩以生成标题化合物(756mg，3.16mmol，89％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步骤中。

实施例210B：(2-{[6-(苯甲氧基)-8-氟-7-(1,1,4-三氧代-1λ

实施例1H、实施例210A(605mg，2.53mmol)和碳酸铯(1124mg，3.45mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在65℃下搅拌持续1小时。所述混合物冷却至环境温度并且用乙酸乙酯(50mL)稀释。有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。所得残留物通过急骤柱色谱在用二氯甲烷、接着二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱的硅胶(40g)上纯化以生成标题化合物(380mg 0.697mmol，60.6％产率)。

实施例210C：5-[7-(2-氨基乙氧基)-3-(苯甲氧基)-1-氟萘-2-基]-1λ

实施例210B(370mg，0.678mmol)和三氟乙酸(1.933g，16.95mmol)于二氯甲烷(2mL)中的混合物在室温下搅拌持续20分钟。浓缩所述混合物以生成标题化合物(611mg，0.678mmol，100％产率)。MS(ESI

实施例210D：5-[7-(2-氨基乙氧基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

在-78℃下向二氯甲烷(3mL)中的实施例210C(610mg，0.677mmol)和1,2,3,4,5-五甲基苯(301mg，2.030mmol)中添加三氯硼烷(8.12mL，8.12mmol，1M于二氯甲烷中)。所述混合物在-78℃下搅拌持续10分钟并且接着在0℃下搅拌持续40分钟。所述混合物用乙醇(10mL)淬灭，在环境温度下搅拌持续40分钟，并且接着浓缩。所得固体用庚烷(5×10mL)、庚烷/二氯甲烷(1:1，5×8mL)洗涤，并且浓缩以生成标题化合物(220mg，0.619mmol，92％产率)。

实施例211：5-{7-[1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

实施例166的产物(44mg，0.12mmol，1.0当量)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，并且添加纯二异丙基乙胺(63μL，0.36mmol，3.0当量)。添加1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(0.4M于四氢呋喃中，363μL，0.15mmol，1.2当量)并且所述反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩所述反应混合物，并且残留物在

实施例212：N-(2-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

使用实施例199中描述的方法，用乙烷磺酰氯取代氧杂环丁烷-3-磺酰氯来制备标题化合物。

实施例213：5-{1-氟-7-[1-(呋喃-3-磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-3-羟基萘-2-基}-1λ

使用实施例211中描述的程序，用呋喃-3-磺酰氯取代1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯来制备标题化合物。

实施例214：5-{1-氟-3-羟基-7-[1-(3-甲基丁烷-1-磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]萘-2-基}-1λ

使用实施例211中描述的程序，用3-甲基丁烷-1-磺酰氯取代1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯来制备标题化合物。

实施例215：5-{1-氟-3-羟基-7-[1-(噻吩-3-磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]萘-2-基}-1λ

使用实施例211中描述的程序，用噻吩-3-磺酰氯取代1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯来制备标题化合物。

实施例216：5-{7-[1-(苯磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

使用实施例211中描述的程序，用苯磺酰氯取代1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯来制备标题化合物。

实施例217：5-{7-[1-(环丁烷磺酰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

在4mL小瓶中组合N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的5-[7-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

实施例218：(2S)-2-氨基-4-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

向实施例1H(120mg，0.298mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加碳酸铯(214mg，0.656mmol)和(2S)-4-溴-2-[(叔丁氧羰基)氨基]丁酸甲酯(177mg，0.596mmol)。所述混合物加热至80℃过夜。在冷却至环境温度之后，在减压下去除挥发物，并且使残留物经受制备型HPLC[

实施例218B：(2S)-2-氨基-4-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

250mL-圆底烧瓶用氮气填充，随后添加5％Pd/C(18mg，0.166mmol)和四氢呋喃(8mL)。接着添加实施例218A(100mg，0.166mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液。插入配备有氢气球的接头并且使所述烧瓶抽真空并且用氢气再填充(3次)。所述反应在环境温度下搅拌过夜。所述混合物在氮气下经硅藻土垫过滤。在减压下去除挥发物，并且粗材料无需纯化即经受下一步骤。MS(APCI

向粗物质(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-{[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

实施例219：5-{7-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基]-1-氟-3-羟基萘-2-基}-1λ

使用实施例34中描述的方法，用4-(羟基甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯取代4-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。

实施例220：5-[7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

向微波小瓶中添加实施例1G的产物(0.200g，0.430mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(0.053g，0.064mmol)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.277g，0.860mmol)和碳酸钾(0.178g，1.29mmol)。对所述小瓶盖帽，抽真空，并且用氮气再填充。抽真空/再填充循环再重复三次。接着，添加二甲基乙酰胺(1.9mL)和水(0.24mL)的混合物，其已使用上文所述的相同抽真空/再填充过程脱气。所述小瓶接着加热至85℃持续14小时。所述混合物冷却至环境温度并且分配于乙酸乙酯(15mL)与0.1M盐酸(25mL)之间。分离各层并且水相用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。组合有机相，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。残留物装载于硅藻土上，并且使用硅胶色谱(24g柱，二氯甲烷中的0-30％甲醇)纯化以生成标题化合物(0.077g，0.16mmol，37％产率)。

实施例220B：5-[7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

实施例220A的产物(0.067g，0.14mmol)悬浮于四氢呋喃(4mL)中并且添加至含有10％氢氧化钯/碳(0.067g，0.24mmol)的20mL Barnstead Hast C反应器中。所得混合物在环境温度下在氢气气氛下(65psi)搅拌持续24小时。接着通过过滤去除催化剂并且用甲醇洗涤。滤液在减压下浓缩。残留物装载于硅藻土上，并且使用逆相色谱(30g

实施例221：5-[7-(2-环己基乙氧基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

向小瓶中添加实施例1H的产物(0.150g，0.373mmol)、(2-溴乙基)环己烷(0.142g，0.746mmol)、碳酸铯(0.364g，1.12mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)。所得混合物在环境温度下搅拌。13小时之后，所述反应混合物分配于1M盐酸(25mL)与乙酸乙酯(15mL)之间。分离各层并且水相用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。组合有机层并且用饱和氯化铵水溶液(3×15mL)洗涤。组合氯化铵洗涤液并且用乙酸乙酯(15mL)反萃取。组合有机层，用盐水/1M盐酸(4:1v/v)(15mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩以生成标题化合物，其无需进一步纯化即用于下一反应中。MS(APCI

实施例221B：5-[7-(2-环己基乙氧基)-1-氟-3-羟基萘-2-基]-1λ

含有实施例221A的产物和1,2,3,4,5-五甲基苯(0.111g，0.746mmol)于二氯甲烷(3.7mL)中的悬浮液的小瓶在氮气气氛下在搅拌下冷却至-78℃。接着，沿小瓶的侧面缓慢地添加三氯硼烷(1.0M于二氯甲烷中)(2.24mL，2.24mmol)。所得混合物在-78℃下搅拌持续10分钟，并且接着用冰/水浴置换干冰/丙酮浴。10分钟之后，所述混合物再冷却至-78℃并且相继用乙酸乙酯(2mL)、乙醇(2mL)淬灭。接着使所述混合物温至环境温度并且搅拌持续15分钟。所述混合物接着在减压下浓缩，并且接着残留物用乙醇(2×5mL)处理并且浓缩。残留物溶解于甲醇中，装载于硅藻土上，在减压下浓缩，并且使用逆相色谱(30g

实施例222：2-[8-氟-6-羟基-7-(1,1,4-三氧代-1λ

向微波小瓶中添加实施例126A的产物(0.150g，0.293mmol)、2-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲腈(0.177g，0.586mmol)、碳酸钾(0.121g，0.878mmol)和甲烷磺酸[(1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,6-三氧杂-6-磷杂金刚烷)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)(0.019g，0.029mmol)。对所述小瓶盖帽，抽真空，并且用氮气再填充。抽真空/再填充循环再重复三次。接着，添加1,4-二噁烷(1.2mL)和水(0.29mL)的混合物，其已使用上文所述的相同抽真空/再填充过程脱气。所述小瓶接着加热至125℃持续2小时。所述小瓶冷却至环境温度。接着，相继添加乙腈(4mL)、1M盐酸(12mL)。所得混合物搅拌持续5分钟，并且接着通过过滤收集沉淀物。所述固体用乙腈(4mL)和乙酸乙酯(4mL)洗涤并且接着在真空下干燥以生成标题化合物(0.155g，0.255mmol，87％产率)。

实施例222B：2-(7-(1,1-二氧离子基-4-氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)-8-氟-6-羟基萘-2-基)-1H-咪唑-4-甲腈,铵盐

含有实施例222A的产物(0.144g，0.237mmol)和1,2,3,4,5-五甲基苯(0.105g，0.711mmol)于二氯甲烷(2.4mL)中的悬浮液的烧瓶在氮气气氛下在搅拌下冷却至-78℃。接着，沿烧瓶的侧面缓慢地添加三氯硼烷(1.0M于二氯甲烷中)(2.13mL，2.13mmol)。所得混合物在-78℃下搅拌持续10分钟，并且接着用冰/水浴置换干冰/丙酮浴。10分钟之后，所述混合物再冷却至-78℃并且相继用乙酸乙酯(3mL)、乙醇(3mL)淬灭。接着使所述混合物温至环境温度并且搅拌持续15分钟。所述混合物在减压下浓缩，并且接着残留物用乙醇(2×5mL)处理并且浓缩。残留物溶解于甲醇中，装载于硅藻土上，在减压下浓缩，并且使用逆相色谱(100g Isco RediSep Rf Gold C18柱，水[用0.025M碳酸氢铵水溶液缓冲，用二氧化碳调整至pH 7]中的5-75％甲醇)纯化以生成标题化合物(0.053g，0.13mmol，55％产率)。

生物分析

缩写

BSA表示牛血清白蛋白；DMEM表示达尔伯克改良伊格尔培养基；DMSO表示二甲亚砜；DTT表示二硫苏糖醇；D5W表示含5％右旋糖的水；EDTA表示乙二胺四乙酸；EGTA表示乙二醇-双(2-氨基乙醚)-N,N,N′,N′-四乙酸；FBS表示胎牛血清；HEPES表示4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙烷磺酸；IFNγ表示干扰素γ；PBS表示磷酸盐缓冲生理盐水；PEG-400表示聚乙二醇400；RPMI 1640表示Roswell Park Memorial Institute 1640培养基；S-MEM表示最低必需培养基伊格尔，旋转器改良；TNFɑ表示肿瘤坏死因子α；并且

实施例223：用于测定PTPN2抑制剂的效能的迁移率改变分析

使用内部His标记的PTPN2(TC45)蛋白(SEQ ID NO:1)在体外酶反应中测定化合物活性。用于测定活性的酶分析是使用由Caliper Life Sciences提供的LabChip EZ读取器的迁移率改变分析。所述酶反应在分析缓冲液(50mM HEPES pH 7.5、1mM EGTA、10mM EDTA、0.01％

实施例224：用于测定PTP1B抑制剂的效能的迁移率改变分析(MSA)

使用内部His标记的全长PTP1B蛋白(SEQ ID NO:3)在体外酶反应中测定化合物活性。用于测定活性的酶分析是使用由Caliper Life Sciences提供的LabChip EZ读取器的迁移率改变分析。所述酶反应在分析缓冲液(50mM HEPES pH 7.5、1mM EGTA、10mM EDTA、0.01％

下表2概述了针对示例性本公开化合物使用PTPN2 MSA分析和PTP1B MSA分析获得的IC

表2：示例性本公开化合物在PTPN2和PTP1B迁移率改变分析(MSA)中的IC

实施例225：B16F10 IFNγ诱导的细胞生长抑制分析

B16F10小鼠黑素瘤细胞(ATCC目录

发现抑制肿瘤生长的新策略是肿瘤学药物发现中的活跃研究领域。某些癌症类型的生长可受IFNγ抑制，IFNγ是由免疫系统的细胞(如T细胞或NK细胞)产生的细胞因子。IFNγ信号传导的阻断会促进肿瘤生长。相比之下，增强IFNγ信号传导会扩增肿瘤生长抑制。因此，由于PTPN2是IFNγ信号传导的负性调控因子，有效PTPN2抑制剂应促进在IFNγ存在下的肿瘤生长遏制。

本公开化合物扩增了在IFNγ存在下的B16F10黑素瘤生长抑制。表3中的肿瘤生长抑制是表述为化合物相对于DMSO对照组的％抑制。重要的是，在IFNγ不存在下未观察到肿瘤生长抑制，指示所述化合物的中靶机制。

下表3概述了针对示例性本公开化合物使用具有和不具有IFNγ的B16F10生长抑制分析获得的百分比生长抑制数据。在这个表中，“A”表示>90％的百分比生长抑制；“B”表示60-90％的百分比生长抑制；“C”表示25-59％的百分比生长抑制；并且“D”表示<25％的百分比生长抑制。

表3：示例性本公开化合物在B16F10生长抑制分析中的百分比生长抑制值。

表4：化合物124和化合物X

在PTPN2迁移率改变分析(MSA)中的IC

关于使用PTPN2 MSA分析获得的IC

表4显示所报道的化合物X和化合物124的比较。化合物X已经报道在PTP1B下展现在5与300nM之间的生物化学IC

实施例226：T细胞活化和功能分析

使用MACS Pan T细胞分离试剂盒II(Miltenyi Biotec,Auburn,CA)，根据制造商的说明书从C57BL6脾细胞分离泛T细胞。分离的T细胞(200,000个/细胞，在96孔平底板中)在补充有10％FBS、50nM2-巯基乙醇、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的RPMI 1640中进行培养，并且用所指示浓度的化合物或DMSO一式两份孵育。1小时之后，以1:5珠粒:细胞比率添加小鼠T细胞活化剂CD3/CD28Dynabeads(ThermoFisher Scientific,Waltham,MA)以刺激T细胞持续2或3天，如下文所概述。作为对照组，具有或不具有化合物的T细胞在T细胞活化剂珠粒不存在下(仅培养基)进行孵育。

在刺激2天之后，通过流式细胞术分析T细胞的活化状态。T细胞首先经受ZombieViolet

在刺激3天之后，收集上清液并且使用MSD V-plex分析(Meso Scale Discovery,Rockville,MD)来分析上清液中的IFNγ和TNFɑ。

T细胞活化并且最重要的是T细胞功能的增加是促进肿瘤免疫性的新颖免疫肿瘤学方法的主要策略。使用原代T细胞的体外分析通常用于分析化合物对T细胞活化和功能的影响。

在T细胞受体(TCR)刺激时CD25(IL2受体α链)和CD69(极早期抗原)在T细胞上的表达是T细胞活化的指示剂并且可通过例如流式细胞术进行分析。预期免疫刺激化合物增加表达CD25和CD69的T细胞的频率并且潜在地提高CD25和CD69的表达水平(以每个细胞为基础，表述为MFI)。

对于肿瘤免疫性至关重要的T细胞功能的读出是促发炎、抗肿瘤发生细胞因子(如IFNγ和TNFɑ)的产生。这可通过检测体外刺激的T细胞的上清液中的细胞因子来分析。预期免疫刺激化合物增加IFNγ和TNFɑ的产生。

代表性化合物(化合物124、化合物113、化合物182和化合物260)增加T细胞活化和T细胞功能两者(表5)。重要的是，所述化合物在TCR刺激不存在下均未活化T细胞，指示这些化合物可促进经活化T细胞(如肿瘤特异性T细胞)的活性和功能，但不促进T细胞(即，原生T细胞)的非特异性活化。

表5-A、5-B、5-C和5-D：来自T细胞活化和功能分析的流式细胞术数据。(所有值均为一式两份的平均值。)

表5-E、5-F、F-G和5-H：来自T细胞活化和功能分析的细胞因子数据。

实施例227.PTPN2抑制剂在MC38肿瘤模型中的体内功效和对药效学标记物的影响

小鼠。

所有实验均遵照艾伯维的机构动物管理和使用委员会(AbbVie's InstitutionalAnimal Care and Use Committee)和美国国家卫生研究院实验动物照护和使用指南准则，在由实验动物管理评估与认证协会(Association for the Assessment andAccreditation of Laboratory Animal Care)认证的设施中进行。C57Bl/6雌性小鼠获自Charles River(Wilmington,MA)。所述小鼠分组圈养，每笼10只。随意取用食物和水。动物在实验开始之前适应动物设施持续至少一周的时期。动物在12-小时光:12-小时暗时程(0600小时光)的光期中进行测试。

肿瘤细胞接种和治疗。

细胞体外生长至第3继代。总计1×10

小鼠全血中的pSTAT5流式细胞术分析。

在用所指示的PTPN2/1B抑制剂给药的第8天(在第16剂量之后2小时)，通过心脏穿刺从小鼠抽取全血至EDTA粉末涂布的管中。在37℃、5％CO

小鼠脾脏中的CD8 T细胞流式细胞术分析的颗粒酶B染色。

在用所指示的PTPN2/1B抑制剂给药的第8天(在第16剂量之后2小时)处死小鼠并且切除脾脏。脾脏用gentleMACS解离器(Miltenyi Biotec,Bergisch Gladbach,Germany)解离，使红细胞溶解，并且制备单细胞悬浮液。脾细胞在室温下用稀释于达尔伯克PBS中的Zombie UV

小鼠血浆中的细胞因子测量。

在用所指示的PTPN2/1B抑制剂给药的第8天(在第16剂量之后2小时)，通过心脏穿刺从小鼠抽取全血至肝素钠中并且通过离心制备血浆。使用Th1/Th2细胞因子和趋化因子20-Plex小鼠ProcartaPlex

结果

磷酸酶PTPN2和其高度同源配对物PTP1B在肿瘤细胞内的表达最近是描述为肿瘤导向免疫反应的负性调控因子。PTPN2抑制肿瘤细胞内的外在因素的信号传导级联、尤其在IFNγ受体下游的STAT分子的脱磷酸的功能活性是定义为肿瘤细胞逃避或抑制抗肿瘤免疫反应的能力的显著促成因素。为了确认这些主张，创建PTPN2/1B的特异性抑制剂并且在体内同基因小鼠肿瘤模型中测试其抑制肿瘤生长并且引发抗肿瘤发炎的能力。小鼠在其后侧腹上接种鼠科动物结肠腺癌MC-38。在两周的肿瘤细胞生长之后，小鼠开始用媒剂或配制的化合物124或化合物182进行经口BID治疗，持续21天。化合物124和化合物182均被充分耐受，而无明显不良健康事件。然而，在7-10天治疗内，在用化合物124或化合物182给药的动物中观察到明显肿瘤淤滞和收缩。最终，化合物124或化合物182治疗的小鼠中的50％实现完全治愈，并且总体TGI

T细胞中的IL2信号传导会促进T细胞稳态和增殖。STAT5是IL2路径中的信号传导分子和充当IL2信号传导的负性调控因子的PTPN2和PTPN1的直接标靶。预期PTPN2/1B抑制剂在用IL2刺激时增加STAT5的磷酸化。为了证明体内标靶衔接，测量在用IL2对全血进行体外刺激之后，来自用PTPN2/1B抑制剂给药的动物的全血的T细胞中的pSTAT5水平。在化合物124或化合物182治疗的小鼠中，全血T细胞中的pSTAT5相比媒剂对照治疗的小鼠分别增加2.3和2.1倍(表6)。

免疫疗法的一种可需效应是可改进肿瘤免疫性的功能细胞毒性T细胞的诱导。在化合物124或化合物182治疗的小鼠中，脾脏中的细胞毒性CD8+T群体内的功能性、颗粒酶B(GzB)产生细胞的频率相比媒剂对照治疗的动物分别增加2.9和1.8倍(表6)。

因为PTPN2/1B抑制剂通过增加JAK和STAT信号传导分子的磷酸化而促进IFNγ信号传导并且IP10是IFNγ诱导蛋白，所以预期PTPN2/1B抑制剂增加IP10的产生。化合物124或化合物182治疗的小鼠的血浆中的IP10水平相比媒剂对照治疗的动物分别增加2.5和1.5倍(表6)。

表6：在MC-38同基因肿瘤模型中，用所指示的化合物进行经口BID给药对肿瘤生长和PD标记物移动的影响。TGI

等效物和范围

除非相反指示或在其他方面从本文显而易见，否则在权利要求书中，冠词如“一个(种)”和“所述”可意思是一个(种)或超过一个(种)。除非相反指示或在其他方面从本文显而易见，否则在一组的一个或多个成员之间包括“或”的技术方案或描述在所述组成员中的一者、超过一者或全部存在于、用于给定产物或过程中或以其他方式与给定产物或过程相关时被视为满足条件的。本公开包括如下实施方案，其中确切地所述组中的一个成员存在于、用于给定产物或方法中或以其他方式与给定产物或方法相关。本公开包括如下实施方案，其中组成员中的超过一者或全部存在于、用于给定产物或方法中或以其他方式与给定产物或方法相关。

另外，本公开涵盖所有变化、组合和置换，其中将来自一个或多个所列权利要求的一个或多个限制、要素、条款和描述项引入另一权利要求中。举例来说，从属于另一权利要求的任何权利要求均可进行修改以包括在从属于同一基础权利要求的任何其他权利要求中发现的一个或多个限制。在要素以清单形式，例如以马库什组形式提供时，还公开了所述要素的各子组，并且任何要素均可从所述组中去除。应理解，一般说来，在本公开或本公开的多个方面被提到包含特定要素和/或特征时，本公开的某些实施方案或本公开的多个方面由所述要素和/或特征组成，或基本上由所述要素、特征等组成。为简单起见，本文中未用这种话特定地阐述那些实施方案。也应注意，术语“包含”和“含有”意图是开放性的并且允许包括其他要素或步骤。在给出范围的情况下，包括终点。此外，除非另外指示或在其他方面从本文和本领域技术人员的理解显而易知，否则以范围表述的值可在本公开的不同实施方案中假定所阐述的范围内的任何特定值或子范围，除非本文另外清楚地指示，否则达到所述范围的下限的单位的十分之一。

本申请提及多个授权专利、公布的专利申请、杂志文章和其他出版物，全部以引用的方式并入本文中。如果在并入的任何参考文献与本说明书之间存在矛盾，那么以本说明书为准。此外，在现有技术范围内的本公开的任何特定实施方案可明确地排除在任何一个或多个权利要求外。因为所述实施方案被认为是本领域技术人员已知的，所以可将其排除在外，即使本文中未明确阐述所述排除。本公开的任何特定实施方案可出于任何原因而排除在任何权利要求外，无论是否与现有技术的存在性有关。

本领域技术人员应认识到，或能够仅使用常规实验确定本文所述的具体实施方案的许多等效物。本文所描述的本发明实施方案的范围不意图局限于以上具体实施方式，而是如所附权利要求中所阐述。本领域技术人员应理解，可在不偏离如以下权利要求所界定的本公开的精神或范围的情况下，针对这一描述进行多种改变和修改。