基于纳米光热制剂的温度光声成像和精准控制方法及系统

摘要

本发明涉及基于纳米光热制剂的温度光声成像和精准控制方法及系统。光声超声温度多模态成像系统包括：激光器，耦合光路，环形出光光纤，超声换能器，图像采集及处理设备，上位机，下位机；激光器发射脉冲激光，通过耦合光路进入环形出光光纤，激发人体组织产生超声信号，同时激光能量改变人体组织温度；温度的改变导致超声信号改变，超声换能器捕捉到超声信号；将超声信号传送至图像采集及处理设备，通过光声温度图像敏感因子提取算法进行温度伪彩图重建工作；上位机提取所述超声信号中的温度信息，通过控制算法不断调控所述激光器的功率。本发明基于纳米光热制剂，采用光声成像技术，可实现实时、精准、高效的深层组织温度成像和精准控制。

说明书

技术领域

本发明属于生物医学工程领域，具体涉及一种基于纳米光热制剂的温度光声成像和精准控制方法及系统。

背景技术

肿瘤光热治疗利用靶向光热制剂在特定波长的光源照射下将吸收的近红外光能转化为热能，使肿瘤部位温度迅速升高到42℃以上产生局部高温，杀伤肿瘤细胞，以达到治疗肿瘤的目的。因肿瘤光热治疗具有非侵害性、无电离福射、检测灵敏度高和治疗选择性好等诸多优点而正迅速发展起来，成为癌症治疗的新领域。

目前，临床采用温度测量技术主要分为接触和非接触测量两种技术。接触式测温如热电偶或测温光纤等，由于探头侵入的限制严重其在临床中的应用。红外成像非接触测温技术，只能测量组织表面的温度。发展能够在肿瘤病灶部位产生局部高温和实时温度监控技术对于肿瘤的光热治疗具有非常重要的意义。

发明内容

本发明首先提供一种纳米光热制剂，可用于温度触发和温度成像。利用本发明纳米光热制剂，采用光声图像的温度成像算法，可对深层的组织进行温度光声成像。

一种纳米光热制剂，包括壳膜和内容物，所述壳膜为白蛋白，所述内容物为吲哚菁绿。

具体地，所述纳米光热制剂中，白蛋白与吲哚菁绿的重量比为200:1-1.5，例如200:1.25。

具体地，所述纳米光热制剂是以白蛋白为壳膜将吲哚菁绿作包裹形成的纳米级球形颗粒。

具体地，所述纳米光热制剂为纳米级球形颗粒。进一步地，所述纳米级球形颗粒的粒径范围为20-400nm。

具体地，所述纳米光热制剂可在808nm的近红外激光激发产生高温；采用光声图像的温度成像算法，可对深层的组织进行温度光声成像。

本发明还提供一种纳米光热制剂的制备方法，包括：

提供吲哚菁绿溶液，所述吲哚菁绿溶液的溶剂为氯仿和乙醇的混合液；

提供白蛋白水溶液；

将所述吲哚菁绿溶液注入所述白蛋白水溶液中，高压均质，乳化；离心超滤水洗。

具体地，所述吲哚菁绿溶液的浓度为0.08-0.12mg/mL，例如0.1mg/mL。

具体地，所述吲哚菁绿溶液的溶剂为氯仿和乙醇的混合液，其中，氯仿和乙醇的体积比例为10:0.1-1。

具体地，所述白蛋白水溶液的浓度为1-10％(w/w)，例如5％(w/w)。

具体地，所述高压均质的压力为250-700bar，例如500bar。

具体地，所述乳化的时间为2-10min，例如4min。

在一些具体实施例中，所述纳米光热制剂的制备方法，包括：

1)称取吲哚菁绿1-1.5mg，溶于氯仿和乙醇的混合溶剂中，制成浓度为0.08-0.12mg/mL的吲哚菁绿溶液；

2)将160-240mg人血白蛋白采用注射用水，制成浓度为5％(w/w)的白蛋白水溶液，

3)在高压均质机的作用下，压力调至500bar，将吲哚菁绿溶液注入白蛋白水溶液中，乳化4min，离心超滤水洗三次，即制得包裹吲哚菁绿白蛋白纳米光热制剂。

本发明还包括上述方法制备的纳米光热制剂。

本发明还包括上述纳米光热制剂在制备用于温度光声成像的试剂中的应用。

本发明还提供一种用于温度光声成像的试剂，所述用于温度光声成像的试剂包括上述纳米光热制剂。

本发明还提供一种人体肿瘤仿体，包括上述纳米光热制剂、碳粉和凝固剂。

具体地，所述凝固剂为琼脂。

具体地，可将上述纳米光热制剂制成溶液，与碳粉和凝固剂混匀后制成人体肿瘤仿体。

本发明提供的人体肿瘤仿体可用于进行光热治疗模拟实验。

本发明还提供一种光声超声温度多模态成像系统，包括：激光器，耦合光路，环形出光光纤，超声换能器，图像采集及处理设备，上位机，下位机；

其中，所述激光器能够发射脉冲激光，通过所述耦合光路进入所述环形出光光纤，从所述环形出光光纤射出的脉冲激光激发人体组织产生超声信号，同时激光能量改变人体组织温度；温度的改变导致超声信号改变，所述超声换能器捕捉到所述超声信号；将所述超声信号传送至所述图像采集及处理设备，所述图像采集及处理设备通过光声温度图像敏感因子提取算法进行温度伪彩图重建工作；所述上位机提取所述超声信号中的温度信息，通过控制算法不断调控所述激光器的功率。

具体地，所述激光器为OPO激光器，能够发出波长为808nm的OPO激光。

具体地，所述耦合光路包括包括光阑、滤波片、衰减片、聚焦透镜和耦合器。

具体地，所述超声换能器为线性阵列超声换能器。

具体地，所述图像采集及处理设备包括多通道并行采集数据采集卡(硬件)；还安装有基于光声温度图像敏感因子的温度图像重建算法(软件)。

具体地，所述下位机170为STM32单片机。

具体地，所述光声超声温度多模态成像系统还包括上述纳米光热制剂。所述光声超声温度多模态成像系统在实际应用时，人体组织含有含有上述纳米光热制剂。通过引入上述纳米光热制剂，可以极大的提高超声信号的激发和靶向的加热肿瘤区域。

本发明还提供一种温度光声成像和精准控制方法，包括：使激光器发射脉冲激光，通过耦合光路进入环形出光光纤，从所述环形出光光纤射出的脉冲激光激发人体组织产生超声信号，同时激光能量改变人体组织温度；温度的改变导致超声信号改变，超声换能器捕捉到所述超声信号；将所述超声信号传送至图像采集及处理设备，所述图像采集及处理设备通过光声温度图像敏感因子提取算法进行温度伪彩图重建工作；上位机提取所述超声信号中的温度信息，通过控制算法不断调控所述激光器的功率。

具体地，所述温度光声成像和精准控制方法可采用上述光声超声温度多模态成像系统予以实现。

具体地，所述激光器发出的是波长为808nm的OPO激光。

具体地，所述人体组织含有含有上述纳米光热制剂。

本发明的纳米光热制剂，具有以下特点:

1、吲哚菁绿和白蛋白有良好的生物相容性，可生物降解并通过正常的生理途径排出体外。

2、白蛋白包裹入吲哚菁绿后，增加吲哚菁绿的光稳定性；同时白蛋白载体具有肿瘤靶向的能力。

3、光声温度测量采用无创成像方式，实现对深层组织温度的快速、准确的检测，实时反馈和控制纳米光热制剂的治疗效果。

本发明基于吲哚菁绿白蛋白纳米光热制剂，采用温度光声成像技术，可实现实时、精准、高效的深层组织温度成像和精准控制。

本发明提供的光声超声温度多模态成像系统含有上述纳米光热制剂，通过药械结合，基于包裹白蛋白的吲哚菁绿纳米光热制剂，采用光声成像技术，可实现实时、精准、高效的深层组织温度成像和精准控制。

附图说明

图1为本发明实施例光声超声温度多模态成像系统结构示意图。

图2为本发明实施例光声超声温度多模态成像结果。图2中，(a)光声成像结果；(b)超声成像结果；(c)温度成像结果；(d)超声/光声多模态成像结果。

图3为本发明实施例肿瘤仿体升温过程温度曲线图。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

图1示出了本发明一实施例一种光声超声温度多模态成像系统的结构示意图，箭头表示信号通路。

如图1所示，本实施例的光声超声温度多模态成像系统，包括：激光器110，耦合光路120，环形出光光纤130，超声换能器140，图像采集及处理设备150，上位机160，下位机170。

在一些实施例中，所述激光器110为OPO激光器。

在一些实施例中，所述耦合光路120包括包括光阑、滤波片、衰减片、聚焦透镜和耦合器。在一些实施例中，所述超声换能器140为线性阵列超声换能器。

在一些实施例中，所述图像采集及处理设备150包括多通道并行采集数据采集卡(硬件)；还安装有基于光声温度图像敏感因子的温度图像重建算法(软件)。

在一些实施例中，所述下位机170为STM32单片机。

在一些实施例中，所述光声超声温度多模态成像系统还包括本发明纳米光热制剂(参见下文实施例1)。

本实施例的光声超声温度多模态成像系统的工作过程：激光器110(OPO激光器)发射脉冲激光(波长为808nm的OPO激光)，通过耦合光路120进入环形出光光纤130，从所述环形出光光纤射出的脉冲激光激发人体组织产生超声信号，同时激光能量改变人体组织温度；温度的改变导致超声信号改变，超声换能器140捕捉到该超声信号；将该超声信号传送至图像采集及处理设备150，图像采集及处理设备150通过光声温度图像敏感因子提取算法进行温度伪彩图重建工作；上位机160提取该超声信号中的温度信息，通过控制算法不断调控激光器110的功率。其中，上述人体组织含有本发明纳米光热制剂，其具体制备方法可参见下文实施例1。

研究发现，本发明纳米光热制剂(参见下文实施例1)的引入可以极大的提高超声信号的激发和靶向的加热肿瘤区域。

实施例1纳米光热制剂的制备

称取吲哚菁绿1.25mg，溶于氯仿和乙醇的混合溶剂(氯仿与乙醇的体积比为20:1)中，形成含有吲哚菁绿的溶液，浓度为0.1mg/mL。将200mg人血白蛋白采用注射用水，稀释成5％(w/w)的白蛋白水溶液。在高压均质机的作用下，压力调至500bar，将吲哚菁绿溶液注入白蛋白水溶液中，乳化4min，离心超滤水洗三次，即制得包裹白蛋白的吲哚菁绿纳米光热制剂。以DelsaTM Nano C粒度分布测定仪进行检测，粒径范围为20-400nm。

实施例2温度光声成像

将实施例1制备的包裹白蛋白的吲哚菁绿纳米光热制剂配置为540μg/ml的水溶液，并取0.5ml光热制剂溶液加入1mg琼脂、0.5mg碳粉，制作成高度为10mm，底面直径8mm的人体肿瘤仿体。再制作质量分数为2％的纯琼脂仿体。将人体肿瘤仿体放置于纯琼脂仿体表面下18mm处。

采用如上图1所示的光声超声温度多模态成像系统对仿体进行成像和温度控制实验。其中，实验开始时温度为室温32.8℃，设定期望温度为42℃。

在实验过程中，激光器产生波长为808nm的OPO激光作为仿体加热和光声信号激发源，频率为20Hz，对仿体进行光声信号激发，系统将光声信号中携带的温度信息提取和分析，并作为整个控制系统的反馈信号从而对加热激光器的功率进行实时调控。系统设定期望控制温度为42℃。开始工作后首先经过20s的恒温控制过程，从21s开始驱动连续型激光器对仿体进行加热。最终的模拟结果如图2与图3所示，在暂态性能方面，经过54s的工作时间，仿体温度在第74s达到期望温度的5％误差带中并保持稳定(39.9℃)，温度曲线且无超调现象。在稳态性能方面，系统最终的温度控制稳态误差始终在1℃以内。因此，使用吲哚菁绿白蛋白纳米颗粒的温度触发和温度成像的方法可最终实现对仿体温度的稳定控制和超声/光声/温度的多模态成像。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。