功能化光热纳米材料用于光声成像指导下的肿瘤精准消融

摘要

肝癌是恶性程度极高的消化系统肿瘤。由于我国乙肝患者人数众多，每年新发肝癌病例占全世界55%以上。肝癌的早期症状不明显，诊断较困难，绝大多数肝癌患者确诊时已经到中晚期，在患者体内已经发生了浸润和转移，错过了治疗的有效时机，肿瘤一旦转移到其他组织、器官，就会变得难以治愈。目前，治疗肝癌的方法主要是手术切除、化疗和放疗，对于中晚期的肝癌患者，手术根除率低，复发率高；而且肝癌对于放、化疗不敏感，患者预后差，5年生存率仅为7%。因此，如何实现中晚期肝癌的有效治疗并防止复发和转移已成为目前亟待解决的临床难题。 肝癌的发生、发展及转移均有赖于新生血管。新生血管为肝癌提供氧气、营养和增长因子，它的生成依赖于许多蛋白质和酶的表达。其中，整合素αvβ3是在内皮细胞表面高表达的跨膜蛋白受体，能够调节内皮细胞的迁移、增殖能力，促进肿瘤新生血管的生成；基质金属蛋白酶2（MMP-2）是在肝癌转移细胞高表达的蛋白水解酶，能降解细胞外基质，从而暴露出整合素位点，促进新生血管的生成和肝癌转移。如果以αvβ3和MMP-2为靶标，发展高靶向性、高灵敏度、安全有效的诊疗平台，有望提高对我国中晚期肝癌的诊断和治疗效能。 目前针对αvβ3和MMP-2已合成多种小分子、聚合物和蛋白药物用于肿瘤的诊断和治疗。尽管这些材料表现出较强的靶向能力，但其水溶性差、毒副作用高、稳定性差、易被清除，均难以达到预期的诊疗效果。纳米技术的发展恰为上述问题提供了解决方案。其中，光热纳米材料不仅具有纳米材料的生物相容性好、易修饰等优点，还可以将吸收的光能转换成热能，通过局部高温直接杀死肿瘤细胞。除此之外，光热纳米材料还可用作光声成像（PA）造影剂，实现对肿瘤内血管成像。因此，借助光热纳米材料发展一种安全的靶向诊疗方法，实现肿瘤新生血管的精准消融、肿瘤转移的光声成像和有效的光热治疗。 鉴于此，本文综述了纳米材料在癌症诊断和治疗中的研究现状和趋势，利用两种光热纳米材料中空硫化铜纳米颗粒（HCuS NPs）和黑色素纳米颗粒（Mel NPs）组装成功能化光热纳米材料，开展了以下两个工作： 1、以肿瘤新生血管为靶标，发展了一种由HCuS NPs装载小分子烯基叠氮（VA）构成的“纳米炸弹”。在980 nm NIR照射下，该“纳米炸弹”能够快速释放氮气，通过气泡的瞬间爆破而切断肿瘤新生血管，从而使得周围的肿瘤细胞发生营养和氧气缺少性坏死。仅仅注射一次，肿瘤就在14天之后完全消退，30天内没有复发。更为重要的是，由于具有血管光声造影和生物降解特性，“纳米炸弹”能够精准破坏肿瘤新生血管而不损坏正常组织。这种近红外激活的纳米炸弹用准确和快速的方法来有效破坏肿瘤新生血管，开发了一种无创、有针对性的物理治疗策略，为中晚期肝癌的治疗提供了一种新方法。 2、设计开发了一种对基质金属蛋白酶2响应的Mel NPs用于肿瘤转移的光声成像和有效光热治疗。MelNPs作为纳米探针的核心，中间层由修饰到Mel NPs表面上的叠氮（AZ）或炔官能团（AK）组成，外屏蔽层由柔性聚乙二醇（PEG）连接MMP-2响应的多肽（GC8）组成。Mel-AK-GC8和Mel-AZ-GC8在正常组织中光声信号很弱。但在肿瘤转移灶的存在下，GC8被MMP-2特异性切割，Mel-AK-GC8和Mel-AZ-GC8形成聚集体，光声信号由弱变强。同时，还可以利用聚集之后的纳米探针的光热效应进行光热治疗，有效抑制肿瘤的转移。这种对 MMP-2 响应的纳米探针具有高灵敏性和高生物相容性，能够进行光声成像检测和靶向光热治疗，将会为中晚期肝癌的诊断和治疗提供有力工具。

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