电解质浓度测定装置、电解质浓度测定方法

摘要

提供一种电解质浓度测定装置、电解质浓度测定方法。电解质浓度测定装置具备：测定部，具有离子选择性电极、参比电极和电位测定部，且通过所述电位测定部测定对所述离子选择性电极供给内部标准液或检体时的电位差；试剂供给部，对所述测定部供给包含所述内部标准液的试剂；演算部，对通过所述测定部测定的电位差的信息进行处理而求出所述内部标准液或检体的离子浓度；存储部，存储切换前的内部标准液的电动势和浓度；浓度决定部，使用由所述测定部测定的切换后的内部标准液的电动势、和在所述存储部存储的内部标准液的电动势和浓度，决定切换后的内部标准液的浓度。

说明书

本申请是2017年06月13日提交的，中国专利申请号为201780040517.5(国际申请号PCT/JP2017/021856)，发明名称为“电解质浓度测定装置”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及对溶液中的电解质浓度进行测定的电解质浓度测定装置。

背景技术

离子选择性电极(ISE：Ion Selective Electrode)通过使试样液与检测部接触并测量与参比电极的电位差，从而能够对试样中的测定对象离子进行定量。由于其简便性，因此在分析领域被广泛利用。特别是，流动型离子选择性电极在试样液所流动的流路中设有检测部，能够对多个试样连续地进行离子浓度的定量。

因此，搭载了流动型离子选择性电极的流动型电解质浓度测定装置被搭载于生物化学自动分析装置等中，其中的特征在于，对血清、尿等检体中的电解质浓度以高精度且高吞吐量进行分析。

流动型电解质浓度测定装置通常为了同时对多种离子(钠离子、钾离子、钙离子、氯化物离子等)进行分析，搭载有与检测的离子相对应的多个离子选择性电极(ISE：IonSelective Electrode)。一般而言，这些电极是消耗品，例如经过2、3个月或数千测试会达到使用寿命而更换新电极。

另外，为了保证分析值的精度，在电解质浓度测定装置内恒定地使用几种试剂。所使用的试剂的种类根据装置构成而不同，例如有在检体分析前后流动的内部标准液、稀释检体的稀释液、参比电极液等。

电解质浓度测定装置在装置的启动、电极更换时，使用已知浓度的标准液进行校准，制作校准曲线。另外，在进行试剂的瓶更换、补充时，也实施校准。

在专利文献1中，对于下述管理系统进行了记载，该管理系统是对由试剂的补充所引起的试剂劣化、标准液浓度值的输入错误进行确认，并进行警告。

另外，在专利文献2中，对于调整具有高精度的浓度的试剂的试剂调整装置进行了记载。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2013-213841号公报

专利文献2：日本特开平9-33538号公报

发明内容

发明所要解决的课题

在以往的电解质浓度测定装置中，在装置内使用的内部标准液、稀释液等试剂例如是用2L的瓶来供给。就以往装置而言，如果连续运转，则需要数小时更换一次瓶。在大规模检查中心里是并排运行许多装置，装置操作员受到了试剂瓶更换的时间安排的束缚。

另外，特别是内部标准液是在分析与分析的间隔流动，由于是作为分析标准的试剂，因此微小的浓度变化会影响分析值。因此，即使是在同种试剂的瓶更换时，也需要重新校准。执行该试剂瓶更换及校准的期间成为装置的停机时间，成为实质性的分析吞吐量的下降原因。另外，由于试剂重，因此运输成本是个负担。

因此，本发明解决上述的以往技术的课题，提供简化了试剂补充的电解质浓度测定装置。

用于解决课题的手段

为了解决上述的课题，在本发明中，提供一种电解质浓度测定装置，其特征在于，具备：测定部，具有离子选择性电极、参比电极和电位测定部，且通过所述电位测定部测定对所述离子选择性电极供给内部标准液或检体时的电位差；试剂供给部，对所述测定部供给包含所述内部标准液的试剂；演算部，对通过所述测定部测定的电位差的信息进行处理而求出所述内部标准液或检体的离子浓度；存储部，存储切换前的内部标准液的电动势和浓度；浓度决定部，使用由所述测定部测定的切换后的内部标准液的电动势、和在所述存储部存储的内部标准液的电动势和浓度，决定切换后的内部标准液的浓度。

此外，为了解决上述的课题，在本发明中，提供一种电解质浓度测定方法，其特征在于，使用电解质浓度测定装置，所述电解质浓度测定装置具备：测定部，具有离子选择性电极、参比电极和电位测定部，且通过所述电位测定部测定对所述离子选择性电极供给内部标准液或检体时的电位差；试剂供给部，对所述测定部供给包含所述内部标准液的试剂；记录演算部，对通过所述测定部测定的电位差的信息进行处理而求出所述内部标准液或检体的离子浓度，在所述电解质浓度测定方法中，在所述试剂供给部中容纳所述相同种类的试剂的多个瓶之间切换对所述测定部供给所述试剂的瓶时，使用在切换所述瓶之前通过所述记录演算部求出的所述内部标准液或检体的离子浓度的信息，来对在切换容纳所述相同种类的试剂的瓶之后通过所述记录演算部求出的所述内部标准液或检体的离子浓度进行校正。

此外，为了解决上述的课题，在本发明中，按照下述方式构成了电解质浓度测定装置，其具备：测定部，具有离子选择性电极、参比电极和电位测定部，且通过所述电位测定部来测定对离子选择性电极供给内部标准液或检体时的电位差；试剂供给部，将包含内部标准液的试剂供给至测定部；记录演算部，对在测定部测定的电位差的信息进行处理，并求出内部标准液或检体的离子浓度；浓度值校正/判定部，对在记录演算部求出的内部标准液的离子浓度是否落入预先设定的值的范围进行判断，并且对在记录演算部求出的内部标准液的离子浓度值进行校正；输出部，将在浓度值校正/判定部判定的结果输出；和控制部，对测定部、记录演算部、浓度值校正/判定部和输出部进行控制，其中，试剂供给部具有：瓶收纳部，按试剂的每个种类分别收纳多个容纳内部标准液等试剂的瓶；和瓶切换部，对收纳于瓶收纳部中的多个瓶各自的内部的试剂的余量进行检测，对于由于对测定部供给试剂而使试剂的余量变得少于预先设定的量的瓶，用收纳于瓶收纳部中的容纳相同种类的试剂的瓶切换成试剂的余量与预先设定的量相比充分多的瓶并对测定部供给试剂，在试剂供给部中容纳相同种类的试剂的多个瓶之间切换对测定部供给试剂的瓶时，浓度值校正/判定部使用在切换瓶之前在记录演算部求出的内部标准液或检体的离子浓度的信息，来对在切换了容纳相同种类的试剂的瓶之后在记录演算部求出的内部标准液或检体的离子浓度进行校正。

发明效果

根据本发明，在流动型电解质浓度测定装置中，能够在装置内设置多个同种试剂的瓶，自动进行试剂瓶的切换，因此装置操作员能够在比较自由的时间对试剂瓶进行更换。另外，通过在装置内附加自动进行试剂调合的功能，进而在长时间内不需要试剂补充。其结果是，能够降低操作者的负荷和装置的停机时间。

除上述以外的课题、构成及效果通过以下的实施方式的说明而变得清楚。

附图说明

图1是表示本发明的实施例1的流动型电解质浓度测定装置的整体构成的框图。

图2A是本发明的实施例1中的电解质浓度测定的装置启动时的流程图。

图2B是本发明的实施例1中的电解质浓度测定的连续分析时的流程图。

图2C是本发明的实施例1中的电解质浓度测定的试剂瓶切换时的流程图。

图3A是表示本发明的实施例1中的图2A中说明的装置启动时的流程的S203的详细情况的S301到S313的流程图。

图3B是表示本发明的实施例1中的图2A中说明的装置启动时的流程的S203的详细情况的S314到S321的流程图。

图4是表示本发明的实施例2的流动型电解质浓度测定装置的整体构成的框图。

图5A是本发明的实施例2中的电解质浓度测定的装置启动时的流程图。

图5B是本发明的实施例2中的电解质浓度测定的连续分析时的流程图。

图5C是本发明的实施例2中的电解质浓度测定的装置启动试剂时容器切换的流程图。

图6是表示本发明的比较例中的以往型的流动型电解质浓度测定装置的整体构成的框图。

图7A是本发明的比较例中的电解质浓度测定的装置启动时的流程图。

图7B是本发明的比较例中的电解质浓度测定的连续分析时的流程图。

图8是用于证实本发明的实施例1中的流动型电解质浓度测定装置的分析值的稳定性的实验流程。

图9是表示本发明的比较例中比较例装置中的分析值的稳定性的证实实验结果的图表。

图10是表示本发明的实施例1中的流动型电解质浓度测定装置中的分析值的稳定性的证实实验结果的图表。

图11是将本发明的实施例1及实施例2中的流动型电解质浓度测定装置的效果通过与以往装置的比较而示出的表。

符号的说明

100、400、600……流动型电解质浓度测定装置 101…氯离子电极 102…钾离子电极 103…钠离子电极 104…参比电极 105…套筒节流阀 106…真空抽吸喷嘴 107…吸样喷嘴 108…稀释液供给喷嘴 109…内部标准液供给喷嘴 110…离子选择性电极部 111…废液罐 112…真空泵 122、123、124、125、126、127、128、421、422、423、424、425、426…电磁阀 131…内部标准液用注射泵 132…稀释液用注射泵 133…吸样注射泵 140…内部标准液瓶切换单元 141…内部标准液瓶A 142…内部标准液用的瓶B 150…稀释液瓶切换单元151…稀释液瓶A 152…稀释液瓶B 160…参比电极液瓶切换单元 161…参比电极液瓶A162…参比电极液瓶B 171、471…电位测定部 172、472…记录演算部 173、473…浓度值校正/判断部 174、474…输出部 175、475…控制部 176、476…输入部 440…内部标准液调合单元 441…内部标准液调合容器A 442…内部标准液调合容器B 450…稀释液调合单元451…稀释液调合容器A 452…稀释液调合容器B 460…参比电极液调合单元 461…参比电极液调合容器A 462…参比电极液调合容器B 443、444、453、454、463、464…搅拌单元 447、457、467…原药 448、458、468…原药供给单元 481…纯水供给泵

具体实施方式

发明人们为了想出在流动型电解质浓度测定装置中，在维持以往的高测定精度的条件下，降低与连续运转时的试剂供给有关的装置操作员的负荷的方法，进行了研究开发。其结果是明白了，即使是关于迄今为止由于即使是微小的浓度变化也会对分析值造成影响，被认为在无校准的情况下试剂瓶的更换困难的内部标准液，在本发明装置中，也由于进行适当的校正，变得能够在无校准的情况下自动地进行试剂瓶的切换。

在用于说明本实施方式的全图中具有相同功能的部件标注相同的符号，其重复的说明原则上省略。以下，基于附图对本发明的实施方式进行详细说明。

但是，本发明并不受以下所示的实施方式的记载内容的限定性解释。在不脱离本发明的思想或主旨的范围内可变更其具体的构成，这只要是本领域技术人员就可容易地理解。

实施例1

图1是表示本实施例所涉及的流动型电解质浓度测定装置100的一个例子的概略图。

本流动型电解质浓度测定装置100具备测定部170、记录演算部172、浓度值校正/判断部173、输出部174、控制部175、输入部176。

测定部170具备构成离子选择性电极部110的氯离子电极101、钾离子电极102和钠离子电极103这3种电极和参比电极104。使用吸样注射泵133，将参比电极液由参比电极液瓶161或162导入至参比电极104的流路1041中。

另一方面，向离子选择性电极部110的流路1011、1021、1031中导入由内部标准液瓶A：141或B：142分注至稀释槽120中的内部标准液或稀释后的检体等。参比电极104与各离子选择性电极101、102、103的电位差(电动势)由于根据导入各离子选择性电极101、102、103的流路1011、1021、1031中的溶液中的分析对象离子浓度而发生变化，因此通过电位测定部171测定该电动势，利用记录演算部172算出离子浓度。算出方法的详细情况在后面进行叙述。

在基于本实施例的流动型电解质浓度测定装置100内，由于总是使用参比电极液、内部标准液和稀释液，因此如果在连续分析时某一种试剂不足则变得无法分析。

在本实施例所涉及的流动型电解质浓度测定装置100中，具备内部标准液瓶切换单元140、稀释液瓶切换单元150和参比电极液瓶切换单元160，它们分别具有分别同时设置2个同种试剂的各瓶141和142、151和152、161和162的口和具备电磁阀126、127、128的切换阀。通过该机构，在单个瓶内的试剂不足的情况下，可以切换成另一个瓶。另外，在装置使用单个瓶的期间，装置操作员能够在喜欢的时机将变空的瓶更换成填充有试剂的新瓶。

在本实施例所涉及的流动型电解质浓度测定装置100中，具有监测各试剂瓶141、142、151、152、161及162内的试剂量的试剂量监测机构(在图1中所示的例子中为测量试剂瓶的重量的重量传感器：143、144、153、154、163、164)，将试剂瓶的重量与预先设定的值进行比较，在试剂瓶的重量与预先设定的重量相比变轻的情况下，与充分容纳有试剂的瓶切换，从而来管理试剂瓶切换的时机。作为试剂量监测机构，不限于使用了该重量传感器的方式，也可以使用监测试剂瓶内部的试剂液的液面的高度的液面计等。另外，即使不具备试剂量监测机构，也可以由分析次数或注射器的动作历程等通过控制部175来管理试剂的消耗量。

需要说明的是，电磁阀122、123、124、125、126、127、128可以进行流路的切换或开闭，按照导入溶液的方向或时机而适当动作。另外，在本实施例所涉及的流动型电解质浓度测定装置100中同种的试剂瓶设置有2个，但即使不是2个，如果是多个也发挥本发明的效果。也可以将本发明不适用于装置内使用的全部种类的试剂，而仅适用于一部分试剂。

接着，使用图2A到图2C，对本实施例所涉及的流动型电解质浓度测定装置100中的电解质浓度测定的流程进行说明。

首先，对于装置启动时的步骤使用图2A进行说明。最先打开未图示的电源而将装置启动(S201)，将试剂用的瓶141(内部标准液瓶A141)、瓶142(内部标准液瓶B142)；瓶151(稀释液瓶A151)、瓶152(稀释液瓶B152)；瓶161(参比电极液瓶A161)及瓶162(参比电极液瓶B162)分别设置于瓶切换单元140、150、160(S202)。调温后，为了求出离子选择性电极101、102、103的校准曲线，测定2种已知浓度的标准液，算出斜率(S203)。紧接着，算出内部标准液浓度(S204)。

这里，对于S203和S204的具体的操作，使用图3的流程图进行说明。

首先，将已知低浓度标准液用分注喷嘴(未图示)分注到稀释槽120中后，使稀释液用注射泵132工作而将稀释液瓶151(瓶151)内的稀释液分注到稀释槽120的内部，以设定的比例D来稀释已知低浓度标准液(S301)。在此期间，从参比电极液瓶161内将参比电极液导入至参比电极104的流路1041中(S302)。接着，将稀释槽中的稀释后的已知低浓度标准液由吸样喷嘴107抽吸并导入至各离子选择性电极101、102、103的流路1011、1021、1031中(S303)。

在液体接界121处，供给至参比电极104的流路1041中的参比电极液与供给至各离子选择性电极101、102、103的流路1011、1021、1031中的稀释后的已知低浓度标准液接触。在该状态下，通过电位测定部171测定各离子选择性电极101、102、103与参比电极104之间的各电位差(电动势)(S304)。

接着，驱动真空泵112，将稀释槽120的内部的残留液用真空抽吸喷嘴106吸出并废弃至废液罐111中(S305)。之后，使内部标准液用注射泵131工作，由内部标准液供给喷嘴109将内部标准液瓶141(瓶141)内的内部标准液分注至稀释槽120中(S306)。在此期间，在关闭套筒节流阀105并打开电磁阀122的状态下使吸样注射泵133工作，从参比电极液瓶161内将参比电极液导入至参比电极104的流路1041中(S307)。

接着，在打开套筒节流阀105并关闭电磁阀128的状态下由吸样喷嘴107抽吸稀释槽120内的内部标准液，在将各离子选择性电极101、102、103的流路1011、1021、1031以内部标准液充满的状态下(S308)，通过电位测定部171测定各离子选择性电极101、102、103与参比电极104之间的各电位差(电动势)(S309)。

之后，再次驱动真空泵112，将稀释槽120的内部的残留液用真空抽吸喷嘴106吸出并废弃至废液罐111中(S310)。之后，将已知高浓度标准液用分注喷嘴(未图示)分注到稀释槽120中后，使稀释液用注射泵132工作而将稀释液瓶151内的稀释液由稀释液供给喷嘴108分注到稀释槽120中，以设定的比例D来稀释已知高浓度标准液(S311)。在此期间，在关闭套筒节流阀105并打开电磁阀122的状态下使吸样注射泵133工作，从参比电极液瓶161内将参比电极液导入至参比电极104的流路1041中(S312)。

接着，在打开套筒节流阀105并关闭电磁阀128的状态下将稀释槽120中的稀释后的已知高浓度标准液由吸样喷嘴107抽吸，导入至各离子选择性电极101、102、103的流路1011、1021、1031中(S313)。在液体接界121处，供给至参比电极104的流路1041中的参比电极液与供给至各离子选择性电极101、102、103的流路1011、1021、1031中的稀释后的已知高浓度标准液接触。在该状态下通过电位测定部171测定各离子选择性电极101、102、103与参比电极104之间的各电位差(电动势)(S314)。

接着，驱动真空泵112，将稀释槽120的内部的残留液用真空抽吸喷嘴106吸出并废弃至废液罐111中(S315)。之后，使内部标准液用注射泵131工作，由内部标准液供给喷嘴109将内部标准液瓶141内的内部标准液分注至稀释槽120中(S316)。在此期间，在关闭套筒节流阀105并打开电磁阀122的状态下使吸样注射泵133工作，从参比电极液瓶161内将参比电极液导入至参比电极104的流路1041中(S317)。

接着，在打开套筒节流阀105并关闭电磁阀128的状态下由吸样喷嘴107抽吸稀释槽120内的内部标准液，将各离子选择性电极101、102、103的流路1011、1021、1031用内部标准液充满(S318)，在该状态下通过电位测定部171测定各离子选择性电极101、102、103与参比电极104之间的各电位差(电动势)(S319)。

之后，再次驱动真空泵112，将稀释槽120的残留液用真空抽吸喷嘴106吸出并废弃至废液罐111中(S320)。

由通过以上的操作以电位测定部171测定的电动势，利用记录演算部172并使用下述的计算式，算出相当于校准曲线的斜率感度SL(S321)。

(A)斜率感度

SL＝(EMFH-EMFL)/(LogCH-LogCL)………(数学式1)

SL：斜率感度

EMFH：已知高浓度标准液的测定电动势

EMFL：已知低浓度标准液的测定电动势

CH：高浓度标准液的已知浓度值

CL：低浓度标准液的已知浓度值

将以上的操作称为校准。需要说明的是，斜率感度SL相当于能斯脱式E＝E0+2.303×(RT/zF)×log(f×C)

(E0：由测定系统决定的固定电位、z：测定对象离子的价数、F：法拉第常数、R：气体常数、T：绝对温度、f：活化系数、C：离子浓度)的2.303×(RT/zF)。可以由温度和测定对象离子价数通过计算求出，但为了进一步提高分析精度，在本实施例装置中通过上述的校准来求出电极固有的斜率感度SL。

关于S203的详细情况，上面记载了具体的测定顺序，但不管该步骤如何，只要能够将离子浓度不同的2种溶液分别导入至流路中并测定电动势，则也可以是不同的步骤。

紧接着，由S203中求出的斜率感度和内部标准液的电动势算出内部标准液浓度(S204)。

(B)内部标准液浓度

CIS＝CL×10

a＝(EMFIS-EMFL)/SL…………(数学式3)

CIS：内部标准液浓度

EMFIS：内部标准液的电动势

接着，利用浓度值校正/判断部173判断内部标准液的离子浓度是否为设定浓度范围(S205)，如果为范围内则向图2B中所示的连续分析的流程进展，如果为范围外，则发出警报(S206)。由于在装置内使用的试剂的浓度与设计值较大不同的情况下，被认为处于异常的装置状态，有可能会对分析精度造成影响，因此本装置中具备浓度值校正/判断部173。

接着，对于连续分析时的操作，使用图2B中所示的流程图进行说明。校准后，以血清、尿等作为检体进行分析。在图2B中所示的处理流程中，也有将图2A的S203的步骤用图3中所示的流程图说明的那样的详细的动作，但为了简化说明，省略详细的动作的记载。

具体而言，将检体用分注喷嘴(未图示)分注到稀释槽120中之后，使用稀释液用注射泵132将稀释液瓶151内的稀释液分注到稀释槽120中，以设定的比例D将检体稀释。在此期间，从参比电极液瓶161内将参比电极液导入至参比电极104的流路中。将稀释槽120中的稀释后的检体由吸样喷嘴107抽吸，导入至各离子选择性电极101、102、103的流路1011、1021、1031中。

在液体接界处参比电极液与稀释后的检体接触。通过电位测定部171测定离子选择性电极101、102、103与参比电极104之间的各电位差(电动势)(S211)。使真空泵112工作而将稀释槽120的残留液用真空抽吸喷嘴106吸出并排气至废液罐111中后，将内部标准液瓶141内的内部标准液分注至稀释槽120中。在此期间，在关闭套筒节流阀105、打开电磁阀122的状态下使吸样注射泵133工作而将残留于参比电极104的流路1041中的液体废弃至废液罐111中，并且从参比电极液瓶161内将参比电极液导入至参比电极104的流路1041中。

接着，由吸样喷嘴107抽吸稀释槽120内的内部标准液，在将各离子选择性电极101、102、103的流路1011、1021、1031以内部标准液充满的状态下通过电位测定部171测定各电极的电动势(S212)。之后，将残留于稀释槽120的内部的溶液用真空抽吸喷嘴106吸出并废弃至废液罐111中。

由S203中求出的斜率感度和S204中算出的内部标准液浓度，使用下述的计算式算出检体的浓度(S213)。

(C)检体的浓度

CS＝CIS×10

b＝(EMFIS-EMFS)/SL……………(数学式5)

CS：检体浓度

EMFS：检体的测定电动势

需要说明的是，以上的计算式为基本的式子，也可以追加温度漂移、携带(残留、carryover)等各种校正。另外，也可以在分析的途中将用于更新(refresh)的溶液导入至稀释槽或流路中。

在分析的间歇用户更换各离子选择性电极101、102、103或参比电极104中的任一电极的情况下，电极更换检测机构(未图示)检测电极更换(S214)，并进行校准操作。在未进行电极更换的情况下，试剂瓶更换检测机构(未图示)检测是否设置有接下来切换的预定的试剂瓶(S215)，如果没有设置则发出警报(S216)。在发出该警报的情况下，装置操作员在下一试剂瓶切换的时机之前，将变空的瓶取出，设置新的试剂瓶。

接着，判断是否需要试剂瓶的切换(S217)。如果不需要，则继续进行检体的分析，如果需要，则进行图2C的流程图中所示的试剂瓶切换。

这里，对于试剂瓶切换时的操作，基于图2C的流程图进行说明。在图2C中所示的处理流程中，也有将图2A的S203的步骤用图3中所示的流程图说明的那样的详细的动作，但为了简化说明，省略详细的动作的记载。

首先，在试剂瓶切换前，将目前使用的试剂瓶、例如内部标准液瓶A141(瓶141)内的内部标准液分注至稀释槽120中。在此期间，从参比电极液瓶A161内将参比电极液导入至参比电极104的流路1041中。由吸样喷嘴107抽吸稀释槽120内的内部标准液，在将各离子选择性电极101、102、103的流路1011、1021、1031用内部标准液充满的状态下，通过电位测定部171测定各离子选择性电极101、102、103与参比电极104之间的电位差(电动势)(S231)。

接着，使真空泵112工作而将稀释槽的残留液用真空抽吸喷嘴106吸出并废弃至废液罐111中。接着，切换电磁阀并从新的瓶供给试剂(S232)，以使供给流路内的溶液置换(S233)。之后，将内部标准液瓶B142内的内部标准液分注至稀释槽中。在此期间，从参比电极液瓶B162内将参比电极液导入至参比电极104的流路中。

接着，由吸样喷嘴107抽吸稀释槽内的内部标准液，在将离子选择性电极101、102、103的流路1011、1021、1031用内部标准液充满的状态下通过电位测定部171测定各离子选择性电极101、102、103与参比电极104之间的电位差(电动势)(S234)。将稀释槽120的残留液用真空抽吸喷嘴106吸出并废弃至废液罐111中。

接着，利用浓度值校正/判断部173，使用以下的式子算出内部标准液的浓度值，判断浓度是否没有异常，对内部标准液的浓度值进行校正(S235)。斜率感度SL使用通过式(数学式1)算出的值。

(D)内部标准液浓度校正

CIS’＝CIS×10

c＝(EMFIS’-EMFIS)/SL…………(数学式7)

CIS：现瓶的内部标准液浓度

CIS’：新瓶的内部标准液浓度

EMFIS：现瓶的内部标准液的电动势

EMFIS’：新瓶的内部标准液的电动势

并且，再次自动地重启连续分析。

本浓度校正由于用检体的分析中使用的离子选择电极其自身来测定切换后的试剂，因此能够进行准确的校正。

关于上述的浓度校正，也可以由校准时的斜率感度和测定浓度已知的标准液时的电动势的值算出。另外，试剂也可以不是3种同时切换而是一次切换一种。

根据本实施例，由于在试剂容器切换的时机适当地进行试剂浓度测定和校正，因此即使在切换时有一些浓度调整误差，分析值也不会偏离。由此，就利用本实施例的流动型电解质浓度测定装置而言，由于能够吸收在试剂瓶间产生的一些浓度误差，因此试剂瓶的自动切换成为可能，能够降低操作者的负荷和装置的停机时间。

实施例2

对于本发明的第2实施例中的流动型电解质浓度测定装置400使用图4进行说明。本实施例中的流动型电解质浓度测定装置400具备内部标准液调合单元440、稀释液调合单元450和参比电极液调合单元460来代替实施例1中记载的试剂瓶切换单元140、150、160。对于与实施例1相同的构成的部件，标注相同的编号。

在内部标准液调合单元440中，设置有内部标准液调合容器A441和内部标准液调合容器B442，具备供给原药447的原药供给单元448。另外，具有将纯水导入至各调合容器中的纯水供给泵481、将原药447与纯水搅拌混合的搅拌机构443、444、和调合容器A与调合容器B的切换阀(电磁阀421、422、423)。稀释液调合单元450和参比电极液调合单元460也具备同样的机构、供给稀释原药457的稀释原药供给单元458和供给参比电极液药467的参比电极原药供给单元468。

本实施例中的流动型电解质浓度测定装置400由于能够在连续分析中自动地调合在装置内恒定地使用的试剂即参比电极液、内部标准液和稀释液，因此例如一边使用内部标准液调合容器A441内的试剂进行连续分析，一边用另一个内部标准液调合容器B442调合新的试剂，如果内部标准液调合容器A441的试剂不足，则自动切换成内部标准液调合容器B442，自动地进行浓度校正，能够继续分析。关于稀释液调合单元450和参比电极液调合单元460也同样。由此，试剂补给的间隔与以往装置相比能够格外地延长。因此，装置操作员例如只要在电极更换的时机补给原药即可。

在本实施例中的流动型电解质浓度测定装置400中，具有监测各试剂容器内的试剂量的试剂量监测机构(在图4中所示的例子中为测量各试剂瓶的重量的重量传感器：445、446、455、456、465、466)，通过将所测量的各试剂瓶的重量与预先设定的值进行比较来管理试剂容器切换的时机。作为试剂量监测机构，不限于使用了该重量传感器的方式，也可以使用监测试剂瓶内部的试剂液的液面的高度的液面计等。另外，即使不具备试剂量监测机构也可以由分析次数或注射器的动作历程等通过控制部475来管理试剂的消耗量。另外，在本实施例中的流动型电解质浓度测定装置400中设置有2个同种的试剂调合容器，但即使不是2个如果为多个也发挥本发明的效果。也可以将本发明不适用于装置内使用的全部种类的试剂，而仅适用于一部分试剂。

使用图5A到图5C，对本实施例中的流动型电解质浓度测定装置400中的电解质浓度测定的流程进行说明。

首先，对于装置启动时的步骤基于图5A的流程进行说明。

首先将装置启动(S501)，开始试剂调合(S502)。此时，对内部标准液、稀释液和参比电极液分别优先地调节调和容器A，一旦结束马上开始调合容器B中的调合。在内部标准液的情况下，将原药447使用原药供给单元448投入至调合容器A441中。一边通过搅拌单元443进行搅拌一边使用纯水供给泵481将纯水定量供给至调合容器A441中，由此来调合内部标准液。此时容器内的浓度没有原药的溶残等而变得均匀是重要的。

在调温后，为了求出离子选择性电极101、102、103的校准曲线，测定2种已知浓度的标准液，算出斜率(S503)。紧接着，算出所调合的内部标准液浓度(S504)。

这里，对S503和S504的具体的操作进行说明。在将已知低浓度标准液用分注喷嘴(未图示)分注至稀释槽120中后，使用稀释液用注射泵132将稀释液调合容器A451内的稀释液分注至稀释槽中，以设定的比例D来稀释已知低浓度标准液(与在实施例1中图3的流程图中说明的S301对应。以下，示出与图3的流程图的各阶段的对应关系。)。在此期间，从参比电极液容器A461内将参比电极液导入至参比电极104的流路中(与S302对应)。

由吸样喷嘴抽吸稀释槽中的稀释后的已知低浓度标准液，导入至离子选择性电极101、102、103的流路1011、1021、1031中(与S303对应)。在液体接界121处参比电极液与稀释后的已知低浓度标准液接触。通过电位测定部471测定离子选择性电极101、102、103与参比电极104之间的各电位差(电动势)(与S304对应)。

在测定各电位差后，在将稀释槽120的残留液用真空抽吸喷嘴106吸出并废弃至废液罐111中(与S305对应)，然后将内部标准液调合容器A441内的内部标准液分注至稀释槽120中(与S306对应)。在此期间，从参比电极液调合容器A461内将参比电极液导入至参比电极104的流路1041中(与S307对应)。

接着，由吸样喷嘴107抽吸稀释槽120内的内部标准液，将各离子选择性电极101、102、103的流路用内部标准液充满(与S308对应)。在该状态下通过电位测定部471测定各离子选择性电极101、102、103与参比电极104之间的各电位差(电动势)(与S309对应)。

在测定各电位差后，在将稀释槽120的残留液用真空抽吸喷嘴106吸出并废弃至废液罐111中(与S310对应)，然后将已知高浓度标准液用分注喷嘴(未图示)分注至稀释槽120中，然后使用稀释液用注射泵132将稀释液调合容器A451内的稀释液分注至稀释槽120中，以设定的比例D来稀释已知高浓度标准液(与S311对应)。在此期间，从参比电极液调合容器A461内将参比电极液导入至参比电极104的流路中(与S312对应)。

当向稀释槽120中的分注稀释液结束，则由吸样喷嘴抽吸稀释槽120中的稀释后的已知高浓度标准液，导入至离子选择性电极101、102、103的流路1011、1021、1031中(与S313对应)。在液体接界121处参比电极液与稀释后的已知高浓度标准液接触。通过电位测定部471测定各离子选择性电极101、102、103与参比电极104之间的各电位差(电动势)(与S314对应)。

当各电位差的测定结束，则将稀释槽的残留液用真空抽吸喷嘴106吸出并废弃至废液罐111中(与S315对应)，然后将内部标准液调合容器A441内的内部标准液分注至稀释槽120中(与S316对应)。在此期间，从参比电极液调合容器A461内将参比电极液导入至参比电极104的流路中(与S317对应)。

由吸样喷嘴107抽吸稀释槽120内的内部标准液，将离子选择性电极101、102、103的流路用内部标准液充满(与S318对应)，在该状态下通过电位测定部471测定各离子选择性电极101、102、103与参比电极104之间的各电位差(电动势)(S319)。再次，将稀释槽120的残留液用真空抽吸喷嘴106吸出并废弃至废液罐111中(与S320对应)。

由通过以上的电位测定部471测定的电动势，利用记录演算部472使用下述的计算式，算出相当于校准曲线的斜率感度SL(与S321对应)。

(A)斜率感度

SL＝(EMFH-EMFL)/(LogCH-LogCL)……(数学式8)

SL：斜率感度

EMFH：已知高浓度标准液的测定电动势

EMFL：已知低浓度标准液的测定电动势

CH：高浓度标准液的已知浓度值

CL：低浓度标准液的已知浓度值

将以上的操作称为校准。需要说明的是，斜率感度SL相当于能斯脱式E＝E0+2.303×(RT/zF)×log(f×C)

(E0：由测定系统决定的恒定电位、z：测定对象离子的价数、F：法拉第常数、R：气体常数、T：绝对温度、f：活化系数、C：离子浓度)的2.303×(RT/zF)。虽然可以由温度和测定对象离子价数通过计算求出，但为了进一步提高分析精度，在本实施例装置中通过上述的校准来求出电极固有的斜率感度SL。

以上，对于S503的详细情况上面记载了具体的测定顺序，但不管该步骤如何，只要能够将离子浓度不同的2种溶液分别导入至流路中并测定电动势，则也可以是不同的步骤。

紧接着，由S503中求出的斜率感度和内部标准液的电动势算出内部标准液浓度(S504)。

(B)内部标准液浓度

CIS＝CL×10

a＝(EMFIS-EMFL)/SL…………(数学式10)

CIS：内部标准液浓度

EMFIS：内部标准液的电动势

接着，利用浓度值校正/判断部473判断内部标准液的离子浓度是否为设定浓度范围内(S505)，如果为范围内，则向图5B中所示的连续分析的流程进展，如果为范围外，则发出警报(S506)，切换成用另一个调合容器调合的试剂并返回至S503而重新校准。由于在试剂的浓度与设计值较大不同的情况下，被认为处于试剂调合机构的故障等异常的装置状态，有可能会对分析精度造成影响，因此本装置中具备浓度值校正/判断部473。

接着，对于连续分析时的操作使用图5B中所示的流程图进行说明。在校准后，以血清、尿等作为检体进行分析。在图5B中所示的处理流程中，也有将在实施例1中图2A的S203的步骤用图3中所示的流程图说明的那样的详细的动作，但为了简化说明，省略详细的动作的记载。

具体而言，在将检体用分注喷嘴(未图示)分注至稀释槽120中后，使用稀释液用注射泵132将稀释液调合容器A451内的稀释液分注至稀释槽120中，以设定的比例D将检体进行稀释。在此期间，从参比电极液调合容器A461内将参比电极液导入至参比电极104的流路中。

由吸样喷嘴107抽吸稀释槽120中的稀释后的检体，导入至离子选择性电极101、102、103的流路1011、1021、1031中。在液体接界121处参比电极液与稀释后的检体接触。通过电位测定部471测定离子选择性电极101、102、103与参比电极104之间的各电位差(电动势)(S511)。

将稀释槽120的残留液用真空抽吸喷嘴106吸出并废弃至废液罐111中，然后将内部标准液调合容器A441内的内部标准液分注至稀释槽120中。在此期间，从参比电极液调合容器A461内将参比电极液导入至参比电极104的流路1041中。由吸样喷嘴107抽吸稀释槽120内的内部标准液，在将离子选择性电极101、102、103的流路1011、1021、1031用内部标准液充满的状态下通过电位测定部471测定各电极的电动势(S512)。另外，将稀释槽120的残留液用真空抽吸喷嘴106吸出并废弃至废液罐111中。

由S503中求出的斜率感度和S504中算出的内部标准液浓度使用下述的计算式算出检体的浓度(S513)。

(C)检体的浓度

CS＝CIS×10

b＝(EMFIS-EMFS)/SL………………(数学式12)

CS：检体浓度

EMFS：检体的测定电动势

需要说明的是，以上的计算式为基本的式子，也可以追加温度漂移、携带等各种校正。另外，也可以在分析的途中进行用于使稀释槽或流路再生的操作。

在分析的间歇用户更换各离子选择性电极101、102、103或参比电极104中的任一电极的情况下，电极更换检测机构(未图示)检测电极更换(S514)，进行校准操作。在未进行电极更换的情况下，通过试剂量监测机构(未图示)确认试剂调合容器内的余量(S515)。如果试剂余量充分，则继续进行检体的分析，如果不充分，则进行试剂调合容器的切换。这里，对试剂调合容器的切换时的操作进行说明。

首先，在试剂调合容器的切换前，将目前使用的试剂容器，例如内部标准液调合容器A441内的内部标准液分注至稀释槽中。在此期间，从参比电极液调合容器A461内将参比电极液导入至参比电极104的流路中。由吸样喷嘴107抽吸稀释槽120内的内部标准液，在将离子选择性电极101、102、103的流路1011、1021、1031用内部标准液充满的状态下通过电位测定部471测定各离子选择性电极101、102、103与参比电极104之间的电位差(电动势)(S531)。

接着，将稀释槽的残留液用真空抽吸喷嘴106吸出并废弃至废液罐111中。接着，切换电磁阀并从另一个试剂调合容器供给试剂(S532)，将供给流路内的溶液置换(S533)。此时，在原来的试剂调合容器中，将残留的试剂用排液机构(未图示)排液，重新开始试剂的调合。将内部标准液调合容器B442内的内部标准液分注至稀释槽中。在此期间，从参比电极液调合容器B462内将参比电极液导入至参比电极104的流路中。

接着，由吸样喷嘴107抽吸稀释槽内的内部标准液，在将离子选择性电极101、102、103的流路1011、1021、1031用内部标准液充满的状态下通过电位测定部471测定各离子选择性电极101、102、103与参比电极104之间的电位差(电动势)(S534)。将稀释槽的残留液用真空抽吸喷嘴106吸出并废弃至废液罐111中。

接着，利用浓度值校正/判断部473使用以下的式子算出内部标准液的浓度值，对浓度是否没有异常进行判断，对内部标准液的浓度值进行校正(S535)。斜率感度SL使用通过式(数学式8)算出的值。

(D)内部标准液浓度校正

CIS’＝CIS×10

c＝(EMFIS’-EMFIS)/SL………………(数学式14)

CIS：目前使用的调合容器的内部标准液浓度

CIS’：切换后的调合容器的内部标准液浓度

EMFIS：目前使用的调合容器的内部标准液的电动势

EMFIS’：切换后的调合容器的内部标准液的电动势

并且，再次自动地重启连续分析。

本浓度校正由于用检体的分析中使用的离子选择电极其自身来测定所调合的试剂，因此能够进行准确的校正。另外，也可以对调合后的试剂进行多次分析，确认是否能够调合成均匀的浓度。

关于上述的浓度校正，也可以由校准时的斜率的值和测定浓度已知的标准液时的电动势的值算出。另外，试剂调合容器也可以不是3种同时切换而是1次切换1种。

在利用本实施例的流动型电解质浓度测定装置400中，能够在试剂的浓度误差10％以内进行调合，由于在试剂容器切换的时机适当地进行试剂浓度测定和校正，因此即使在切换时有一些浓度调整误差，分析值也不会偏离。为此，在以往装置中，需要内部标准液的严格的浓度调整，但在利用本实施例的流动型电解质浓度测定装置中，由于能够吸收一些浓度调整误差，因此能够以简便的机构进行试剂调合，能够降低操作者的负荷和装置的停机时间。需要说明的是，在本实施例中，使用了固体作为原药，但也可以为浓缩的液体的原药，在该情况下，需要将原药供给机构更换成液体用。

[比较例]

这里，作为相对于实施例1及实施例2的比较例，将以往的流动型电解质浓度测定装置600的整体构成的框图示于图6中。图7A及图7B中示出以往装置中的电解质浓度测定的流程。图7A的以往装置中的装置启动时的处理的流程由于与实施例1中说明的图2A的装置启动时的处理流程相同，因此以相同的步骤编号表示，并省略说明。

在图7B中所示的连续分析时的以往的流动型电解质浓度测定装置600中的处理流程中，流动型电解质浓度测定装置600中没有瓶切换单元这点与本发明各实施例中记载的流动型电解质浓度测定装置100或400较大不同。

因此，在图7B中所示的以往的流动型电解质浓度测定装置600中，在连续分析时，对检体进行分析(S711)，并进行了内部标准液的分析(S712)后，在试剂瓶更换的判定步骤(S713)中出现试剂瓶641、651或661中的任一试剂瓶的更换的需要时，停止分析(S714)，发出警报(S715)。

由于如果发出警报，则装置操作员实施试剂瓶641、651或661中的任一试剂瓶的更换，无法分析直至校准完成，因此该期间成为装置的停机时间。因此，装置的运转率下降并且操作者受试剂瓶更换的时间安排所束缚。

图8中示出为了证实本发明的实施例1中的流动型电解质浓度测定装置100的分析值的稳定性而进行的实验流程。作为比较实验，对于以往的流动型电解质浓度测定装置600，也实施相同的实验流程而得到比较数据。

首先，进行校准(S801)，并对3种浓度的标准血清进行2次分析(S802)。这里，为了模拟通过试剂瓶的更换而引起极端的浓度变化的情况，更换成装有原来的90％浓度的内部标准液的内部标准液瓶，进行供给流路的溶液置换(S803)。在对标准血清进行2次分析(S804)并校准(S805)后，再次对标准血清进行2次分析(S806)。这里，再更换成装有原来的浓度的内部标准液的瓶(S807)，进行溶液置换，对标准血清进行2次分析(S808)。再次校准(S809)后，再次对标准血清进行2次分析(S810)。

将通过以往装置进行上述的验证实验的结果示于图9中。图9示出了关于标准血清的Na离子浓度，对高浓度Na离子：901、中浓度Na离子：902、低浓度Na离子：903进行测定的结果。在更换了内部标准液瓶的时机(图9的横轴的2与3之间、及6与7之间)，高浓度Na离子：901、中浓度Na离子：902、低浓度Na离子：903的浓度均发生较大变化。另一方面，在校准(图9中的“校准”)之后，不管内部标准液的浓度如何，都显示出固定的值。就以往装置而言，可以确认：为了保证分析值的准确性，在内部标准液瓶的更换后，需要校准。

关于以本发明的实施例1中的流动型电解质浓度测定装置100进行了同样的实验的情况的标准血清的Na离子浓度，将对高浓度Na离子：1001、中浓度Na离子：1002、低浓度Na离子：1003进行测定的结果示于图10中。

就本发明的实施例1中的流动型电解质浓度测定装置100而言，即使切换成浓度不同的内部标准液(图10的横轴的2与3之间、及6与7之间)，也没有对分析值(Na离子浓度)造成影响。如上所述，就本发明的实施例1中的流动型电解质浓度测定装置100而言，可以确认：由于在瓶更换的时机适当地进行了试剂浓度测定和校正，因此即使在瓶更换时试剂浓度发生一些变化也不会影响分析值，能够自动地切换试剂瓶。

就本发明的实施例2中的流动型电解质浓度测定装置400而言，也能够得到与由实施例1的流动型电解质浓度测定装置100得到的图10同等的分析值的稳定性。

另外，在图11的表1100中，将本发明的实施例1的装置1101及实施例2的装置1102的效果与以往装置1103进行了比较。在以往装置1103中，在装置启动时，设置电极及试剂瓶，在调温后进行校准。该时间需要约30分钟。之后，装置操作员每隔试剂用尽的8小时更换试剂瓶并进行校准。此时的分析停止时间为约10分钟。例如，在数千测试后更换电极时，进行与装置启动同样的操作。像这样，在以往装置1103中，装置操作员受每约8小时的试剂更换时间安排所束缚。

另一方面，就本发明的实施例1的装置1101而言，装置启动时需要与以往同等的时间，但之后每8小时自动地切换瓶，并进行试剂浓度校正。各分析停止时间为约1分钟，与以往相比大幅缩短，并且试剂容器切换时不需要装置操作员的操作。由于装置操作员在经过下一个8小时之前，能够在喜欢的时机更换变空的瓶，因此负荷大幅地降低。

进而，就实施例2的装置1102而言，装置操作员仅在装置启动时设置电极和试剂的原药，并实施校准即可。在连续分析时，对调合容器自动地调合、切换、校正新的试剂。装置操作员仅在电极更换的时机需要，能够离开装置约30小时。另外，由于仅使用将试剂浓缩而得到的原药，因此试剂的重量成为100分之1左右。