1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并3,4-b吲哚衍生物化合物及其用途

摘要

本发明涉及1,3,4,9‑四氢‑2H‑吡啶并[3,4‑b]吲哚衍生物化合物及其用途。特别地，本发明的化合物具有抗菌活性和/或能够使耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对β‑内酰胺类抗生素或β‑内酰胺类抗生素和β‑内酰胺酶抑制剂的组合物再敏感。本发明还涉及一种生产和使用所述化合物的方法。

说明书

相关交叉引用

本申请要求2018年8月16日提交的美国临时申请第62/719,048号的优先权，其全部内容通过引用纳入本文。

技术领域

本发明涉及1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚衍生物化合物及其用途。特别地，本发明的化合物具有抗菌活性和/或能够使耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus)对β-内酰胺类抗生素或β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂的组合物再敏感(re-sensitizing)。本发明还涉及一种生产和使用所述化合物的方法。

背景技术

抗生素是最重要和最广泛使用的药物之一。它们的广泛使用已经导致它们的致病细菌对象产生抗性。多重耐药细菌的出现已经成为全球公共卫生的威胁。多重耐药微生物的严重感染通常会导致相当大的患者死亡率和病情恶化(modality)。例如，死于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染的人比死于艾滋病病毒/艾滋病、帕金森病和凶杀的人加起来还要多。直到20年前，现有抗生素的结构类似物的发展一直伴随着新抗性的出现。目前，抗生素通道中没有足够的类似物来抵抗迫在眉睫和未来的抗性出现。此外，自1960年以来，对新结构抗生素类别的研究只得到了两种新的抗菌类别。近年来，制药行业投入大量资源，针对通过遗传方法确定的目标，对大型化合物文库进行高通量筛选。然而，这些努力进展有限。

抗性调节剂(resistance-modifying agent)(RMA)是一种非常有利的替代物。这些靶向非必需的赋予抗性的基因，并且可以进一步延长目前在临床上使用的抗生素的寿命(life span)，这些抗生素已经针对毒性和大规模生产进行了优化。例如，克拉维酸(clavulanic acid)是一种β-内酰胺酶抑制剂。克拉维酸与阿莫西林(amoxicillin)联合使用可恢复阿莫西林对多种产β-内酰胺酶细菌的效力。

尽管目前在鉴定和合成RMA方面做出了努力，但仍对能够扩大抗生素在耐药细菌治疗中的有效性的RMA有持续和迫切的需求。

发明内容

本发明的一些方面提供了一种化合物，具有下式结构：

其中，n为0至4的整数；z、a1、a2、a3、a4和a5各自独立地为0或1，条件是a1至a5中的至少一个为1；Ar

一些式I的化合物是抗性调节剂(“RMA”)。不受任何理论的束缚，据认为RMA靶向非必需的、赋予抗性的基因，并恢复细菌的抗生素敏感性。RMA的一个显著优势是，它们能够延长已知抗生素的市场寿命，这些抗生素已经针对大规模生产进行了优化，并具有经过充分研究的毒性特征。在本发明的一个特定方面，一些式I的化合物选择性地使耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类抗生素或β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂的组合物再敏感，如青霉素(penicillin)、头孢菌素(cephalosporin)、青霉烯(penem)、单胺菌素(monobactam)、阿莫西林(Amoxicillin)/克拉维酸、亚胺培南(Imipenem)/西司他丁(cilastatin)、氨苄西林(Ampicillin)/氟氯西林(flucloxacillin)、哌拉西林(Piperacillin)/他唑巴坦(tazobactam)、哌拉西林/舒巴坦(sulbactam)、阿莫西林/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦(舒他西林(Sultamicillin))、阿莫西林/舒巴坦匹酯(pivsulbactam)、头孢洛生(Ceftolozane)/他唑巴坦、头孢哌酮(Cefoperazone)/舒巴坦、头孢哌酮/他唑巴坦、头孢曲松(Ceftriaxone)/他唑巴坦、美罗培南(Meropenem)/瓦博巴坦(vaborbactam)，和头孢他啶(Ceftazidime)/阿维巴坦(avibactam)或其组合物。

在其他实施方案中，本发明的化合物具有抗生素活性，而不需要额外的抗生素化合物，例如β-内酰胺类抗生素化合物。因此，本发明的一些化合物可以单独使用或与β-内酰胺类抗生素联合使用来治疗细菌感染。一些式I的化合物本身是对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、屎肠球菌(E.faecium)、大肠杆菌(E.coli)、肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae)、鲍曼不动杆菌(A.baumannii)、肠球菌(Enterococcus)、肠道沙门氏菌(S.enterica)等有效的抗生素。

本发明的另一方面提供了一种抗生素组合物，包含式I的化合物。在一些实施方案中，所述抗生素组合物还包含β-内酰胺类抗生素。在其他实施方案中，所述抗生素组合物还包含β-内酰胺酶抑制剂、或其他抗性调节剂或其组合物。可用于本发明组合物的示例性β-内酰胺酶抑制剂包括但不限于克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦、阿维巴坦、瑞来巴坦(relebactam)(MK-7655)、替比培南(tebipenem)、6-亚甲基青霉烯2(6-methylidenepenem2)和硼基过渡态抑制剂(BATSI)。

本发明的另一方面提供了一种治疗受试者细菌感染的方法，包括向需要这种治疗的受试者给药治疗有效量的式I的化合物或包含本文公开的式I的化合物的组合物。

本发明的其他方面还提供了一种生产本文公开的各种化合物和/或中间体化合物的方法。

虽然在本文公开的特定化合物中公开了式I的化合物的不同位置的一些特定取代基，但是应当注意，不同位置的不同取代基的组合可以组合形成其他实施方案。以这种方式，本发明包含多种化合物。

具体实施方式

如本文所用，术语“卤化物(halide)”、“卤素(halogen)”和“卤素(halo)”在本文中可互换使用，并指氟、氯、溴或碘。

术语“烷基”是指1至20个、通常1至15个和通常1至10个碳原子的饱和直链单价烃部分，或3至20个、通常3至15个和通常3至10个碳原子的饱和支链单价烃部分。示例性烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基(2-propyl)、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。每个烷基也可以任选被一个或多个取代基(例如卤素、杂原子(例如烷氧基、羟基、氨基、烷氨基(alkylamino)、硫醇基、烷硫基(alkylthiol)、羰基等))取代。有时，杂原子取代的烷基可以称为杂烷基(heteroalkyl)。

“亚烷基”是指1至20个、通常1至15个和通常1至10个碳原子的饱和线性二价烃部分，或3至20个、通常3至15个和通常3至10个碳原子的支链饱和二价烃部分。示例性的亚烷基包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基等。

“烷氧化物(alkoxide)”或“烷氧基(alkoxy)”是指式-OR

“卤代烷基”是指本文定义的其中一个或多个氢原子被相同或不同的卤原子取代的烷基。术语“卤代烷基”也包括其中所有烷基氢原子被卤原子取代的全卤代烷基。示例性的卤代烷基包括但不限于–CH

“环烷基”是指具有3至10个环碳的非芳族、通常饱和的单价单环或双环烃部分。环烷基可以任选地在环结构中被一个或多个(通常是一个、两个或三个)取代基取代。当环烷基中存在两个或多个取代基时，每个取代基是独立选择的。

术语“(环烷基)烷基((cycloalkyl)alkyl)”和“环烷基烷基(cycloalkylalkyl)”在本文中可互换使用，并指式-R

“芳基”是指具有6至15个环原子的单价单、双或三环芳烃部分，例如苯基、萘基等。“任选取代的芳基”是指在芳基环结构中任选被一个或多个(通常是一个、两个或三个)取代基取代的芳基。当芳基中存在两个或更多个取代基时，每个取代基是独立选择的。

术语“芳烷基(aralkyl)”和“(芳基)烷基((aryl)alkyl)”在本文中可互换使用，并指式-R

“烯基(alkenyl)”是指2至10个碳原子的直链单价烃部分或3至10个碳原子的支链单价烃部分，其包含至少一个碳-碳双键，例如乙烯基、丙烯基等。

“炔基”是指2至10个碳原子的直链单价烃部分或3至10个碳原子的支链单价烃部分，其包含至少一个碳-碳三键，例如乙烯基、丙烯基等。

“酰基”是指式-C(O)R’的部分，其中R’是烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基。

术语“杂环基”和“杂环烷基”在本文中可互换使用，并指具有3至8个环原子的非芳族单环或双环部分，其中一个或两个环原子为选自N、O或S(O)

“磺酰基”是指式-S(O)

“对映体过量(enantiomeric excess)”是指对映体的量之间的差异。对映体过量的百分比(％ee)可以通过从另一种对映体的百分比中减去一种对映体的百分比来计算。例如，如果(R)-对映体的百分比为99％，而(S)-对映体的百分比为1％，则(R)-对映体的％ee为99％-1％或98％。

“离去基团”具有合成有机化学中通常与之相关的含义，即能够被亲核试剂取代的原子或基团，包括卤素(如氯、溴和碘)、烷磺酰氧基(alkanesulfonyloxy)、芳烃磺酰氧基(arenesulfonyloxy)、烷基羰基氧基(alkylcarbonyloxy)(如乙酰氧基)、芳基羰基氧基(arylcarbonyloxy)、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基(tosyloxy)、三氟甲烷-磺酰氧基(trifluoromethane-sulfonyloxy)、芳氧基(如2,4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N,O-二甲基羟氨基(N,O-dimethylhydroxylamino)等。

“药学上可接受的赋形剂”是指可用于制备药物组合物的赋形剂，所述赋形剂通常是安全的、无毒的，并且在生物学上或其他方面都不是不希望的，并且包括可用于兽医用途以及人类药物用途的赋形剂。

化合物的“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的盐，其具有母体化合物所需的药理活性。这些盐包括：(1)酸加成盐，由诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的无机酸形成；或者由诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷-丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]-辛-2-烯-1羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等的有机酸形成；或者(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子取代时形成的盐；或与诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等的有机碱配位形成的盐。

术语“前药(pro-drug)”和“前药(prodrug)”在本文中可互换使用，并指母体药物分子的药理学上基本上无活性的衍生物，其需要在生物体内自发或酶促生物转化以释放活性药物。前药是本发明化合物的变体或衍生物，其具有在代谢条件下可裂解的基团。前药成为本发明这样的化合物，即当它们在生理条件下进行溶剂分解或进行酶降解时，其在体内具有药物活性。本发明的前药化合物可称为单、双、三等，取决于在生物体中释放活性药物所需的生物转化步骤的数量，并指示以前体类型形式存在的官能团的数量。前药形式通常在哺乳动物机体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优势(参见Bundgard,Design ofProdrugs,pp.7-9,21-24,Elsevier,Amsterdam 1985 and Silverman,The OrganicChemistry of Drug Design and Drug Action,pp.352-401,Academic Press,San Diego,Calif.,1992)。本领域公知的前药包括本领域技术人员熟知的酸衍生物，例如但不限于，通过母体酸与合适的醇反应制备的酯，或通过母体酸化合物与胺反应制备的酰胺，或反应形成酰化碱衍生物的碱性基团。此外，本发明的前药衍生物可以与本文教导的其他特征结合以提高生物利用度。例如，具有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基的本发明化合物可以转化成前药。前药包括含有氨基酸残基或两个或更多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链的化合物，所述氨基酸残基通过肽键共价连接到本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团。所述氨基酸残基包括通常由三个字母符号表示的20种天然存在的氨基酸，还包括4-羟基脯氨酸、羟赖氨酸、锁链赖氨酸(demosine)、异锁链赖氨酸(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸(norvalin)、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸同型半胱氨酸(citrullinehomocysteine)、高丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜(methionine sulfone)。前药还包括这样的化合物，其中碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯通过羰基碳前药侧链共价键合到本发明化合物的上述取代基上。

“保护基团”是指除烷基之外的这样的一部分，当该部分连接到分子中的反应性基团时，其屏蔽、降低或阻止该反应性。保护基团的实例可见于以下文献中：T.W.Greene andP.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3

“相应的保护基团”是指与其所连接的杂原子(即N、O、P或S)相对应的合适的保护基团。

“治疗有效量”是指一种化合物的这样的量，即当向哺乳动物给药以治疗疾病时，该量足以有效治疗该疾病。通常，治疗有效量将根据化合物、疾病和其严重性和待治疗的哺乳动物的年龄、体重等有所不同。

一种疾病的“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”包括：(1)预防疾病，即，使可能暴露于疾病或易患疾病但未经历或表现出疾病症状的哺乳动物不出现疾病的临床症状；(2)抑制疾病，即，阻止或减少疾病或其临床症状的发展；或(3)缓解疾病，即，使疾病或其临床症状消退。

当描述化学反应时，术语“处理(treating)”、“接触(contacting)”和“反应(reacting)”在本文中可互换使用，并指在合适的条件下加入或混合两种或更多种试剂，以产生指示的和/或所需的产品。应当理解，产生指示的和/或所需的产品的反应可能不必须直接从初始加入的两种试剂的结合产生，即可能存在一种或多种在混合物中产生的中间体，所述混合物最终使得指示的和/或所需的产品形成。

如本文中所用，术语“上述定义的那些”和“本文定义的那些”在引用变量时，通过引用包含变量的广义定义以及任何狭义定义(如果有的话)。

本发明的一个特定方面提供了一种化合物，具有下式结构：

其中，n为0至4的整数；z、a1、a2、a3、a4和a5各自独立地为0或1，条件是a1至a5中的至少一个为1；Ar

一些式I的化合物是抗性调节剂(“RMA”)。不受任何理论的束缚，据认为RMA靶向非必需的、赋予抗性的基因，并恢复细菌的抗生素敏感性。RMA的一个显著优势是，它们能够延长已知抗生素的市场寿命，这些抗生素已经针对大规模生产进行了优化，并具有经过充分研究的毒性特征。在本发明的一个特定方面，一些式I的化合物选择性地使耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类抗生素再敏感，如青霉素、头孢菌素、青霉烯、单胺菌素、阿莫西林/克拉维酸、亚胺培南/西司他丁、氨苄西林/氟氯西林、哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林/舒巴坦、阿莫西林/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦(舒他西林)、阿莫西林/舒巴坦匹酯、头孢洛生/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、头孢哌酮/他唑巴坦、头孢曲松/他唑巴坦、美罗培南/瓦博巴坦，和头孢他啶/阿维巴坦或其组合物。

在一些实施方案中，式I的化合物能够使耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对(i)β-内酰胺类抗生素和/或(ii)β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂的组合物再敏感。

在其他实施方案中，式I的化合物具有抗生素活性，而不需要额外的抗生素化合物，例如β-内酰胺类抗生素化合物。因此，本发明的一些化合物可以单独使用或与β-内酰胺类抗生素和/或β-内酰胺酶抑制剂联合使用来治疗细菌感染。在其他实施方案中，本发明的一些化合物本身是对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、屎肠球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌(K.11ydroxyl11)、鲍曼不动杆菌、肠球菌、肠道沙门氏菌等有效的抗生素。

在一些实施方案中，式I的化合物选自下式化合物：

其中n、a1、a2、a3、a4、a5、Ar

在其他实施方案中，式I的化合物选自下式化合物：

其中x为从0到3的整数；R

在其他实施方案中，Q为任选取代的苯基、任选取代的杂芳基或任选取代的环丙基。在一些实施方案中，Q选自：(a)任选具有一个、两个或三个取代基的苯基，其中各取代基独立地选自：氯、三氟甲氧基、三氟甲基、甲基、乙基、硝基、–NH–C(＝O)–(CH

在一些实施方案中，n为0、1或2。在其他实施方案中，n为1或2。

在其他实施方案中，R

在其他实施方案中，R

氢，

甲基，

(1,3-二氧杂吲哚啉-2-基)甲基，

氨甲基或其盐，

((3-(三氟甲基)苯甲酰基)氧基)-甲基，

((4-(三氟甲基)-苯甲酰基)氧基)-甲基，

–(CH

2-羟乙基，

3-羟乙基，

1-羟乙基，

(2-羟乙氧基)甲基，

(1-吡啶鎓)-甲基((1-pyridinium)-methyl)，

2-(1-吡啶鎓)乙基，

2-氨乙基，

–C(＝O)NR

–C(＝O)NHCH

–CH

–CH

–CH

–R

在另一些实施方案中，R

在其他实施方案中，R

在其他实施方案中，a1、a2和a4为0；且a3为1。在一些情况下，R

在其他实施方案中，下式的部分：

–(R

包括：–CH

在其他实施方案中，R

本发明的一些特定代表性化合物包括实施例部分所示的那些以及表A中的下列特定化合物：

表A：本发明的代表性化合物(包括下面所示的化合物以及在实施例部分公开的属于式I的通用结构的化合物)

本发明的另一方面提供了一种包含本文公开的任意一种化合物的抗生素组合物。在一些实施方案中，所述抗生素组合物还包含β-内酰胺类抗生素。示例性β-内酰胺类抗生素包括但不限于青霉素、头孢菌素、青霉烯、单胺菌素、阿莫西林/克拉维酸、亚胺培南/西司他丁、氨苄西林/氟氯西林、哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林/舒巴坦、阿莫西林/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦(舒他西林)、阿莫西林/舒巴坦匹酯、头孢洛生/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、头孢哌酮/他唑巴坦、头孢曲松/他唑巴坦、美罗培南/瓦博巴坦和头孢他啶/阿维巴坦、或其组合物。通常，所有已知的β-内酰胺类抗生素都包括在本发明的范围内。例如在第72版的Physician’s Desk Reference中可以找到β-内酰胺类抗生素的列表(还可参见网址pdr.net)以及Merck Index(还可参见rsc.org/merck-index在线版本)，所有这些在此全部通过引用纳入本文。

一组特定的β-内酰胺类抗生素，即头孢菌素，包括但不限于头孢硫脒(Cefathiamidine)、头孢孟多(Cefamandole)、头孢乙腈(Cefacetrile)(头孢乙腈(cephacetrile))、头孢羟氨苄(Cefadroxil)(头孢羟肟(cefadroxyl)；Duricef)、头孢羟氨苄/甲氧苄啶(Trimethoprim)、头孢氨苄(Cefalexin)(头孢氨苄(cephalexin)；凯复力(Keflex))、头孢氨苄/甲氧苄啶、头孢来星(Cefaloglycin)(头孢来星(cephaloglycin))、头孢洛宁(Cefalonium)(头孢洛宁(cephalonium))、头孢噻啶(Cefaloridine)(头孢噻啶(cephaloradine))、头孢噻吩(Cefalotin)(头孢噻吩(cephalothin)；Keflin)、头孢匹林(Cefapirin)(头孢匹林(cephapirin)；Cefadryl)、头孢曲秦(Cefatrizine)、头孢氮氟(Cefazaflur)、头孢西酮(Cefazedone)、头孢唑啉(Cefazolin)(头孢唑啉(cephazolin)；Ancef、凯复卓(Kefzol))、头孢拉定(Cefradine)(头孢拉定(cephradine；泛捷复(Velosef))、头孢沙定(Cefroxadine)、头孢替唑(Ceftezole)、头孢克洛(Cefaclor)(希刻劳(Ceclor)、新达罗(Distaclor)、可福乐(Keflor)、Raniclor)、头孢尼西(Cefonicid)(Monocid)、头孢罗奇(Cefprozil)(头孢丙烯(cefproxil)；施复捷(Cefzil))、头孢呋辛(Cefuroxime)(Zefu、Zinnat、西力欣(Zinacef)、Ceftin、Biofuroksym、[19]Xorimax)、头孢唑南(Cefuzonam)、头孢美唑(Cefmetazole)、头孢替坦(Cefotetan)、氯碳头孢(Loracarbef)(Lorabid)、头孢拉宗(Cefbuperazone)、头孢美唑(Cefmetazole)(Zefazone)、头孢米诺(Cefminox)、头孢替坦(Cefotetan)(Cefotan)、头孢西丁(Cefoxitin)(美福仙(Mefoxin))、头孢替胺(Cefotiam)(Pansporin)、头孢卡品(Cefcapene)、头孢达肟(Cefdaloxime)、头孢地尼(Cefdinir)(Sefdin、Zinir、Omnicef、Kefnir)、头孢托仑(Cefditoren)、头孢他美(Cefetamet)、头孢克肟(Cefixime)(Fixx、Zifi、Suprax)、头孢甲肟(Cefmenoxime)、头孢地秦(Cefodizime)、头孢噻肟(Cefotaxime)(凯福隆(Claforan))、头孢维星(Cefovecin)(康卫宁(Convenia))、头孢咪唑(Cefpimizole)、头孢泊肟(Cefpodoxime)(Vantin、PECEF、Simplicef)、头孢特仑(Cefteram)、Ceftamere(Enshort)、头孢布烯(Ceftibuten)(Cedax)、头孢噻呋(Ceftiofur)(Naxcel、Excenel)、头孢噻林(Ceftiolene)、头孢唑肟(Ceftizoxime)(施福泽(Cefizox))、头孢曲松(Ceftriaxone)(罗氏芬(Rocephin))、头孢哌酮(Cefoperazone)(先锋必(Cefobid))、头孢他啶(Ceftazidime)(Meezat、Fortum、Fortaz)、拉氧头孢(Latamoxef)(羧酸氧酰胺菌素(moxalactam))、头孢克定(Cefclidine)、头孢吡肟(Cefepime)(马斯平(Maxipime))、头孢瑞南(Cefluprenam)、头孢噻利(Cefoselis)、头孢唑兰(Cefozopran)、头孢匹罗(Cefpirome)(Cefrom)、头孢喹肟(Cefquinome)、氟氧头孢(Flomoxef)、头孢吡普(Ceftobiprole)、头孢洛林(Ceftaroline)和头孢洛生。

可用于本发明组合物的示例性青霉素包括但不限于哌拉西林、阿莫西林、美洛西林(Mezlocillin)、阿洛西林、氨苄西林(匹氨西林(Pivampicillin)、海他西林(Hetacillin)、巴氨西林(Bacampicillin)、美坦西林(Metampicillin)、酞氨西林(Talampicillin))、依匹西林(Epicillin)、美洛西林、美西林(Mecillinam)(匹美西林(Pivmecillinam))、磺苄西林(Sulbenicillin)、氯唑西林(Cloxacillin)(双氯西林(Dicloxacillin)、氟氯西林)、舒他西林(Sultamicillin)、伦氨苄青霉素(Lenampicillin)、青霉素G(Penicillin G)、呋脲苄青霉素(Furbenicillin)、苯唑西林(Oxacillin)、甲氧西林(Methicillin)、萘夫西林(Nafcillin)、苄星青霉素(Benzathinebenzylpenicillin)、普鲁卡因青霉素(Procaine benzylpenicillin)、阿度西林(Azidocillin)、氯甲西林(Clometocillin)、培那西林(Penamecillin)、萘夫西林(Nafcillin)、依匹西林、替卡西林(Ticarcillin)、羧苄西林(Carbenicillin)(卡茚西林(Carindacillin))、替莫西林(Temocillin)和青霉素V(PenicillinV)(苯氧甲基青霉素(Phenoxymethylpenicillin))。

可用于本发明的示例性培南包括但不限于美罗培南、亚胺培南、比阿培南(Biapenem)、法罗培南(Faropenem)、利替培南(Ritipenem)、帕尼培南(Panipenem)和厄他培南(Ertapenem)。

在本发明中有用的示例性单胺菌素包括但不限于氨曲南(Aztreonam)、替吉莫南(Tigemonam)、卡芦莫南(Carumonam)和诺卡霉素A(Nocardicin A)。

在一些实施方案中，所述抗生素组合物可以进一步包含β-内酰胺酶抑制剂或其他抗性调节剂或其组合物。示例性的β-内酰胺酶抑制剂包括但不限于克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦、阿维巴坦、瑞来巴坦(MK-7655)、替比培南、6-亚甲基培南2和硼基过渡态抑制剂(BATSI)等。其他β-内酰胺酶抑制剂是本领域技术人员熟知的。

本发明的另一方面提供了一种治疗受试者细菌感染的方法。这种方法通常包括向需要这种治疗的受试者给药治疗有效量的本文公开的任何一种化合物或本文公开的任何一种抗生素组合物。在一个特定的实施方案中，该方法用于治疗受试者的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染。

各种实施方案的组合可以与其他实施方案组合。以这种方式，各种各样的化合物都包含在本发明的范围内。附录A示出了结合了各种实施方案的本发明的一些示例性化合物。因此，本发明的一个特定实施方案包括附录A中所示的化合物。还应当理解，本发明的范围还包括附录A中化合物中表示的特定变量组的更通用的结构。例如，当甲基作为取代基存在时(例如，在杂芳基中)，通用术语“烷基”可用于包括这种化合物，当存在氯时，可使用通用术语“卤化物”。因此，许多通用取代基包括在本发明的范围内。

本发明的化合物可向患者或受试者给药，以达到所需的生理效果。通常，患者是动物，典型的是哺乳动物，且通常是人。所述化合物可以以适合所选给药途径的多种形式给药，即口服或肠道外给药。肠道外给药在这方面包括通过以下途径给药：静脉内；肌内；皮下；眼内；胚层内；经上皮(包括透皮、眼部(ophthalmic)、舌下和颊部)；局部(包括通过吹入(insufflation)和气雾吸入(aerosol)的眼部、皮肤(dermal)、眼(ocular)、直肠和鼻吸入)；腹膜内；和直肠系统。

活性化合物可以口服给药，例如，与惰性稀释剂或可吸收的可食用载体一起给药，或者可以封闭在硬壳或软壳明胶胶囊中，或者可以压制成片剂，或者可以直接掺入食物中。对于口服治疗给药，活性化合物可与赋形剂混合，并以可消化片剂(ingestible tablet)、口含片、药片(troches)、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆、薄饼(wafer)等形式使用。这种组合物和制剂可以含有至少0.1％的活性化合物。组合物和制剂的百分比当然可以变化，并且可以方便地在单位重量的约1％至约10％之间。在这种治疗上有用的组合物中，活性化合物的量使得将获得合适的剂量。制备根据本发明的典型组合物或制剂，使得口服剂量单位形式包含约1至约1000mg活性化合物。

片剂、药片、丸剂、胶囊等也可含有下列物质：粘合剂，如黄蓍胶、阿拉伯胶(acacia)、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；以及甜味剂，例如可以加入蔗糖、乳糖或糖精，或调味剂(诸如薄荷、冬青油或樱桃调味剂)。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型的材料之外，它还可以包含液体载体。各种其他材料可以作为包衣存在或以其他方式改变剂量单位的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊可以涂上虫胶、糖或两者兼有。糖浆或酏剂可含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和诸如樱桃或橙子调味剂的调味剂。当然，用于制备任何剂量单位形式的任何材料都应该是药学上纯的，并且在使用量上基本上无毒。此外，活性化合物可被掺入缓释制剂和制剂中。除了上述常用剂型之外，本发明的化合物还可以通过能够以所需速率释放活性成分(异戊二烯化抑制剂(prenylation inhibitor))的控释方式和/或递送装置(delivery device)来给药，以在所需的时间内保持恒定的药理活性。这种剂型在预定的时间内向身体提供药物供应，因此与常规的非可控制剂相比，在更长的时间内将药物水平保持在治疗范围内。适用于本发明活性成分给药的控释药物组合物和递送装置的实例记载于美国专利号为下述的专利中：3,847,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、3,630,200、4,008,719、4,687,610、4,769,027、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,566和5,733,566，这些专利的公开内容通过引用纳入本文。

用于本发明方法的药物组合物可以通过任何药剂学方法制备，但是所有方法都包括将活性成分与构成一种或多种必需成分的载体结合的步骤。通常，组合物是通过将活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀而密切地混合，然后，如果需要，将产品成形为所需的外观来制备的。

例如，片剂可以通过压缩或模制来制备，任选地具有一种或多种辅助成分。压缩片剂可以通过在合适的机器中压缩自由流动形式的(如粉末或颗粒)活性成分来制备，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可以通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物模制来制备。

活性化合物也可以肠道外给药。作为游离碱或药学上可接受的盐的活性化合物的溶液可以与表面活性剂如羟丙基纤维素在水中适当混合制备。分散体也可以在甘油、液体聚乙二醇及其混合物和在油中制备。在常见的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂，以防止微生物生长。

适合注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散体以及用于临时制备无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，该形式必须是无菌的，并且必须是能够达到易于注射性程度的流体。它在生产和储存条件下是稳定的，必须防止诸如细菌和真菌的微生物的污染作用。载体可以是分散介质的溶剂，包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其合适的混合物和植物油。适当的流动性例如可以通过使用包衣如卵磷脂、在分散的情况下保持所需的颗粒尺寸和使用表面活性剂来保持。可以通过各种抗细菌和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)来防止微生物的作用。在许多情况下，优选包括等渗剂，例如糖或氯化钠。可注射组合物的延长吸收延迟剂，如单硬脂酸铝和明胶。

无菌注射液是通过将所需量的活性化合物与上述列举的各种其他成分按要求混合在适当的溶剂中，然后过滤灭菌制备的。通常，分散体是通过将各种灭菌的活性成分掺入无菌媒介物(vehicle)来制备的，该媒介物含有基本的分散介质和上述列举的所需的其它成分。在用于制备无菌注射液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其从先前无菌过滤的溶液中产生活性成分和任何所需附加成分的粉末。

如上所述，本发明的化合物可以单独或与药学上可接受的载体组合向哺乳动物给药，其比例由化合物的溶解度和化学性质、选择的给药途径和标准药物实践决定。

医生可以容易地确定最适合于预防或治疗的本发明治疗剂的剂量，并且该剂量将随着给药形式和所选择的特定化合物而变化，并且还将随着所治疗的特定患者而变化。医生通常希望以小剂量、小增量开始治疗，直到在这种情况下达到最佳效果。治疗剂量通常为约0.1至约1000mg/天，优选约10至约500mg/天，或每天约0.1至约250mg/kg体重，优选每天约0.1至约500mg/kg体重，并且可以以几种不同的剂量单位给药。口服给药可能需要更高的剂量，约为2倍至10倍。

虽然阅读了本公开的本领域技术人员可以容易地合成式I的化合物，但是用于产生各种取代基的一通用合成方法示于下面的合成方案中。应当理解，下面合成方案中所示的一些反应可以组合以产生式I的化合物的取代基的其它组合。例如，合成1可以与合成6-12中的任何一个组合以产生不同的式I的化合物。以类似的方式，合成2可以与合成6-12中的任何一个组合以产生式I的其它化合物。应当理解，在一些情况下，可能需要使用一个或多个保护基团以防止不希望的取代。对于阅读了本公开的本领域技术人员来说，这些方法将是显而易见的。

用于不同取代基的式I的化合物的通用合成路线：

合成1：

合成2：

合成3：

合成4：

合成5：

合成6：

合成7：

合成8：

合成9：

合成10：

合成11：

合成12：

本发明的其它目的、优点和新颖特征对于本领域的技术人员来说，通过研究以下实施例将变得显而易见，这些实施例不是限制性的。在实施例中，建设性地简化为实践的过程用现在时描述，在实验室中进行的过程用过去时阐述。

实施例

通用方案1

通用方案2

通用方案3

通用方案4

通用方案5

通用方案6

向胺(1.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)在无水乙醇中的溶液中加入环氧化物(1.2当量)于乙醇中的溶液。将反应混合物加热回流12h，然后浓缩并通过硅胶快速色谱法纯化，得到所需产物(产率，30-60％)。

向6-氯-8-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚盐酸盐(41mg，0.15mmol)和DIPEA(0.078mL，0.45mmol)在无水乙醇(2mL)中的溶液中加入2-(3-氯苯基)环氧乙烷(28mg，0.18mmol)。然后将反应混合物加热回流过夜。将混合物浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化，得到2-(6-氯-8-甲氧基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-1-(3-氯苯基)乙烷-1-醇(17mg，60％)。

通用方案7

向DMSO(40mL)的混合物中加入95％的NaH(704mg，27.88mmol)。将混合物在室温下搅拌15min。在室温下向其中分批加入碘化三甲基磺酸钙(6.04g，27.43mmol)。将混合物在40℃下搅拌3h。然后滴加3,4-二氯苯甲醛(4g，22.86mmol)。将混合物在室温下搅拌3h，然后用氯化铵水溶液淬灭，EtOAc(3×40mL)萃取。将有机层用Na

向2-(3,4-二氯苯基)环氧乙烷(89.08mg，0.471mmol)在EtOH(10mL)中的混合物中加入((6-氯-2-(2,2,2-三氟乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-2l4-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)氨基甲酸苄酯(200mg，0.428mmol)和Et

向((6-氯-2-(2-(3,4-二氯苯基)-2-羟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)氨基甲酸苄酯(110mg，0.197mmol)在DCM(10mL)中的混合物中加入TMSI(0.22mL，1.35mmol)。将混合物在0℃至室温下搅拌4h。LCMS表明反应已经完成。将混合物滴加到冰水中，然后用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，通过制备型高效液相色谱法(流动相：0.1％HCOOH/CH

通用方案8

通用方案9

通用方案10

通用方案11

通用方案12

向(3-((3-氯-5-氰基苯基)氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.54mmol，1.0当量)在甲醇(10.0mL)中的溶液中加入雷尼镍(180mg，3.08mmol，2.0当量)和NH

在0℃下，向(3-((3-(氨甲基)-5-氯苯基)氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(240mg，0.73mmol，1.0当量)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中加入三乙胺(221mg，2.2mmol，3.0当量)和双(三氯甲基)碳酸酯(65.0mg，0.22mmol，0.3当量)。30min后，向反应混合物中加入6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚盐酸盐(178mg，0.73mmol，1.0当量)。然后将反应混合物在25℃搅拌3h。LCMS显示起始材料消耗完全，并且检测到了期望的产品质量。将反应用水(20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机相真空浓缩。然后残留物通过制备型高效液相色谱法(流动相：0.1％HCOOH/CH

向(3-((3-氯-5-((6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-甲酰胺)甲基)苯基)氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.10mmol，1.0当量)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中加入HCl/二氧六环(1.0mL，4.0M)。将反应混合物在25℃搅拌1h。将反应混合物真空浓缩。将所得残留物通过制备型高效液相色谱法(流动相：0.1％HCOOH/CH

通用方案13

通用方案14

在0℃下，向芳基胺在无水DCM中的溶液中缓慢加入氯磺酸。将反应混合物在0℃下搅拌30min，然后升温至室温1h。通过过滤收集沉淀物，并在高真空下干燥。将该固体悬浮在甲苯中，并加入五氯化磷。将混合物在100℃下搅拌2h，然后冷却至室温并过滤。将固体残留物用甲苯洗涤三次。将滤液蒸发，并在真空下干燥。在下一步中使用未纯化的粗制磺酰氯(sulfamonyl chloride)。向1,2,3,4-四氢-9H-吡啶[3,4-b]并吲哚(tryptoline)(1.0当量)和DIPEA(3.0当量)在DCM中的混合物中加入磺酰氯(以上制备的，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌12h，浓缩，并用硅胶快速色谱法纯化，得到所需产物(产率15％-70％)。

在0℃下，向(4-氯苯基)甲胺(1.374g，12mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液中缓慢加入氯磺酸(0.266mL，4mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min，然后升温至室温1h。通过过滤收集沉淀物，并在高真空下干燥。将该固体悬浮在甲苯(6mL)中，并加入五氯化磷(833mg，4mmol)。混合物在100℃搅拌2h，然后冷却至室温并过滤。将固体残留物用甲苯(3×5mL)洗涤。将滤液蒸发并在高真空下干燥。在下一步中使用未纯化的粗制磺酰氯(0.864g，3.6mmol，90％)。向1,2,3,4-四氢-9H-吡啶[3,4-b]并吲哚(48.6mg，0.2mmol)和DIPEA(0.104mL，0.6mmol)在DCM(2mL)中的混合物中加入磺酰氯(以上制备的，58mg，0.24mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h，浓缩并通过硅胶快速色谱法纯化，得到6-氯-N-(4-氯苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-磺酰胺(5.4mg，产率13％)。

通用方案15

通用方案16

通用方案17

在0℃下，向2-溴乙酰氯(1.0当量)和DMAP(0.1当量)在无水DCM中的溶液中缓慢加入芳基胺(1.0当量)，并在0℃下搅拌3h。然后将混合物用DCM稀释，用水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到白色固体形式的2-溴乙酰胺，将2-溴乙酰胺不经进一步纯化直接进入下一步(产率80％)。向1,2,3,4-四氢-9H-吡啶[3,4-b]并吲哚(1.0当量)和DIPEA(3.0当量)在无水THF中的溶液中加入2-溴乙酰胺(1.2当量)，并加热至回流2h。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。将残留物通过硅胶快速色谱法纯化，得到所需产物(产率35％-80％)。

向0℃的4-氯苯胺(256mg，2mmol)和4-二甲氨基吡啶(25mg，0.2mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液中缓慢加入2-溴乙酰氯(0.166mL，2mmol)。将反应混合物在0℃搅拌3h，然后用DCM稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩，得到白色固体形式的2-溴-N-(4-氯苯基)乙酰胺，将其直接用于下一步，无需进一步纯化(400mg，1.6mmol，80％)。

向6-氯-8-氟-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚盐酸盐(39mg，0.15mmol)和DIPEA(0.08mL，0.45mmol)在无水THF(2mL)中的溶液中加入2-溴-N-(4-氯苯基)乙酰胺(45mg，0.18mmol)，并加热至回流2h。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。将残留物通过硅胶快速色谱法纯化，得到2-(6-氯-8-氟-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺(20mg，0.0525mmol，35％)。

通用方案18

向6-氯-1,1-二甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(75mg，0.3mmol)、2-溴-N-(5-氯-6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(79mg，0.36mmol)和KI(50mg，0.3mmol)在无水CH

向2-(6-氯-1,1-二甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-N-(5-氯-6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(10mg，0.024mmol)在1mL无水THF中的混合物中加入10μL 10MBH

通用方案19

通用方案20

通用方案21

向1-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-3-(4-氯苯基)-2,3-二羟基丙烷-1-酮(150mg，0.37mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中滴加BH

通用方案22

通用方案23

通用方案24

通用方案25

通用方案26

通用方案27

向N-(2-(1-(氨甲基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)乙基)-5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(200mg，0.44mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入DIPEA(171mg，1.32mmol)和(叔丁氧羰基)甘氨酸(100mg，0.57mmol)和HATU(251mg，0.66mmol)。将所得混合物在16℃搅拌2h。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水(50mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并过滤，并将滤液浓缩，得到淡黄色油状物形式的粗制(2-(((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，粗制)。LCMS:[M+H]

向(2-(((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(230mg，0.37mmol)在DCM(80mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将混合物在16℃下搅拌2h。将混合物减压浓缩，将残留物通过制备型高效液相色谱法纯化，得到白色固体形式的2-(1-(氨甲基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-N-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(30.52mg)。

通用方案28

在5–10℃下，向CDI(1.84g，11.34mmol)在甲苯(5mL)中的溶液加入N

向N-(2-(1-(氨甲基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)乙基)-5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(250mg，0.23mmol)和Et

通用方案29

在0℃下，向氯磺酰异氰酸酯(sulfurisocyanatidic chloride)(160mg，1.09mmol)在DCM(10mL)中的溶液中滴加t-BuOH(80mg，1.09mmol)在DCM(5mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌0.5h。将所得溶液直接用于下一步。

在0℃下，向N-(2-(1-(氨甲基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)乙基)-5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(500mg，1.09mmol)和Et

在室温下，向(N-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.627mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将混合物在室温下搅拌16h。将混合物倒入水中，并用DCM萃取。将有机溶液用饱和NaHCO

通用方案30

将5-氯-N-(2-(6-氯-1-(氯甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(150mg，0.31mmol，1.0当量)溶解在1-甲基-1H-咪唑(10mL)中，并将溶液在25℃下搅拌18h。将反应溶液通过制备型高效液相色谱法(HCOOH)直接纯化，得到棕色固体形式的3-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-3-鎓(20.19mg，产率：12.26％)。

通用方案31

在室温下，向5-氯-N-(2-(6-氯-1-(氯甲基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(100mg，0.209mmol)和K

非对映异构体1：

非对映异构体2：

通用方案32

在0℃下，向(6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲醇(1g，2.1mmol)在THF(20mL)中的混合物中加入NaH(210mg，5.25mmol)，然后将混合物在室温下搅拌2h。在0℃下，将在THF(4mL)中的磷酸二叔丁酯(505mg，2.94mmol)滴加至混合物中。然后将混合物在室温下搅拌过夜。将反应用水淬灭，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机溶液用Na

将((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)磷酸二叔丁酯(600mg，0.923mmol)在TFA(1mL)和DCM(20mL)中的溶液在0℃至室温下搅拌过夜。将反应溶液浓缩，并将残留物通过制备型高效液相色谱法纯化，得到黄色固体形式的(6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基磷酸二氢盐(67.77mg，13％产率)。

通用方案33

将(1-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.096mmol)和MeI(2mL)在丙酮(0.5mL)中的溶液在密封管中于40℃搅拌过夜。将混合物通过制备型高效液相色谱法纯化，得到3-((叔丁氧羰基)氨基)-1-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)-1-甲基吡咯烷-1-碘化鎓(2mg，2.71％)。LCMS:[M]

将3-((叔丁氧羰基)氨基)-1-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)-1-甲基吡咯烷-1-碘化鎓(2mg，0.003mmol)溶于HCl/乙酸乙酯(10mL)中，并在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，将残留物通过制备型高效液相色谱法纯化，得到白色固体形式的3-氨基-1-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)-1-甲基吡咯烷-1-氯化鎓盐酸盐(1.21mg，产率：42％)。

通用方案34

向(6-氯吡啶-2-基)脯氨酸甲酯(2.8g，11.61mmol，1.0当量)在CH

在0℃下，向(5,6-二氯吡啶-2-基)脯氨酸甲酯(1.9g，6.98mmol，1.0当量)在THF(20mL)中的溶液中加入LiAlH

向(1-(5,6-二氯吡啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇(700mg，2.833mmol，1.0当量)在DMSO(10mL)中的溶液中加入Et

向1-(5,6-二氯吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲醛(113mg，0.46mmol，1.0当量)和(6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲醇(120mg，0.51mmol，1.1当量)在THF(5mL)中的溶液中加入3滴CH

非对映异构体1：

非对映异构体2：

向4-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-甲酰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0g，2.5mmol，1.0当量)在DMF(10mL)中的溶液中加入1-(叠氮甲基)-6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(670.0mg，2.5mmol，1.0当量)。将反应在40℃下搅拌14h。然后加入NaBH

向3-((1-(叠氮甲基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲基)-4-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.1g，1.7mmol，1.0当量)在THF/H

向3-((1-(氨甲基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲基)-4-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500.0mg，0.8mmol，1.0当量)在DCM(10mL)中的溶液中加入DIEA(210.0mg，1.6mmol，2.0当量)和(E)-(((叔丁氧羰基)亚氨基)(1H-咪唑-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(301.1mg，1.0mmol，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌16h，然后浓缩得到白色固体形式的(E)-3-((1-((2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)甲基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲基)-4-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(700.0mg粗产物，产率：>99％)。LCMS:[M+1]

向(E)-3-((1-((2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-甲基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲基)-4-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.6g，1.8mmol，1.0当量)在DCM(15mL)中的溶液中加入TFA(5mL)。将混合物在室温下搅拌3h，然后用制备型高效液相色谱法纯化，得到两种非对映体：非对映异构体1(450.0mg，产率：43％)和非对映异构体2(400.0mg，产率：38.0％)，为黄色固体。通过手性超临界流体色谱法(SFC)分离，每个非对映异构体可以进一步分离成两个对映异构体。

非对应异构体1：

非对应异构体2：

非对映异构体1：

非对映异构体2：

非对映异构体1：

非对映异构体2：

非对映异构体1：

非对应异构体2：

非对映异构体1：

非对映异构体1：

非对映异构体1：

非对映异构体2：

非对映异构体1：

非对映异构体2：

非对映异构体1：

非对映异构体2：

通用方案35

将N-(2-(1-(氨甲基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)乙基)-5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(300mg，0.66mmol)、2-氯乙酰胺(60mg，0.66mmol)、K

将2-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙烷-1-醇(2.06g，10mmol)和NCS(1.40g，10.05mmol)在20mL乙腈中的混合物加热至65℃过夜。将混合物浓缩，并将残留物用己烷/乙酸乙酯(v:v＝3:1)研磨以除去固体。将滤液浓缩并采用己烷和乙酸乙酯通过硅胶快速色谱法纯化，得到淡黄色油状物形式的2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙烷-1-醇(2.0g，85％)。

在0℃下，向亚硫酰氯(2.5mmol，181μL)在无水DCM(6mL)中的溶液中滴加2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙烷-1-醇(481mg，2mmol)在4mL无水DCM中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌10min，然后加入吡啶(0.483mL，6mmol)。在室温下搅拌1h后，将反应混合物用水淬灭，用DCM萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na

将NaN

将2-叠氮基-1,1-二乙氧基乙烷(1.9g，0.012mol，1.5当量)、2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙烷-1-胺盐酸盐(1.8g，0.008mol，1.0当量)和TFA(1.8g，0.016mol，2.0当量)在丁醇(40mL)/H

P1:

P2:

在10min内将咪唑(0.68g，10mmol)在DMF(4mL)中的溶液滴加到搅拌的、冷的NaH(60％矿物油悬浮液)在DMF的悬浮液(3mL)中。当氢气的剧烈释放消退时，将混合物在50℃的水浴上搅拌20min以完成盐的形成。将混合物在冰-H

向1-(2,2-二乙氧基乙基)-1H-咪唑(1.06g，5.7mmol)和5-氯色胺盐酸盐(5-chlorotryptamine hydrochloride)(1.2g，5.2mmol)的混合物中加入2N HCl(3.9mL，7.8mmol)和H

向2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.0g，27.8mmol，1.2当量)在NMP(10mL)中的溶液中加入3,6-二氯-2-(三氟甲基)吡啶(5.0g，23.2mmol，1.0当量)和DIPEA(8.9g，69.5mmol，3.0当量)。将混合物在140℃搅拌2天。将混合物通过反相高效液相色谱直接纯化，得到浅黄色固体形式的4-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.2g，产率:25.1％)。LCMS:[M+1]

向化合物4-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.4g，6.1mmol，1.0当量)在DCM(30mL)中的溶液中加入戴斯-马丁高碘烷(Dess-MartinPeriodinane)(3.9g，9.1mmol，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝10:1)直接纯化，得到白色固体形式的4-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-甲酰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.6g，产率:65.1％)。LCMS:[M+1]

通用方案36

向3-(((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(14mg)在二氧六环(1mL)中的溶液中加入在二氧六环(34μL，5当量)中的4N HCl。将所得溶液在室温下搅拌3h并浓缩。将残留物通过反相高效液相色谱法纯化，得到灰白色固体形式的N-(2-(1-((氮杂环丁-3-基氨基)甲基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)乙基)-5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(8.2mg)。

通用方案37

通用方案38

通用方案39

将2,3-双(溴甲基)-5-氯-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(52.5mg，0.12mmol)、2-氨基-N-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(30.9mg，0.12mmol)和K

通用方案40

通用方案41

步骤1：向圆底烧瓶中装入18mL水、2-氧代哌啶-3-甲酸乙酯(1.37g，8mmol)和固体KOH(1.88g，33.6mmol)。将混合物在室温下搅拌30min，并通过滴加浓HCl(3.2mL，38.4mmol)淬灭。然后将NaCl(5.8g)加入到溶液中，并用85:15的CHCl

步骤2：将5-氯-6-甲基吡啶-3-胺(0.285g，2mmol)溶解于浓HCl(0.67mL，8mmol)，并将混合物冷却至-10℃，然后滴加NaNO

步骤3：将2-氧代哌啶-3-甲酸(0.342g，2mmol)溶解于水中，并在冰浴中冷却。然后将冷却的溶液直接加入步骤2中制备的重氮盐5-氯-6-甲基吡啶-3-氯化重氮的反应混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌过夜以形成腙。将反应用2N NaOH水溶液中和，浓缩，并且将粗产物通过硅胶柱色谱进行纯化，得到(Z)-3-(2-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)亚肼基)哌啶-2-酮(0.284g，57％产率)。

生物检测方案

选择代表临床关注的病原物种的细菌菌株(所谓的ESKAPE病原体)用于使用化合物A和B的MIC研究。结果示于表A中。这些物种来自以下的科或属：肠球菌属(Enterococcus)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、克雷伯菌属(Klebsiella)、不动杆菌属(Acinetobacter)、假单胞菌属(Pseudomonas)和肠杆菌科(Enterobacteriaceae)。具体地，屎肠球菌(Enterococcus faecium)HM-204和HM-460、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)菌株NRS384和COL、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)菌株NR-48976和NR-48977、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)菌株NR-17783和NR-19299、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)菌株NR-48982和肠道沙门氏菌(Salmonella enterica)菌株NR-22067和NR-22068购自BEI Resources。大肠杆菌(Escherichia coli)菌株ATCC 25922以及金黄色葡萄球菌(S.aureus)菌株ATCC 25923(MSSA)和ATCC BAA-44(MRSA)购自American Type Culture Collection(ATCC)。

通过从琼脂平板中选择5-7个菌落来制备细菌接种物，以在BHI中对待检测的细菌物种进行一天培养。它在37℃生长2–4h。在达到中对数生长期(OD

MIC是根据临床和实验室标准协会手册中的定义确定的。过夜生长后，用肉眼读取平板，用BioTek Epoch2 Microplate Spectrophotometer(BioTek)读取600nm吸光度。MIC被理解为肉眼看不到细菌生长的抗生素浓度，或600nm吸光度不超过0.1的浓度(空白对照的近似吸光度)。

表A.化合物A和化合物B对一组致病菌的最低抑制浓度(MIC)。

表B.在不存在和存在5mg/L化合物C的情况下，抗生素分别对MRSA菌株BAA-44和NRS-384的最小抑制浓度(MIC)。

表C.化合物C在各种MRSA菌株中的最小抑制浓度(MIC)和最小再敏感浓度(MRC)。

出于说明和描述的目的，已经呈现了本发明的前述讨论。前述内容并不旨在将本发明限制于本文公开的一种或多种形式。尽管本发明的描述已经包括一个或多个实施方案的描述以及某些变化和修改，但是在理解本公开之后，其他变化和修改也在本发明的范围内，例如，这可能在本领域技术人员的技能和知识范围内。本发明旨在获得在允许的范围内包括替代实施方案的权利，包括要求保护的替代的、可互换的和/或等效的结构、功能、范围或步骤，无论此类替代的、可互换的和/或等效的结构、功能、范围或步骤是否在此公开，并且不旨在公开奉献任何可专利的主题。本文引用的所有参考文献都通过引用整体纳入本文。