1,3,4,9-四氢吡喃[3,4-b]吲哚类衍生物氧化去外消旋化研究

摘要

光学活性的α-取代环醚在生物活性分子和天然产物中大量存在。如何高效地构建光学活性的α-取代环醚是全世界有机化学工作者需要着力解决的问题。传统的合成方法已经有很多报道，主要是以氧鎓离子为活性中间体的对映选择性加成，包括分子内或分子间的碳碳键对映选择性形成。在对映选择性合成中，亲核试剂或亲电试剂的电性及取代效应对反应的对映选择性和反应效率影响较大，在某些情况下，该方法对底物范围有明显的限制。因此，有机化学家们仍在努力发展更简单、更直接、更高效的方法来合成光活的α-取代环醚。
　　近年来，氧化去外消旋化得到了一定的发展，即把消旋产物通过氧化和不对称还原两个子过程得到单一对映选择性的产物，产物和底物的差别只是产物具有光学活性，理论产率可以达到百分之百。现在，大部分氧化还原驱使的去外消旋化技术主要是在特定的反应中依靠酶催化实现的，从而避免氧化剂和还原剂的兼容性问题。而非酶化学催化的去外消旋化反应仍然存在很大难题，目前氧化去外消旋化反应的研究对象主要是氧化中间体比较稳定的醇或胺，而底物为α-取代环醚类的化合物几乎没有。
　　因此，本文主要讨论如何用氧化去外消旋化的方法得到光学活性的α-取代环醚。外消旋的α-取代醚的氧化去外消旋化主要涉及氧化及对映选择性还原两个过程，手性控制主要是在对映选择性还原的过程中实现的，该过程对处于氧化态的1，1-二取代环醚中间体的电性及取代效应敏感度较低，故可以扩大底物的适用范围。最近，课题组报道了第一例α-取代环醚的氧化去外消旋化，主要通过“缩醛池”策略对不稳定的氧化中间体进行了捕捉从而形成稳定性相对较高的缩醛，然后对缩醛中间体进行不对称还原，从而高效的实现了异色满等环醚类化合物的氧化去外消旋化。本文主要研究氧化去外消旋化技术在其他骨架的α-取代环醚中的应用。具体做法如下:
　　首先选用外消旋的α-取代的1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚类衍生物作为我们的底物，因为该结构是许多合成药物的结构骨架。但是，目前催化对映选择性合成该类分子骨架的文章很少，只有Seidel课题组报道了用不对称催化oxa-Pictet-Spengler反应合成具有光学活性的该类化合物。因此，想直接用氧化去外消旋化的方法实现该类化合物的手性选择。我们的模型反应是α-苯基-1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚为底物，用DDQ做氧化剂，用取代基为2，4，6-三异丙基苯基的手性磷酸作为催化剂，用汉斯酯作为还原剂。在上面的条件下，依次筛选了添加剂，催化剂，溶剂，还原剂，温度，加料顺序，氧化剂等条件，确定了最佳反应条件。
　　接下来，对底物的类型进行了拓展，发现不同的α-取代基:苯基，噻吩，呋喃，萘酚等类型的底物都可以高效率、高选择性的发生氧化去外消旋化反应;当α-取代基为苯基时，苯基上包含不同取代基，包括给电子基和吸电子基，以及取代基的位置和取代基的个数对反应都有很好的适应性，可以高效率、高选择性的得到光活产物。以上证明该方法的底物范围较广。
　　最后，通过对反应中间体的分离及进一步实验，验证了反应机理。
　　通过“缩醛池”策略成功的实现了外消旋的α-取代的1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚类衍生物的氧化去外消旋化。在这个过程中，DDQ作为氧化剂去破坏底物的立体中心，从而形成1，1-二取代的环氧鎓离子，然后在手性磷酸的催化剂下，实现不对称氢转移，最终得到光活的产物。在反应过程中，添加剂EtOH在协调氧化和不对称还原的兼容性中起到了关键的作用。该方法在底物的电子效应和取代效应中都展现了优秀的兼容性，并且都可以高产率、高选择性的实现转化。因此该方法是对通过氧鎓离子为中间体对映选择性构筑碳碳的传统策略的有效性补充，也为合成光学纯的α-取代环醚提供了一条新思路。

目录

声明

摘要

符号说明

第一章 前言

1．1．1 氧翁离子的对映选择性加成

1．1．2 不对称Prins环化

1．1．3 合成手性环醚的其他方法

1．1．4 小结

1．2 氧化去外消旋化的发展

1．2．1 醇的氧化去外消旋化

1．2．2 胺的氧化去外消旋化

1．2．3 醚的氧化去外消旋化

1．2．4 小结

1．3 1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚类衍生物的不对称合成

1．4 课题的提出

1．4．1 氧化去外消旋化策略

1．4．2 课题设计

第二章 反应条件的筛选

2．1 添加剂的筛选

2．2 催化剂的筛选

2．3 溶剂、还原剂等条件的筛选

2．4 小结

第三章 底物拓展

3．1 不同类型的芳基取代基的底物拓展

3．2 不同类型α-取代基的底物扩展

3．3 不同类型吲哚环取代效应的底物拓展

3．4 小结

第四章 反应机理研究

第五章 化合物绝对构型确定

第六章 总结

7．1 实验材料和仪器

7．2 底物的合成方法

7．3 1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚衍生物氧化去外消旋化方法A

7．4 1，3，4，9-四氢吡喃[3，4-b]吲哚衍生物氧化得中间体的方法B

第八章 化合物数据

参考文献

致谢

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附录