一种磺胺嘧啶银乳膏剂及其制备方法

摘要

本发明公开了一种磺胺嘧啶银乳膏剂及其制备方法，涉及药用乳膏制备技术领域。该膏体稳定性好，产品不易变色，产品质量高。同时还提供了一种磺胺嘧啶银乳膏剂的制备方法，该方法制得的磺胺嘧啶银乳膏膏体含量均匀，光滑细腻，稠度适中，涂展性好，药物的粒度较细，符合药典的标准要求。

说明书

技术领域

本发明涉及药用乳膏制备技术领域，具体而言，涉及一种磺胺嘧啶银乳膏剂及其制备方法。

背景技术

磺胺嘧啶银乳膏具有磺胺嘧啶和银盐的双重作用，其抗菌谱广，对多数革兰阳性和革兰阴性菌均有抗菌活性，且具有收敛作用，可使创面干燥、结痂和早日愈合。临床上磺胺嘧啶银乳膏多用于治疗烧伤继发创面感染。因其疗效确切，已被国家基本药物目录收载。目前临床使用的产品存在药物分散不均匀，膏体粒度较粗，涂展性差，给烧伤较严重的患者增加了二次伤害的风险。另外，磺胺嘧啶银乳膏易变色，杂质含量上升速度较快，影响了产品质量和临床用药的安全性。

鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种磺胺嘧啶银乳膏剂及其制备方法以解决上述技术问题。

发明人发现致使膏体药物分散不均匀，粒度较粗和涂展性差的原因在于：磺胺嘧啶银为结晶性粉末，在水中不溶，磺胺嘧啶银乳膏为将药物分散于基质中而制成的混悬剂半固体制剂，而目前的制备工艺难以将磺胺嘧啶银粉末均匀分散于基质中而制成粒度较小，含量均匀，涂展性好的产品。

同时，发明人发现由于磺胺嘧啶银活性较强，稳定性较差，遇高温、光和金属易分离出银离子从而使产品变色，杂质的含量升高较快，影响了产品质量和临床用药的安全性。鉴于此，发明人提供了一种新型的磺胺嘧啶银乳膏剂，通过选择适宜的配方及制备工艺解决了上述技术问题。

本发明是这样实现的：

一种磺胺嘧啶银乳膏剂，其包括如下重量百分比的原料：其包括如下重量百分比的原料：磺胺嘧啶银0.9-1.1％，金属鳌合剂0.01-0.05％，抗氧化剂0-0.05％，防腐剂0.05-0.15％，增稠剂5-12％，保湿剂3-10％，润肤剂8-15％，乳化剂3-8％和水53.65-80.04％。

通过在处方加入金属鳌合剂，可以使金属鳌合剂与膏体中的杂质金属离子进行络合，从而保护了磺胺嘧啶银中的银离子不被置换出，降低了磺胺嘧啶银与外界金属离子氧化还原反应的发生，从而保持了产品的颜色和质量，提升了临床用药的安全性。

进一步地，加入抗氧化剂可以对磺胺嘧啶银进行有效的防护，当遇到光、高温等情况时，抗氧化剂可以帮助捕获并中和自由基，从而提升磺胺嘧啶银的稳定性。

在本发明应用较佳的实施方式中，上述金属鳌合剂选自依地酸二钠、EGTA的金属配合物或HEDTA的盐。

依地酸二钠即为EDTA二钠，EGTA的金属配合物可以是EGTA的金属镁配合物。EGTA即为[亚乙基双(氧亚乙基次氮基)]四乙酸。

HEDTA的盐可以是钠盐，HEDTA即为羟基乙三胺二乙酸。在其他实施方式中，也可以是1，2-双(2-氨基苯氧基)乙烷-N，N，N′，N′-四乙酸(BAPTA)的盐。此外，在其他实施方式中，也可以根据需要选择直接添加EDTA、EGTA或HEDTA作为金属鳌合剂。

在其他实施方式中，上述金属鳌合剂也可以是EDTA钙配合物。

在本发明应用较佳的实施方式中，上述抗氧化剂选自二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚和维生素E中的至少一种。

在其他实施方式中，上述抗氧化剂的选择还可以是尿酸、抗坏血酸、谷胱甘肽，或者其他的水溶性抗氧化剂和脂溶性抗氧化剂。

在本发明应用较佳的实施方式中，上述防腐剂选自羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、山梨酸盐及山梨酸中的至少一种。

山梨酸盐可以是山梨酸钾或山梨酸钙。

在本发明应用较佳的实施方式中，上述乳化剂选自单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、单双硬脂酸甘油酯、PEG-100硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠、羊毛脂、司盘80和吐温80中的至少一种。

上述单双硬脂酸甘油酯为单、双、三硬脂酸和棕榈酸混合甘油酯。

优选地，乳化剂选自单双硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠；单双硬脂酸甘油酯的添加量占总原料的重量百分比为1-6％，十二烷基硫酸钠占总原料的重量百分比为0.5-5％。

通过加入适宜的乳化剂制成水包油(O/W)型乳膏剂，有利于药物的快速吸收和利用。乳化剂修饰能给膏体带来一定的促进作用，如通过改变表面电荷及亲水亲脂性、脂质膜的特征等，来达到增加包封率，增加稳定性，改变体内生物过程等目的。在其他实施方式中，上述乳化剂也可以是表面活性剂。

增稠剂选自硬脂酸、十六十八醇中的至少一种；硬脂酸的添加量占总原料的重量百分比为0-12％，十六十八醇占总原料的重量百分比为0-12％。需要说明的是，上述总原料是指制备磺胺嘧啶银乳膏剂的总原料，总原料包括磺胺嘧啶银，金属鳌合剂，抗氧化剂，防腐剂，增稠剂，保湿剂，润肤剂，乳化剂和水。在其他实施方式中，总原料也可称之为总原辅料。

通过加入适宜的增稠剂以对乳膏的稠度进行调节，满足实际应用所需，在其他实施方式中，也可以根据需要选择其他的增稠剂对乳膏的稠度进行调节。

在本发明应用较佳的实施方式中，上述保湿剂选自甘油、海藻糖、透明质酸钠、聚乙二醇、丁二醇、丙二醇、己二醇、木糖醇、聚丙二醇和山梨糖醇中的至少一种。

上述保湿剂能使皮肤吸取空气中的水分而达到保湿功效，保持用药部位皮肤的滋润性。在其他实施方式中，上述保湿剂也可以选择天然保湿因子。

在本发明应用较佳的实施方式中，上述润肤剂选自白凡士林、液状石蜡、轻质液状石蜡、植物甾醇酯、二甲硅油、辛酸辛酯和油醇中的至少一种。

在一种实施方式中，上述润肤剂可选自如下任意一种组合：白凡士林；辛酸辛酯和油醇；白凡士林和油醇；白凡士林和辛酸辛酯。

润肤剂可以为皮肤表面提供润滑和保护作用，将擦伤降至最低，以使皮肤柔软、平滑和美观。

一种磺胺嘧啶银乳膏剂的制备方法，其包括如下步骤：将抗氧化剂、防腐剂、增稠剂、润肤剂、金属鳌合剂、乳化剂和水混合、均质，冷却后加入磺胺嘧啶银和保湿剂，再次均质。

磺胺嘧啶银乳膏剂的制备方法包括：将抗氧化剂、防腐剂、增稠剂、油溶性乳化剂和润肤剂混合加热溶解制得第一混合液，将水、金属鳌合剂和水溶性乳化剂加热溶解制得第二混合液，将第一混合液与第二混合液混合、均质，冷却至适宜温度后加入磺胺嘧啶银与保湿剂的混合物，再次均质。

针对现有技术存在的膏体含量不均匀，粒度较粗，涂展性差、质量不稳定的问题，发明人提供了一种新的制备工艺，该制备工艺先将各辅料(抗氧化剂、防腐剂、增稠剂、润肤剂、金属鳌合剂和乳化剂)混合乳化后，制得基质，然后在较低温度下加入药物，避免了主药(磺胺嘧啶银)遇热降解现象的发生，从而提升了膏体的稳定性。

同时采用外置的高速均质机二次均质的方法提升了膏体的质量，使得药物分散得更均匀，膏体更为细腻。

在本发明应用较佳的实施方式中，上述将第一混合液与第二混合液混合、均质步骤中，均质时间为10-15min，然后冷却至50±3℃，加入磺胺嘧啶银与保湿剂的混合物。

第一次均质步骤中均质机的均质速度小于3000rpm。例如可以是2800rpm，通过第一次均质制得适宜的基质。

在本发明应用较佳的实施方式中，上述抗氧化剂、防腐剂、增稠剂和润肤剂混合加热溶解后在80-85℃下保温20-30min制得第一混合液。通过高温保温以对添加的各辅料进行消毒杀菌。

优选地，再次均质时均质机的转速为7000-9000rpm，再次均质的时间为20-40min。

通过高速均质以使得膏体细腻，药物含量均匀，粒度较细，符合药典标准的要求。

在二次均质后继续进行搅拌10-15min，制得磺胺嘧啶银乳膏。

采用上述工艺制备的磺胺嘧啶银乳膏含量均匀，光滑细腻，涂展性好，粒度不超过80μm(药典标准要求小于180μm)，患者用药依从性高，膏体质量稳定，36个月产品质量仍符合标准要求。

本发明具有以下有益效果：

本发明提供了一种磺胺嘧啶银乳膏，该膏体稳定性好，产品不易变色，产品质量高。同时还提供了一种磺胺嘧啶银乳膏剂的制备方法，该方法制得的磺胺嘧啶银乳膏药物分散均匀，粒度较细，膏体涂展性好。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。

图1为采用本发明提供的方法经高速均质机生产的膏体在10×40倍的显微镜下观察的药物分散情况；

图2为按原生产工艺采用普通乳化机生产的膏体在10×40倍的显微镜下观察的一个视野下药物分散情况；

图3为按原生产工艺采用普通乳化机生产的膏体在10×40倍的显微镜下观察的另一个视野下药物分散情况。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。

实施例1

本实施例提供了一种磺胺嘧啶银乳膏剂及其制备方法。磺胺嘧啶银乳膏剂包括如下原料：磺胺嘧啶银1kg，依地酸二钠0.01kg、二丁基羟基甲苯0.05kg，羟苯乙酯0.05kg、单双硬脂酸甘油酯3.5kg、甘油8.5kg、十六十八醇6.2kg、白凡士林3.6kg、轻质液状石蜡6.5kg、硬脂酸3.5kg、十二烷基硫酸钠2.3kg和纯化水64.79kg。共计100kg。

磺胺嘧啶银乳膏剂的制备方法包括如下依次进行的步骤：

(1)将磺胺嘧啶银加入甘油中，搅拌使二者分散均匀，备用；

(2)将十六十八醇、单双硬脂酸甘油酯、硬脂酸、白凡士林、二丁基羟基甲苯、轻质液状石蜡和羟苯乙酯加入油相锅中，加热溶解，在85℃条件下保温30分钟，保温结束后冷却至约75℃；

(3)再将纯化水、依地酸二钠和十二烷基硫酸钠加入乳化锅中，加热溶解；

(4)在70℃等温条件下边搅拌边将步骤(2)冷却后的混合液加入步骤(3)加热溶解后的混合液中，搅拌混合，开启设备自带的均质机(设置均质速度为2800rpm)均质15分钟，制成适宜的基质，冷却至约48℃，加入步骤(1)的药液，搅匀后，将乳化机出料口通过软管连接至高速均质机入料口，出料口回接至乳化机进料口，开启冷却水系统，调整均质机速度为9000rpm，通过压缩空气将膏体经高速均质机均质后回流至乳化锅中，循环均质20分钟，均质后的膏体在乳化锅中继续搅拌10分钟，得磺胺嘧啶银乳膏。

分别在步骤(4)制得成品的乳化锅的上、中、下5个不同位置取样检测膏体的性状、粒度、含量均匀性。

检测结果参照表1所示，由表1可知，本实施例制得的磺胺嘧啶银乳膏为白色乳膏，膏体光滑，稠度适中，含磺胺嘧啶银为标示量的99.9％(平均值)，相对标准(RSD)偏差为0.08％(要求应≤3.0％)，含量均匀性良好。制得的磺胺嘧啶银乳膏的粒度小于80μm，符合药典上规定的低于180μm。

经高速均质机生产的膏体在10×40倍的显微镜下观察的药物分散情况参照图1所示。

表1实施例1制得的磺胺嘧啶银乳膏的含量均匀性、粒度统计表。

实施例2

本实施例提供了一种磺胺嘧啶银乳膏剂及其制备方法。磺胺嘧啶银乳膏剂包括如下原料：磺胺嘧啶银1kg，依地酸二钠0.03kg、二丁基羟基甲苯0.02kg，羟苯乙酯0.1kg、单双硬脂酸甘油酯2.5kg、甘油8.5kg、十六十八醇7.5kg、白凡士林4.5kg、轻质液状石蜡8.5kg、硬脂酸2.5kg、十二烷基硫酸钠1kg和纯化水63.85kg。共计100kg。

磺胺嘧啶银乳膏剂的制备方法包括如下依次进行的步骤：

(1)将磺胺嘧啶银加入甘油中，搅拌使二者分散均匀，备用；

(2)将十六十八醇、单双硬脂酸甘油酯、硬脂酸、白凡士林、二丁基羟基甲苯、轻质液状石蜡和羟苯乙酯加入油相锅中，加热溶解，在85℃条件下保温30分钟，保温结束后冷却至约75℃；

(3)再将纯化水、依地酸二钠、十二烷基硫酸钠加入乳化锅中，加热溶解；

(4)在70℃等温条件下边搅拌边将步骤(2)冷却后的混合液加入步骤(3)加热溶解后的混合液中，搅拌混合，开启设备自带的均质机(设置均质速度为2800rpm)均质10分钟，制成适宜的基质。然后冷却至约52℃，加入步骤(1)的药液，搅匀后，将乳化机出料口通过软管连接至高速均质机入料口，出料口回接至乳化机进料口，开启冷却水系统，调整均质机的速度为8000rpm，通过压缩空气将膏体经高速均质机均质后回流至乳化锅中，循环均质40分钟，均质后的膏体在乳化锅中继续搅拌10分钟，得磺胺嘧啶银乳膏。

分别在步骤(4)制得成品的乳化锅的上、中、下5个不同位置取样检测膏体的性状、粒度、含量均匀性。

检测结果参照表2所示，由表2可知，本实施例制得的磺胺嘧啶银乳膏为白色乳膏，膏体光滑，稠度适中，含磺胺嘧啶银为标示量的100.4％(平均值)，相对标准偏差(RSD)为0.5％(要求相对标准偏差最大不超过3.0％)，含量均匀性良好。制得的磺胺嘧啶银乳膏的粒度小于80μm，符合药典上规定的低于180μm。

表2实施例2制得的磺胺嘧啶银乳膏的含量均匀性、粒度统计表。

对比例1

本实施例提供了一种磺胺嘧啶银乳膏剂，与实施例1的区别仅在于不含依地酸二钠，水的添加量为65.8kg，其余组分一致。制备方法也相同。

将对比例1与实施例1样品25℃长期放置36个月，其0月、12月、24月、36月产品质量情况如下表3所示：

表3样品长期放置后的产品质量对比表。

对比例2

本实施例提供了一种磺胺嘧啶银乳膏剂，与实施例1的区别仅在于不含二丁基羟基甲苯，水的添加量为65.84kg，其余组分一致。制备方法也相同。

将对比例2与实施例1样品25℃长期放置36个月，其0月、12月、24月、36月产品质量情况如下表4所示。

表4对比例2与实施例1样品长期放置后的产品质量对比表。

对比例3

本实施例提供了一种磺胺嘧啶银乳膏剂的制备方法，原料与实施例1相同，区别仅在于步骤(4)。

在70℃等温条件下边搅拌边将步骤(2)冷却后的混合液加入步骤(3)加热溶解后的混合液中，搅拌混合，开启设备自带的均质机(设置均质速度为2800rpm)均质15分钟，制成适宜的基质，冷却至53℃时，加入步骤(1)的药液，搅匀后，再用自带的均质机(设置均质速度为2800rpm)均质30分钟，均质后的膏体在乳化锅中继续搅拌10分钟，得磺胺嘧啶银乳膏。

制得的膏体在10×40倍的显微镜下观察的药物分散情况参照图2及图3所示。

分别在步骤(4)制得成品的乳化锅的上、中、下5个不同位置取样检测膏体的性状、粒度、含量均匀性。

检测结果参照表5所示，由表5可知，本实施例制得的磺胺嘧啶银乳膏为白色乳膏，膏体较稠，含磺胺嘧啶银为标示量的99.13％(平均值)，相对标准偏差(RSD)为2.8％(要求相对标准偏差最大不超过3.0％)，RSD较大，药物含量均匀性较差，制得的磺胺嘧啶银乳膏的最大粒径157μm，粒度较粗。

表5对比例3制得的磺胺嘧啶银乳膏的含量均匀性、粒度统计表。

上述对比例结果显示，处方中加入金属鳌合剂依地酸二钠，加入了抗氧剂二丁基羟基甲苯，较好的解决了磺胺嘧啶银遇光、金属易分离出银离子从而使产品变色，杂质升高较快的问题，产品中的磺胺嘧啶银含量高。经过高速均质后药物分散均匀、粒度较细，膏体细腻，涂展性好。在较低温度(约50℃)下及刚成膏时再加入药物，可以避免主药磺胺嘧啶银遇热而降解，有利于提高膏体的稳定性。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。