在胃癌治疗中的PARP抑制剂维持疗法

摘要

本文公开了一种用于治疗患有胃癌(GC)的受试者的PARP抑制剂维持疗法的方法，其包括向所述受试者给予治疗或维持有效量的PARP抑制剂，其中所述受试者先前已经接受过化学疗法。

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年6月1日提交的国际专利申请号PCT/CN2018/089564的权益，出于所有目的将其公开内容通过引用以其全文特此结合。

技术领域

本文公开了一种用于治疗患有胃癌(GC)的受试者的PARP抑制剂维持疗法的方法，其包括向所述受试者给予治疗或维持有效量的PARP抑制剂，其中所述受试者先前已经接受过化学疗法。

背景技术

胃癌是最常诊断的癌症之一，并且是全世界癌症死亡的主要原因之一。估计超过一半的胃癌病例和死亡发生在中国，在2015年约有680,000例病例和约500,000例死亡(Chen等人,2016)。在2017年欧盟预测的胃癌死亡人数为约55,000人(Malvezzi等人,2017)。对于美国(US)，估计在2017年胃癌有约28,000例病例以及11,000例死亡(Siegel等人,2017)。

当胃癌被诊断出时经常处于晚期阶段。尽管有各种可用的治疗方案，但不能手术的局部晚期和转移性胃癌仍然是一种无法治愈的疾病(5年生存率低于10％)，需要探索其他和不同的治疗途径。晚期或转移性GC的标准一线化学疗法包括给予5-氟尿嘧啶(即，5-FU或卡培他滨)加铂类似物(例如，顺铂或奥沙利铂或卡铂)(Smyth等人,2016；NCCN 2017)。基于铂的一线疗法可以导致有利的总反应率达到30％至50％左右。三联方案可以提供额外的临床益处，如针对添加蒽环霉素的荟萃分析所建议的(Okines等人,2009)。然而，由于它们附加的毒性，它们还没有被统一采用，且仅被推荐给具有良好体力状态且能够频繁进行毒性评价的医学上健康的患者。

在临床上，PARP抑制剂(包括奥拉帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕尼、和他拉唑帕尼(talazoparib))作为单一药剂在BRCA1-或BRCA2-突变肿瘤患者中已经证明了持续的抗肿瘤反应，同时实现了有利的安全特性。然而，目前还没有任何药物被批准作为胃癌的单一疗法。此外，在第三阶段的临床试验中，与紫杉醇和安慰剂相比，在胃癌中向采用紫杉醇的二线化学疗法中添加PARP抑制剂(即奥拉帕尼)未能提高总体存活期(OS)，这与先前的发现相反(https://www.jwatch.org/na46047/2018/02/15/second-line-olaparib-gastric-cancer,2018年2月15日)。

尽管包括一线双联或三联化学疗法的第一次疗法可能实现完全缓解或部分缓解，但由于化学疗法的累积毒性或因疾病进展(PD)，一线化学疗法的持续时间通常不超过6个月，即使是在对治疗有反应的患者中也如此(Cunningham等人,2008；Van Cutsem等人,2006；Hess等人,2016)。对基于铂的疗法的最大肿瘤反应的时间点提供了进一步改善临床益处而不是等待疾病进展和开始二线疗法的独特机会。

因此，对于通过一线化学疗法(例如铂化学疗法)实现最大肿瘤减少的患者，使用良好耐受性方案进一步治疗的概念是吸引人的。然而，目前还没有批准用于在晚期或转移性胃癌的一线疗法后维持治疗的药物。对于最初基于铂的化学疗法已经实现完全缓解(CR)或部分缓解(PR)但没有进一步的治疗选择来巩固或维持源自一线化学疗法的临床益处的那些患者，需要维持疗法。

发明内容

本文公开的目的是提供一种用于治疗患有胃癌(GC)的受试者的帕米帕尼(pamiparib)维持疗法的方法，其包括向所述受试者给予治疗或维持有效量的PARP抑制剂，其中所述受试者先前已经接受过化学疗法。发现本文公开的维持疗法的方法在临床前试验中通过以良好的安全性和耐受性延长癌症的缓解或延迟肿瘤的生长来提供额外的临床益处。

在一个实施方案中，受试者最初被诊断患有晚期或转移性胃癌，或最初被诊断患有不能手术的局部晚期或转移性胃癌。

在一个实施方案中，胃癌是胃或胃食管连接部的腺癌伴不能手术的局部晚期或转移性疾病。

在一个实施方案中，受试者先前已经接受过基于铂的化学疗法作为一线疗法。在另一个实施方案中，受试者先前已经接受过基于铂的化学疗法与基于氟嘧啶的疗法的组合作为一线疗法。

在一个实施方案中，基于铂的化学疗法包括顺铂、或奥沙利铂、或卡铂的给予。

在一个实施方案中，先前已经接受过化学疗法的受试者是铂敏感的，即，在开始维持疗法之前对先前的基于铂的化学疗法具有完全缓解(CR)或部分缓解(PR)。在进一步的实施方案中，先前已经接受过基于铂的化学疗法或基于铂的化学疗法与其他化学疗法的组合的受试者实现了完全缓解。在又另一个实施方案中，先前已经接受过基于铂的化学疗法或基于铂的化学疗法与其他化学疗法的组合的受试者实现了部分缓解(其中已经实现了肿瘤大小至少减少30％或40％或50％或60％或70％或80％或90％，或响应于先前化学疗法已经实现30％或40％或50％或60％或70％或80％或90％的TGI)。

在一个实施方案中，胃癌表达高水平的HRD。优选地，胃癌具有参与HRD的一种或多种突变基因，所述一种或多种突变基因选自BRCA1/2、BRCA样基因组瘢痕化、RAD51、PALB2、ATR和ATM。

在一个实施方案中，PARP抑制剂是WO 2013/097225中公开的那些中的任何一种，将此文献通过引用并入本文。在另一个实施方案中，PARP抑制剂选自奥拉帕尼、尼拉帕尼、卢卡帕尼或帕米帕尼。优选地，其中PARP抑制剂是帕米帕尼。

当与一线或二线化学疗法相比时，发现帕米帕尼(作为PARP1和PARP2的一种有效的选择性抑制剂)具有良好的耐受性。它具有优异的PARP捕获活性，对于抗肿瘤活性而言这可能比催化性PARP抑制更重要。帕米帕尼在临床前模型中也证明了稳固的抗肿瘤活性。在临床上，帕米帕尼已显示出有利的PK特性、良好的安全性和耐受性，并且在远低于推荐的2期剂量(10与60mg BID)的剂量水平下在PBMC中实现了最大药效学靶标调节。由于其出色的PARP捕获活性和良好的耐受性，帕米帕尼被发现有望作为受试者(包括对于最初基于铂的化学疗法具有完全缓解(CR)或部分缓解(PR)但没有进一步的治疗选择来巩固或维持源自一线化学疗法的临床益处的人类患者)的维持疗法提供临床益处。

在一个实施方案中，将PARP抑制剂(包括但不限于帕米帕尼)以60mg BID的剂量来给予。

附图说明

图1显示了帕米帕尼和奥沙利铂+5-FU对BBGA087患者衍生的胃癌模型的肿瘤生长的功效。

图2显示了在BBGA087模型中，奥沙利铂+5-FU治疗后帕米帕尼作为维持疗法对肿瘤生长的效果。

图3显示了帕米帕尼在对基于铂的一线化学疗法已经有反应的晚期胃癌患者中作为维持疗法的总体设计。

具体实施方式

除非在本文件的其他地方明确定义，否则本文使用的所有其他技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。

“铂敏感”用于描述个体或疾病或障碍，所述个体或疾病或障碍对基于铂的化学疗法具有良好的反应，以实现如实体肿瘤的疗效评价标准(RECIST)所定义的完全缓解(CR)或部分缓解(PR)。在一个实施方案中，在本文中使用的“铂敏感胃癌患者”或“铂敏感患者”是指已经实现对基于铂的一线疗法的完全缓解(CR)或部分缓解(PR)(如由RECIST所定义)的患者。

完全缓解(CR)，如实体肿瘤的疗效评价标准(RECIST)所定义，是指所有目标病灶的消失。任何病理性淋巴结(无论是靶标或者非靶标)必须在短轴上减小至<10mm。

部分缓解(PR)，如实体肿瘤的疗效评价标准(RECIST)所定义，是指以基线直径总和为参考，靶标病灶直径总和减小至少30％。

疾病进展(PD)，如实体肿瘤的疗效评价标准(RECIST)所定义，是指以研究中最小总和作为参考(如果是研究中最小的，则包括基线总和)，靶标病灶的直径总和增加至少20％。除了相对增加20％外，所述和也必须证明增加的绝对值为至少5mm。出现一个或多个新病灶也被认为是进展。

疾病稳定(SD)，如实体肿瘤的疗效评价标准(RECIST)所定义，是指在研究时将最小直径总和作为参考，没有足够的收缩以证明PR，也没有足够的增加以证明PD。

“维持疗法”是指在诱导或初始疗法(即，给予患有胃癌的受试者初始疗程)之后给予的疗法、治疗方案或疗程。在一些实施方案中，维持疗法是胃癌治疗的疗法中的一部分。维持疗法可用于阻止或逆转胃癌的进展，维持通过诱导疗法实现的健康改善，和/或增强、或巩固通过诱导疗法获得的益处，从而延长癌症缓解或延迟肿瘤生长。

“治疗”(“treatment”或“treating”)或“疗法”(“therapy”)是获得有益或期望的临床结果的途径，包括但不限于以下中的一种或多种：减轻由疾病引起的一种或多种症状、降低疾病的程度、稳定疾病(例如预防或延迟疾病恶化)、预防或延迟疾病的传播(例如转移)、预防或延迟疾病复发、延迟或减缓疾病进展、改善疾病状态、提供疾病的缓解(部分的或全部的)、减少治疗疾病所需的一种或多种其他药物的剂量、延迟疾病进展、提高生活质量、和/或延长存活期。因此，尿路上皮癌的病理后果的减少也包括在术语“治疗”中。本文公开的方法包括这些治疗方面中的任何一个或多个。

如本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指与在不存在复合物的情况下检测到的反应相比，当给予至哺乳动物(优选人类)时介导可检测的治疗反应的量。通过多种本领域公认的方法，包括例如如本文公开的方法，可以容易地评估治疗反应，所述治疗反应是例如但不限于，增加总体存活期，抑制和/或减少肿瘤生长(包括肿瘤大小停滞)、肿瘤大小、转移等。“治疗有效量”或“有效量”旨在限定在某种程度上可检测地减少瘤形成障碍的一种或多种症状所需的药剂量，所述减少瘤形成障碍的一种或多种症状包括但不限于：(1)减少癌细胞数量；(2)减小肿瘤大小；(3)抑制(即在某种程度上减慢，优选停止)癌细胞向外周器官浸润；(4)抑制(即，在某种程度上减慢，优选停止)肿瘤转移；(5)在某种程度上抑制肿瘤生长；(6)在某种程度上缓解或减少与障碍相关的一种或多种症状；(7)减轻或减少与给予抗癌剂相关的副作用；和/或(8)在某种程度上，相对于给定肿瘤类型或肿瘤性障碍的护理标准观察到的，增加患者的总体存活期。

“维持有效量”旨在限定可检测地维持在治疗方案期间实现的治疗益处所需的药剂的量，所述治疗益处包括但不限于(1)抑制癌细胞数量的增加；(2)抑制肿瘤大小的增加；(3)抑制癌细胞向外周器官的浸润；(4)抑制肿瘤转移；(5)在某种程度上缓解或减轻与障碍相关的一种或多种症状；和/或(6)抑制与障碍相关的一种或多种症状的复发或发作。

术语“受试者”是指动物，包括但不限于羊类、牛科动物、反刍动物、兔类动物、猪、马、犬、猫科动物、啮齿动物或灵长类动物，例如人。通常，例如关于哺乳动物受试者、特别是人受试者的术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。

实施例

帕米帕尼与安慰剂在对奥沙利铂治疗有反应的BBGA087患者衍生的胃癌异种移植模型中作为维持疗法的研究

方法

雌性nod-scid小鼠右侧腹中皮下植入BBGA087患者衍生的胃癌组织碎片(3×3×3mm3)。接种后，每周测量两次肿瘤体积和体重，并且用公式：V＝0.5×(a×b2)计算，其中a和b分别为肿瘤的长直径和短直径。当平均肿瘤大小达到200mm3时，将动物随机分为3组。分别用媒介物(0.5％甲基纤维素，0.5％MC)、帕米帕尼、奥沙利铂+5-氟尿嘧啶(5-FU)处理动物。将BGB290通过口服管饲法(p.o.)以6mg/kg给予，每日2次(BID)；将奥沙利铂通过腹腔(i.p.)注射给予，每周1次(QW)持续三周；以及将5-FU通过腹腔(i.p.)注射给予，每日一次，每周5天。

28天后，将用奥沙利铂和5-FU处理的小鼠根据肿瘤体积重新分配到2个组中，并用安慰剂(0.5％MC)或帕米帕尼处理作为维持疗法。

数据表示为平均肿瘤体积+平均值的标准误差(SEM)。使用以下公式计算肿瘤生长抑制(TGI)：

处理t＝在时间t时处理的肿瘤体积

处理t0＝在时间0时处理的肿瘤体积

安慰剂t＝在时间t时安慰剂肿瘤体积

安慰剂t0＝在时间0安慰剂肿瘤体积

结果

使用患者活组织检查样品在雌性nod-scid小鼠中建立BBGA-087胃原发性肿瘤模型。BBGA087异种移植物对帕米帕尼和奥沙利铂+5-FU的反应如图1和表1所示。帕米帕尼(6mg/kg BID)和奥沙利铂(5mg/kg QW*3)加5-FU(15mg/kg QD*5/周*3)治疗分别导致42％和97％的统计学上显著的肿瘤生长抑制，这表明BBGA087是对奥沙利铂有反应的模型。

治疗28天后，将奥沙利铂治疗的小鼠进一步分为两组，第一组用帕米帕尼(6mg/kgBID)处理作为维持疗法，第二组用安慰剂(0.5％MC)处理。如图2和表2所示，当对动物进行帕米帕尼维持疗法时，肿瘤复发延迟。

表1.帕米帕尼和奥沙利铂+5-FU对BBGA087患者衍生的胃癌模型的肿瘤生长的功效

表2.在BBGA087模型中，奥沙利铂+5-FU治疗后帕米帕尼作为维持疗法对肿瘤生长的效果

实施例B：临床研究

方法

总体设计和研究目标

设计了一项3期、双盲、安慰剂对照、随机、多中心研究来比较帕米帕尼与安慰剂作为维持疗法在对基于铂的一线化学疗法有反应的晚期胃癌患者中的功效、安全性和耐受性(图3)。

主要目的是评价帕米帕尼与安慰剂相比在通过盲法独立审查委员会(BIRC)评估的无进展存活期(PFS)方面的维持功效。

次要目标会包括帕米帕尼与安慰剂相比在其他功效评估(总体存活期[OS]；研究者评估的PFS；2年的PFS[PFS2]；到第二次后续治疗的时间[TSST]；以及客观反应率[ORR]、反应持续时间[DoR]、和到反应的时间，全部是通过研究者评估得出)以及安全性和耐受性的比较。

*大约540名患者将在亚洲、澳大利亚、欧洲和北美的110个研究中心入组

研究人群

-组织学证实胃或胃食管连接部的腺癌伴不能手术的局部晚期或转移性疾病(过表达HER2的胃癌患者或接受辐照作为先前一线治疗的一部分的患者将没有资格)

-接受基于铂的一线化学疗法总共≥8个含铂的14天周期，≥5个含铂的21天周期，或≥4个含铂的28天周期，持续≤28周

-由研究者根据实体瘤的疗效评价标准(RECIST)v1.1确定：在采用基于铂的一线化学疗法的情况下，实现部分缓解(PR)(维持≥4周)或完全缓解(CR)

-存档肿瘤组织用于中心实验室确定HRD状态

-0或1的东部肿瘤协作组的体力状态(ECOG PS)

如果患者有下列情况，他们将被排除在外：

-随机化前，化学疗法、生物疗法、免疫疗法、研究药剂、抗癌中药或草药方案≤14天(或≤5个半衰期，以较短者为准)

-随机化前，主要外科手术、开放活检、或≤14天的重大创伤损伤，或在研究历程期间可能需要大外科手术

-诊断为骨髓增生异常综合征(MDS)

-诊断为其他恶性肿瘤

-软脑膜病或脑转移瘤

-随机化28天内出现心源性胸痛或有症状的肺栓塞；或急性心肌梗死史、符合纽约心脏病学会III级或IV级的心力衰竭史、≥2级室性心律失常事件、或脑血管意外史，均在随机化6个月内发生

-先前有完全胃切除术、慢性腹泻、活动性炎症性肠胃疾病或任何其他引起吸收不良综合征的疾病

-活动性出血性障碍，包括胃肠道出血，如通过在随机化6个月内吐血、严重咯血或黑便证明的

-在随机化的10天(或≤5个半衰期，以较短者为准)内使用，或预期需要已知为强或中等的细胞色素P450(CYP)3A抑制剂或强的CYP3A诱导剂的食物或药物

治疗

将患者以1:1随机化(使用中心交互响应技术)接受帕米帕尼60mg(每日两次)或安慰剂，以28天周期给予；随机化将根据杂合性状态的基因组丢失(即，高与低)、区域和ECOGPS进行分层

患者将接受治疗直至出现疾病进展、不可接受的毒性、死亡或因其他原因停止治疗*在研究期间，允许最多两次减少研究药物的剂量，并且治疗可以停止长达约连续28天

根据当地的医疗护理标准，认为是患者福利所必须的治疗和支持护理(如止吐疗法、造血生长因子和/或红细胞/血小板输注)将被允许

研究评估和统计学分析

在对没有疾病进展、存活状态、新抗癌疗法、和MDS或急性骨髓系白血病诊断的那些患者进行的长期随访中，将在筛选时、以及然后在第一次剂量后每8周根据RECIST v1.1集中评价放射学评估，以评价疾病进展，其中每8周持续进行评估肿瘤

主要终点是通过BIRC评估得出的PFS

-使用0.025显著性水平的分层单侧对数秩检验(结合了随机分层因子)对意向治疗(ITT)人群中的治疗组进行比较；估计风险比(HR)及其双侧95％置信区间(CI)

-使用分层Cox比例风险模型

-当随机化开始后约23个月已经发生242个PFS事件时进行期中分析，当已经发生363个PFS事件时(随机化后约29个月)进行最终分析

关键的次要终点包括额外的功效终点(例如由研究者评估的PFS，OS，ORR，PFS2，TSST，和DoR)，以及安全性/耐受性

-PFS的二级分析在符合方案分析人群中进行，也可以通过研究者评估进行

-使用分层对数秩检验(结合了随机分层因子)跨ITT人群中的治疗组，对OS进行比较，其中使用分层Cox比例风险模型进行HR估计；使用Kaplan-Meier方法估计中值OS

-以与OS类似的方式分析其他二级时间对事件端点(如PFS2、TSST和DoR)

-报道ITT人群的ORR，使用Cochran-Mantel-Haenszel评分测试对治疗组比较

整个研究过程中监测安全性(每个周期的第1天，第1周期和第2周期的第15天，以及根据需要)，其中安全性评估包括不良事件监测、体格检查、生命体征测量、心电图、和临床实验室测试

记录治疗期间在研究药物的最后一个剂量后约30天或直至开始新的抗癌疗法时的不良事件

应当将前述实施例和某些实施方案的描述视为说明性的，而不是对如由权利要求书限定的本发明进行限制。如将容易理解的，在不脱离如权利要求书中所阐述的本发明的情况下，可以利用上述特征的许多变型和组合。所有此类变型都旨在包括在本发明的范围内。引用的所有参考文献均通过引用以其整体并入本文。

应当理解，如果在本文提到了任何现有技术公开案，则这一参考文献并不构成承认所述公开案构成任何国家的本领域的一般常识的一部分。