基于晶体结构设计全新PARP1抑制剂的合成及在三阴性乳腺癌中诱导凋亡机制的研究

摘要

本研究中,基于共晶技术和药效团、分子对接等虚拟筛选,发现了一系列二氢双苯氧卓类化合物可以作为PARP1抑制剂.并经过结构优化,发现了一个具有新颖化学结构和与PARP1蛋白有独特结合作用的化合物OL-1(2-(11-(3-(dimethylamino)propylidene)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin)-2-yl)acetohydrazide).实验证明OL-1具有很强的活性(对PARP1的酶活抑制IC50=0.079μM),同时也抑制PARP调节的芳基化作用及BRAC1基因突变的MDA-MB-436细胞增殖.并且OL-1能够抑制与癌症转移密切相关的细胞转移,在MDA-MB-436细胞移植瘤模型中表现出显著的抗癌活性,且没有明显的毒性.这些结果显示OL-1有一定潜力应用于将来三阴性乳腺癌的治疗中.