一种调节雄性哺乳动物睾酮水平的装置

摘要

本发明涉及一种用于改善或调节雄性哺乳动物中雄性激素如睾酮水平不正常或降低的装置，其包括低强度超声波发生/产生器件。

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于改善或调节雄性哺乳动物中雄性激素如睾酮水平不正常或降低的装置，其包括低强度超声波发生/产生装置。

背景技术

雄性激素(male hormone)又称"男性激素"。雄性激素是促进雄性附性器官成熟及第二性征出现并维持正常性欲及生殖功能的激素。雄性激素以睾丸分泌的睾丸酮(睾酮)为主，属类固醇激素。睾酮在肝中灭活，灭活后的衍生物经尿排出。

睾酮的主要功能除了刺激雄性副性器官使其发育成熟，维持正常性欲，促进精子发育成熟外，还与促进蛋白质的合成与骨骼肌的生长，使肌肉生长，抑制体内脂肪增加，刺激红细胞的生成和长骨的生长，胰岛素生成，认知能力等哺乳动物其它重要生理指标密切相关。

作为哺乳动物雄性激素的睾酮在雄性哺乳动物生命周期中起着重要作用，其广泛参与雄性哺乳动物的各种生理代谢。针对哺乳动物中雄性激素如睾酮不正常或降低引发的各种症状或疾病，虽然现已开发出一些人工合成的类雄性激素如类睾酮物质，但作为外源性雄性激素物质，其长期使用，会导致例如身体代谢系统，心血管系统疾病等风险。因此，寻找通过非药物手段和或非外源性手段改善或治疗与雄性哺乳动物如雄性人类体内雄性激素如睾酮的不正常或降低有关的各种症状或疾病是十分需要的。

发明内容

本发明旨在提供一种非药物手段改善或调节雄性哺乳动物如体内雄性激素如睾酮的不正常或降低的装置，进而改善或治疗与雄性哺乳动物体内雄性激素不正常或降低有关的症状或疾病。本发明人在研究中出人意料地发现通过将一定安全范围频率的超声波局部施用于雄性哺乳动物的性器官，可有效激活和增殖睾丸间质细胞，从而提高体内内源性血清中睾酮浓度，进而可以实现改善或治疗与雄性激素如睾酮不正常或降低有关的各种症状或疾病。本发明基于以上发现，现已完成。

本发明第一方面涉及一种用于改善或调节雄性哺乳动物中雄性激素如睾酮水平不正常或降低的装置，其包括：

电源，超声波发生部件，该部件产生强度5-500mW/cm

本发明第二方面涉及一种用于改善或治疗与雄性激素如睾酮不正常或降低有关的各种症状或疾病的装置，其包括：电源，超声波发生部件，该部件产生强度5-500mW/cm

本发明再一方面涉及一种用于改善或调节雄性哺乳动物中雄性激素如睾酮水平不正常或降低的装置，其包括：

隔离变压器、开关电源、超声波激励源、超声波发生器件、选择性的控制模块、选择性的触摸屏，以及选择性的水泵、液体存储器和水管。

本发明另一方面涉及一种用于改善或治疗与雄性激素如睾酮不正常或降低有关的各种症状或疾病的装置，其包括隔离变压器、开关电源、超声波激励源、超声波发生器件、选择性的水泵、液体存储器、水管、选择性的控制模块以及选择性的触摸屏。

本发明还涉及超声波发生器件用于制备或生产用于改善或调节雄性哺乳动物中雄性激素如睾酮水平不正常或降低的装置，所述超声波发生器件产生超声波为频率为范围1–3MHz，强度5-500mW/cm

本发明还涉及超声波发生器件用于制备或生产用于改善或治疗与雄性激素如睾酮不正常或降低有关的各种症状或疾病的装置，所述超声波发生器件产生超声波为频率为范围1–3MHz，强度5-500mW/cm

根据本发明，“选择性的”意指可有或可无，或可含有或可包括，或不含有或不包括。

根据本发明，隔离变压器和开关电源是本装置的电源部分，用来给整个装置提供电能，其与超声波激励源和选择性的控制模块电连接；

超声波激励源可以产生特定频率的驱动电压来驱动超声波发生器件产生特定频率和强度的超声波，两者之间电连接；

超声波发生器件可以产生特定频率和强度的超声波，可以是不经调制的连续超声波也可以是经调制过的低强度脉冲式超声波，该部件可以产生强度5-500mW/cm

其中根据本发明，隔离变压器和开关电源是本装置的电源部分，用来给整个装置提供电能，与超声波激励源和选择性的控制模块电连接；

超声波激励源可以产生特定频率的驱动电压来驱动超声波发生器件产生特定频率和强度的超声波，两者之间电连接；

进一步讲，超声波发生器件可以是带液体耦合剂的也可以是不带液体耦合剂的，其可以产生特定频率和强度的超声波，可以是不经调制的连续超声波也可以是经调制过的低强度脉冲式超声波，该部件可以产生强度5-500mW/cm

液体耦合剂为水(优选纯化水)或者其它可以耦合超声波传导的液体溶液。

非液体耦合剂为超声凝胶(如：Ultrasound Gel Pad，深圳敏浩科技有限公司)或者其他可以匹配超声波传导的固态材料(如：医用B超探头)。

此耦合膜是一种柔软的弹性膜，可向内部凹陷也可以向外突出，能够与作用部位良好的结合。

根据本发明，“与雄性哺乳动物体内雄性激素如睾酮不正常或降低有关的症状或疾病”，举例讲，包括但不限于：性功能障碍、体虚、更年期症状、机体代谢异常、心脑系统障碍、血糖异常、认知功能等。

根据本发明，压电换能器，举例讲，可产生以下类型超声波，发射聚焦型的超声波，发射趋势聚焦型的超声波，发射准直型的超声波，或发射发散型的超声波。

触摸屏可以显示控制模块中的操作界面、参数等，也可以用触摸屏来操作和控制该装置，例如选择功率大小等，它与控制模块电连接和通信连接，其可以是有线信号传输也可以是无线信号传输；

控制模块和触摸屏模块为非必须模块，去掉这两个模块也可实现超声波的输出，控制模块和触摸屏模块可帮助使用者更好的操控该装置；

水泵、水管、液体存储器组成本发明的液体耦合剂循环模块，该模块为非必须模块，若选用带液体耦合剂的超声波发生器件时需要此模块，若选用不带液体耦合剂的超声波发生器件则不需要此模块；

根据本发明，通过将频率1-3MHz的的低强度脉冲式超声波施用于雄性哺乳动物的性器官如雄性睾丸，可有效激活和增殖睾丸间质细胞(leydig cells)，进而提高血清睾酮浓度。

附图说明

图1示出了本发明一种用于改善或治疗与雄性激素如睾酮不正常或降低有关的各种症状或疾病的装置的结构示意图。01为隔离变压器，02为开关电源，03为超声波激励源，04为超声波发生器件，05为控制模块，06为触摸屏，07为水泵，08为液体存储器，09为水管。隔离变压器和开关电源组成了该装置的电源模块，为整个装置提供电能，与超声波激励源和控制模块电连接。超声波激励源与超声波发生器件电连接，超声波激励源与控制模块通信连接。控制模块与触摸屏电连接和通信连接。水泵与超声波激励源电连接，水泵与液体存储器通过水管连接，水泵与超声波发生器件通过水管连接，液体存储器与超声波发生器件通过水管连接，水泵、液体存储器、水管以及超声波发生器件组成一个液体循环系统；虚线框内的部件为部分或全部非必需部件。

图2A示出了本发明一种用于改善或治疗与雄性激素如睾酮不正常或降低有关的各种症状或疾病的装置的一种超声波发生器件的外观示意图。10为耦合膜，11为壳体，耦合膜与壳体之间通过机械结构连接；

图2B示出了本发明一种用于改善或治疗与雄性激素如睾酮不正常或降低有关的各种症状或疾病的装置的一种超声波发生器件的剖面示意图。10为耦合膜，13为压电换能器，14为壳体，15为腔体，16为液体耦合剂进出口。压电换能器、耦合膜与壳体之间通过机械结构相连接，耦合膜与压电换能器之间形成腔体，腔体内可以充满液体耦合剂也可以是其它非液体耦合剂；

图2C示出了本发明一种用于改善或治疗与雄性激素如睾酮不正常或降低有关的各种症状或疾病的装置的另一种超声波发生器件的外观示意图。17为壳体，18为两个耦合膜，19为施用部位固定槽，耦合膜与壳体通过机械结构连接，两个耦合膜之间形成了施用部位固定槽；

图2D示出了本发明一种用于改善或治疗与雄性激素如睾酮不正常或降低有关的各种症状或疾病的装置的另一种超声波发生器件的剖面示意图。20为施用部位固定槽，21为两个耦合膜，22为压电换能器，23和24为液体耦合剂进出口；

图2A和2B及2C和2D示出了本发明一种用于改善或治疗与雄性激素如睾酮不正常或降低有关的各种症状或疾病的装置的两种超声波发生器件的外观和结构示意图，都可以发射聚焦型超声波，趋势聚焦型超声波，准直型超声波或发散型超声波；

图3示出了本发明的一种用于改善或治疗与雄性激素如睾酮不正常或降低有关的各种症状或疾病的装置的超声波发生器件所发射的聚焦型超声波形态示意图，此种波在焦点处汇聚，焦点处能量密度最大；

图4示出了本发明的一种用于改善或治疗与雄性激素如睾酮不正常或降低有关的各种症状或疾病的装置的超声波发生器件所发射的趋势聚焦型超声波形态示意图，此种波属于聚焦型超声波的一种，只不过焦点比较远，能量密度小于聚焦型超声波大于准直型超声波；

图5示出了本发明的一种用于改善或治疗与雄性激素如睾酮不正常或降低有关的各种症状或疾病的装置的超声波发生器件所发射的准直型超声波形态示意图，此种波是一条直线，既不汇聚也不发散，在整条直线上，能量密度均匀，同等超声波强度下能量密度小于趋势聚焦型大于发散型；

图6示出了本发明的一种用于改善或治疗与雄性激素如睾酮不正常或降低有关的各种症状或疾病的装置的超声波发生器件所发射的发散超声波形态示意图，此种波是呈喇叭状向外发散的，同等声强下与其它几种波相比能量密度最低；

图7示出了经过L1-L6不同强度的超声波处理后睾丸组织的损伤情况。通过对安全强度范围筛选组的观察发现，L5和L6能量等级的低强度脉冲式超声波会导致睾丸内轻微出血；

图8示出了不同强度低强度脉冲式超声波对雄性斯普拉格-杜勒鼠成年大鼠血清睾酮浓度的影响试验及结果；

图9示出了低强度脉冲式超声波对雄性斯普拉格-杜勒鼠成年大鼠的睾丸间质细胞增殖的影响。间质细胞增加了，且LIPUS-1组增加的最多。

详细说明及具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本发明及其应用或使用的任何限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明涉及一种用于改善或调节雄性哺乳动物中雄性激素如睾酮水平不正常或降低的装置，其包括：

隔离变压器(01)、开关电源(02)、超声波激励源(03)、超声波发生器件(04)、水泵(07)、液体存储器(08)、水管(09)、控制模块(05)以及触摸屏(06)。

其中隔离变压器(01)和开关电源(02)是本装置的电源部分，用来给整个装置提供电能，与超声波激励源(03)和控制模块(05)电连接；

超声波激励源(03)可以产生特定频率的驱动电压来驱动超声波发生器件(04)产生特定频率和强度的超声波，两者之间电连接；

超声波发生器件(04)可以是带液体耦合剂的也可以是不带液体耦合剂的，其可以产生特定频率和强度的超声波，可以是不经调制的连续超声波也可以是经调制过的低强度脉冲式超声波，该部件可以产生强度5-500mW/cm

此耦合膜(10、12、18、21)是一种柔软的弹性膜，可向内部凹陷也可以向外突出，能够与作用部位良好的结合。

根据本发明，压电换能器(13、22)，举例讲，可产生以下类型超声波，发射聚焦型的超声波，发射趋势聚焦型的超声波，发射准直型的超声波，或发射发散型的超声波。

本发明的超声波发生器件(04)有两种形态，分别为圆形超声波发生器件(04)和长型超声波发生器件(04)，分别如图2A和图2C所示，圆形超声波发生器件(04)可手持使用也可连接一个带万向转轴的支架，方便用来固定超声波发生器件(04)的位置和超声波发生器件(04)的作用方向，且用本装置处置时作用对象可坐在特制的处置椅上以便进行治疗；

长型超声波发生器件(04)，其包括超声波发生器件壳体(11、14、17)、施用部位固定槽(18、20)、超声波发生器件耦合膜(2个)(18、21)、压电换能器(2个相同的)(22)，长型超声波发生器件(04)可手持使用也可连接一个带万向转轴的支架，方便用来固定超声波发生器件(04)的位置和超声波发生器件(04)的作用方向，且用本装置处置时作用对象可躺在特质的处置床上以便进行治疗。处置时作用对象可躺在处置床上，然后由医师来操作将作用对象的一个睾丸放进超声波发生器件的治施用部位固定槽中(18、20)，也可将两个睾丸同时放进施用部位固定槽中(18、20)，然后启动功率进行处理，超声波发生器件的两个压电换能器(22)可同时输出也可单独的进行交替输出，输出时间和方式可根据需要自行选择；

触摸屏(06)可以显示控制模块(05)中的操作界面、参数等，也可以用触摸屏(06)来操作和控制该装置，例如选择功率大小等，它与控制模块(05)电连接和通信连接，其可以是有线信号传输也可以是无线信号传输。

控制模块(05)和触摸屏(06)为非必须模块，去掉这两个模块也可实现超声波的输出，控制模块(05)和触摸屏(06)可帮助使用者更好的操控该装置；

水泵(07)、水管(09)、液体存储器(08)组成本发明的液体耦合剂循环模块，该模块为非必须模块，若选用带液体耦合剂的超声波发生器件时需要此模块，若选用不带液体耦合剂的超声波发生器件则不需要此模块；

具体实施例

实施例1

具有发射频率为1.7MHz，超声强度67±10％mW/cm

具体实现方案如下：

AC220V网电接入隔离变压器部件(耐压4000V、500W、1:1输出)接入接线端子输出AC220V；

选联想笔记本电脑(Lenovo IdeaPad S410)作为控制模块部件，通过USB连线与超声激励源连接通信，触摸屏的显示功能由笔记本电脑显示屏完成，触摸屏的触摸功能由笔记本电脑鼠标完成，由适配器(CPA-AO65)接入接线端子后供电；

选开关电源(明伟：LRS-200-24)接入接线端子后输出DC24V作为激励源的供电电源部件；

超声激励源里的电源管理芯片1(LM5118，市售)通过控制模块调节升压或降压，实现输出L1，电源管理芯片2(LT3509EMSE)给整个超声激励源其它器件供电；

超声激励源部件选用MCU(单片机，MSP430F5529，市售)输出：以1KHz频率的方波调制1.7MHz频率的方波，1KHz频率的正占空比20％，1.7MHz频率的正占空比50％；

选用场效应管(IRFP250N，市售)做E类放大器电路通过同轴电缆(阻抗特性50Ω)接到超声波发生器件，MCU提供频率驱动信号，电源管理芯片1供电。

超声波发生器件由ABS塑料壳体、硅胶耦合膜(圆盘形，厚度0.3mm，硬度：邵氏60度，外凸式),压电换能器(谐振频率1.7MHZ)、压电换能器两侧边缘用硅胶圈上下用ABS塑料通过螺丝挤压的方式固定，耦合膜是通过另一个ABS塑料件与固定压电换能器的ABS塑料固定在一起，压电换能器与硅胶耦合膜形成一个腔体，选水泵(EIDEC：00H220H12，市售)进行水循环和排气，液体存储器(自制200mm×200mm×150mm有机玻璃水槽)装满纯化水，用水泵向腔体注水排气后，通过控制模块选择输出不同强度的超声波到作用对象。

按图1所示组装成具有发射频率为1.7MHz，超声强度67±10％mW/cm

以上其它部件不变下，可以通过控制模块选择发出不同能量等级的能量，得到以下不同超声波能量的装置：L2：86±10％mW/cm

实施例2

用实施例1的装置对12周龄雄性斯普拉格-杜勒鼠成年大鼠进行试验和观察，并观察对血清睾酮浓度和睾丸间质细胞的影响

实验方法

选用14只12周龄雄性斯普拉格-杜勒鼠成年大鼠，所有大鼠在12小时光照和12小时暗的循环环境下饲养，将14只12周龄雄性斯普拉格-杜勒鼠大鼠分为4组：

第一组为空白对照组，数量为3只，编号为ctrl-1，不做任何处理，饲养条件与其它组一致；

第二组为安全强度范围筛选组，数量为3只，编号为ctrl-2，3只老鼠6个睾丸，分六组，每组一个睾丸，6个档位，每个档位治疗一个睾丸，治疗一次，时间为2分钟。治疗结束48小时后处死大鼠并收集组织标本并进行检测；

通过对安全强度范围筛选组的观察发现，L5和L6能量等级的低强度脉冲式超声波会导致睾丸内轻微出血(见附图7)，为了不损伤组织在下面的处理中选用能量较低的L1和L2能量水平来进行试验；

第三组为处理组1，数量为4只，编号为LIPUS-1，利用上述的调节雄性哺乳动物低睾酮症的装置将超声波作用于该组的大鼠，超声波的强度L1为67±10％mW/cm

第四组为处理组2，数量为4只，编号为LIPUS-2，利用上述的调节雄性哺乳动物低睾酮症的装置将超声波作用于该组的大鼠，超声波的强度L2为86±10％mW/cm

处理组1(LIPUS-1)和处理组2(LIPUS-2)使用准直型LIPUS装置进行照射，将超声波发生器件(04)直接应用于大鼠阴囊，覆盖睾丸，并且在超声波发生器件(04)和皮肤之间涂抹医用超声耦合剂(

每只大鼠的全血分别抽到不同的收集管中，然后凝固30分钟，然后将凝结的血液用离心机(Eppendorf 5414微型离心机，美国康涅狄格州恩菲尔德)以1000转/分的速度离心15分钟，从收集管中取出血清，存储在-80℃环境中备用。根据检测试剂盒(R&Dsystems公司，美国明尼苏达州明尼阿波利斯市)制造商给出的操作说明，采用参数睾酮测定试剂盒对空白对照组ctrl-1，处理组1和2随机选择的11只大鼠的血清睾酮水平进行了检测。

在研究期间，在任何大鼠中均未观察到异常行为。未见血尿或血便。从一般的表现、活动或对治疗部位的观察没有观察到疼痛的迹象。监测结果表明，动物活动正常，对刺激性脂类处理反应良好，运动活力充足，摄食、饮水满意，社会交往正常，笼内附件使用正常。未发现刺激或损伤的临床症状。

实验结果

1.LIPUS对血清睾酮浓度的影响

空白对照组、LIPUS-1组和LIPUS-2组血清睾酮平均浓度分别为2.2175±0.21ng/ml、7.1033±0.61ng/ml、5.4516±0.475ng/ml。超声刺激可显著提高血清睾酮水平(1级为220％，2级为145％)。(见附图8和表1)。

表1 LIPUS对血清睾酮浓度的影响

2.LIPUS对睾丸间质细胞的影响

睾丸间质细胞(leydig cells)也被称为间质细胞(intermedial cells ofleydig)，位于睾丸生精小管附近。它们在黄体生成素(LH)作用下产生睾酮。

间质细胞数量测定方法如下：

在对照组crrl-1和处理组LIUPS-1和处理组LIPUS-2中个随机选取一只大鼠进行睾丸切片观察。

将睾丸组织固定在2％多聚甲醛和0.002％饱和苦味酸中24小时，置于0.1M磷酸缓冲液(pH为8.0)中4h，然后在含30％蔗糖的缓冲液中浸泡一夜。将标本置于OCT化合物(Sakura Finetic USA,Torrance,CA)中，放置在-70℃保存备用。将固定的冷冻组织标本以10微米的厚度切割，安装在带电荷的载玻片(Fisher Scientific,Pittsburgh,PA)上，风干5分钟。然后对组织进行EdU染色，免疫染色或免疫荧光染色。

制备睾丸冷冻切片，免疫荧光如前所述进行。简单地说，将组织用PBS再水化5分钟，并用过氧化氢/甲醇处理以淬灭内源性过氧化物酶活性。用清水冲洗后，将切片用PBS冲洗两次，每次5分钟，然后用3％马血清/PBS/0.3％triton X-100培育30分钟。将多余的液体排出后，与一抗包括anti-stAR在内的抗体在4℃下培育一夜，以确定间质细胞(StAR；1：500；美国加利福尼亚州圣克鲁斯的圣克鲁斯生物技术公司)；anti-DDX4用于确定精母细胞(1:500；密理博公司，马萨诸塞州贝德福德；美国)，和抗平滑肌(a-sma)抗体用于定义精小管轮廓(1:1000；密苏里州，圣路易斯，西格玛奥德里奇；美国)。二抗包括Alexa-488和alexa-594标记抗体(1:500；英杰公司)。细胞核用4'，6-二氨基-2-苯基吲哚(DAPI)染色。为了进行图像分析，使用Retiga Q image digital static camera和ACT-1软件(NikonInstruments Inc.，Melville,NY,USA)对每组动物每个组织切片随机选取的4个视野进行拍照和记录。

LIPUS处理后显著增加L1和L2组间质细胞的数量(图3)。间质细胞在LIPUS处理下被激活和增殖了(见附图9和表2)。

表2 LIPUS促进间质细胞在活体内增殖

由得出的数据来看，低强度脉冲式超声波通过激活间质细胞并使之增殖，从而使血清睾酮浓度得到显著的提高。

以上仅为本发明的示例性实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。