公开/公告号CN107089979A
专利类型发明专利
公开/公告日2017-08-25
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申请/专利权人 南京普氟生物检测技术有限公司;
申请/专利号CN201710514729.4
申请日2017-06-29
分类号
代理机构
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地址 211198 江苏省南京市江宁区高新园天元东路1009号
入库时间 2023-06-19 03:07:54
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2019-06-28
授权
授权
2019-06-07
专利申请权的转移 IPC(主分类):C07D453/02 登记生效日:20190521 变更前: 变更后: 申请日:20170629
专利申请权、专利权的转移
2017-09-19
实质审查的生效 IPC(主分类):C07D453/02 申请日:20170629
实质审查的生效
2017-08-25
公开
公开
技术领域
本发明属于药物化学领域,具体涉及一种盐酸帕洛诺司琼盐酸盐的合成工艺。
背景技术
盐酸帕洛诺司琼是由瑞士MGI Pharma及Helsinn Healthcare公司研制开发的高效、高选择性的5-HT3受体拮抗剂,于2003年7月首先在美国获准上市,临床上用于放、化疗所致的急性和延迟性恶心、呕吐。因其具有疗效高、毒副作用小、半衰期长、用药剂量小等特点而备受关注(Palonosetron for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting:approval and efficacy,Cancer Manag Res,2009)。
杨新华等根据不同原料及合成工艺,对帕洛诺司琼的合成路线进行了归纳总结,帕洛诺司琼再经成盐酸盐即可得到盐酸帕洛诺司琼,合成路线总结如图1所示(盐酸帕洛诺司琼合成路线图解,中国医药工业杂志,2009,40)。但是这些合成路线步骤多,副产物多,有些步骤反应条件甚为苛刻,需要特别的试剂,不适合于工业化生产。
朱阳等提供了一种盐酸帕洛诺司琼盐酸盐的合成工艺(盐酸帕洛诺司琼的合成,中国医药工业杂志,2009,40),其反应条件温和,无需特殊试剂和设备,但是存在以下两个不足:
(1)收率过低,盐酸帕洛诺司琼(即SS型)的总收率仅有12%;
(2)由N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-1-氮杂二环[2.2.2]-辛烷-3-胺二盐酸盐制备N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的步骤中需要进行手性拆分。
为了提高收率,同时进一步简化工艺,申请人对朱阳等的工艺进行了改进。
发明内容
本发明的目的在于提供一种条件温和、步骤简单、收率高的盐酸帕洛诺司琼的合成工艺。
本发明通过下面的技术方案得以实现
一种盐酸帕洛诺司琼盐酸盐的合成工艺,包括如下步骤:
步骤S1,以3,4-二氢-1-萘甲胺盐酸盐和3-奎宁环酮盐酸盐为原料缩合还原制备得到N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液;
步骤S2,直接在N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液中加入催化剂氢化还原得到N-[(1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺;
步骤S3,将N-[(1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺环合成盐得到盐酸帕洛诺司琼盐酸盐;
合成路线如下:
步骤S1操作如下:将3,4-二氢-1-萘甲胺盐酸盐、3-奎宁环酮盐酸盐和甲苯在搅拌下加入三乙胺加热回流反应,减压蒸除溶剂,剩余物中加入正丁醇,加入硼氢化钠常温反应,减压蒸除正丁醇,剩余物中加入水,用水饱和的正丁醇萃取,合并正丁醇萃取液体,干燥,过滤,即可得到N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液。
优选地,步骤S1具体操作如下:将3,4-二氢-1-萘甲胺盐酸盐、3-奎宁环酮盐酸盐和甲苯在搅拌下加入三乙胺热回流反应,减压蒸除溶剂,剩余物中加入正丁醇,加入硼氢化钠常温反应,减压蒸除正丁醇,剩余物中加入水,用水饱和的正丁醇萃取,合并正丁醇萃取液体,无水硫酸镁干燥,过滤,即可得到N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液。
优选地,步骤S2中,在N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液中加入5%Pd-C,室温通氢反应,过滤,滤液减压浓缩至干得到N-[(1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺。
优选地,步骤S3中,将N-[(1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺溶于甲苯,室温下加入三光气,搅拌反应,加入46%三氟化硼乙醚溶液,加热回流反应,加入盐酸回流反应后冷却至10℃,以氢氧化钠溶液调pH至9,水相用乙酸乙酯提取,合并有机相,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,剩余淡黄色糖浆中加入异丙醇和浓盐酸,搅拌析晶,过滤,滤饼用异丙醇重结晶,干燥,即可得到盐酸帕洛诺司琼盐酸盐白色晶体。
本发明的优点:
本发明合成工艺是在朱阳等提供的盐酸帕洛诺司琼盐酸盐合成工艺(盐酸帕洛诺司琼的合成,中国医药工业杂志,2009,40)基础上的改进,与该工艺相比,本发明工艺在制备N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺时,选择正丁醇溶剂体系进行还原,产物中R型异构体含量不到2%,不需要进行手性拆分,步骤精简,收率高,适合工业化生产。
附图说明
图1为现有技术中盐酸帕洛诺司琼的合成路线总结;
图2为本发明提供的盐酸帕洛诺司琼的合成路线;
图3为用N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺(S型异构体)及其R型异构体制成的混合对照品溶液及用N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液制成的供试品溶液的HPLC色谱图;
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步介绍本发明的技术方案。为便于与朱阳等提供的盐酸帕洛诺司琼盐酸盐合成工艺比较,下述实施例投料量参照朱阳提供的合成工艺。
实施例1以3,4-二氢-1-萘甲胺盐酸盐和3-奎宁环酮盐酸盐为原料缩合还原制备得到N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液
将3,4-二氢-1-萘甲胺盐酸盐(含量大于99%,35g,0.18mol)、3-奎宁环酮盐酸盐(含量大于99%,29g,0.18mol)和甲苯(300ml)在搅拌下加入三乙胺(45g,0.45mol),加热回流反应4h,减压蒸除溶剂,剩余物中加入正丁醇(200ml),冷却至0℃,分批加入硼氢化钠(7.5g,0.2mol),室温反应4h。减压蒸除正丁醇,剩余物中加入水(200ml),用水饱和的正丁醇(200ml×2)萃取,合并有机相,无水硫酸镁干燥,过滤,得N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺(45g,收率93.2%)的正丁醇溶液,取适量用于HPLC分析。HPLC分析方法和分析结果如下:
1、实验材料
岛津LC-20A高效液相色谱仪;
CPA225D电子天平(北京赛多利斯仪器系统有限公司);
色谱柱:ZORBAX Extend-C18柱(安捷伦);
N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺(S型异构体)及其R型异构体自制,化学结构及构型经过确证;
异佛尔酮二胺为市售顺反异构体混合物(CAS:2855-13-2,以顺反异构体合计的纯度>99%),购于百灵威科技有限公司;
乙腈为色谱纯,水为去离子水,其余试剂均为分析纯。
2、实验方法和结果
2.1、溶液配制
样品稀释剂:体积百分浓度为20%的乙腈水溶液,其中含有异佛尔酮二胺2mg/mL。
混合对照品溶液:分别称取S型异构体10mg、R型异构体对照品1mg,精密称定,分别加上述样品稀释剂溶解并稀释至10mL,摇匀,静置30分钟后进样分析。
供试品溶液:取本发明上述N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液适量,浓缩至干后用上述样品稀释剂溶解并稀释配制成S型异构体浓度约为1mg/mL的溶液,摇匀,,静置30分钟后进样分析。
2.2、色谱条件
色谱柱:Agilent ZORBAX Extend-C18色谱柱(250mm×4.6mm,5μm);
流动相及洗脱方式:乙腈水溶液等度洗脱,乙腈的体积百分浓度为23%;
柱温:30℃;
检测波长:254nm;
进样量:20μL。
2.3分析结果
上述HPLC方法已经经过验证,分离度、线性关系、灵敏度、精密度、稳定性、回收率均符合要求,且R型异构体、S型异构体的回归曲线基本一致,斜率和截距基本相同,这也符合本领域发展规律,即光学异构体的紫外吸收光谱性质几近相同。因此,在测定供试品溶液中R型异构体的含量时,使用R型异构体的峰面积除以S型异构体的峰面积即可准确知道R型异构体相对于S型异构体的重量百分含量。
精密量取混合对照品溶液、供试品溶液20μL注入液相色谱仪,记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有与R型异构体保留时间相同的杂质峰,按峰面积归一化法计算R型异构体的含量。混合对照品溶液和供试品溶液的HPLC色谱图如图3所示,异构体分离度大于1.5。
3批正丁醇液体中检出R异构体分别为S型异构体重量的1.67%、1.59%、1.63%;而朱阳提供的工艺中,R异构体占比32%,S型异构体仅占比68%。
实施例2直接在N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液中加入催化剂氢化还原得到N-[(1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺
取适量N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺的正丁醇溶液浓缩至约200ml,其中含N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺14g(0.05mol),加入5%Pd-C(2g),常温通氢反应8h,过滤,滤液减压浓缩至干即得到N-[(1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺(14g,收率99.5%)。1HNMR(CDCl3)δ:0.93(brs,1H),1.25-1.45(m,2H),1.55-1.65(m,2H),1.75-1.90(m,5H),2.41(d,J=13.4Hz,1H),2.68-2.80(m,8H),2.84-2.92(m,2H),3.08-3.20(m,1H),7.05-7.25(m,4H)。
实施例3将N-[(1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺环合成盐得到盐酸帕洛诺司琼盐酸盐
将N-[(1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺(14g,0.05mol)溶于甲苯(100ml),室温下加入三光气(6g,0.02mol),搅拌反应8h,加入46%三氟化硼乙醚溶液(15ml),加热回流反应5h,加入1mol/L盐酸(60ml),回流1h后冷却至10℃,以30%氢氧化钠溶液(约35ml)调至pH 9,水相用乙酸乙酯(50ml×2)提取,合并有机相,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,剩余淡黄色糖浆中加入异丙醇(50ml)和浓盐酸(4g,0.04mol),搅拌析晶,过滤,滤饼用异丙醇重结晶,干燥,得白色晶体盐酸帕洛诺司琼盐酸盐(6.4g,收率38.9%,SS型异构体占比99%)。1HNMR(CDCl3)δ:1.26-1.36(m,1H),1.72-2.12(m,7H),2.32(d,J=2.5Hz,1H),2.77-2.87(m,2H),3.04-3.21(m,1H),3.22-3.35(m,4H),3.69-3.75(m,4H),4.92(t,J=7.8Hz,1H),7.22-7.24(m,2H),7.82(q,J=4.6Hz,1H),12.21(s,1H)。
本发明工艺总收率约36%,明显高于朱阳提供工艺的收率12%。
通过上述实施例可以看出,与朱阳提供的工艺相比,本发明工艺在制备N-[(3,4-二氢萘-1-基)甲基]-(S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-胺时,选择正丁醇溶剂体系进行还原,产物中R型异构体含量不到2%,不需要进行手性拆分,步骤精简,收率高,适合工业化生产。
机译: 一种制备帕洛诺司琼或其盐酸盐的方法
机译: 包含4-(5-(2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基丙酰胺基)-4-(邻甲苯基)吡啶-2-基)-1-的氯化物盐酸盐的溶液甲基-1-((膦酰氧基)甲基)哌嗪-1-盐-(正膦酸)和盐酸帕洛诺司琼联合地塞米松作为神经激肽受体调节剂
机译: 盐酸盐,二盐酸盐,一盐酸盐和盐酸盐的晶体,制备盐酸盐的方法,二盐酸盐的晶体和一盐酸盐的晶体,药物,抗肿瘤剂和药物组合物