对胍基苯甲酸盐酸盐的合成工艺改进及甲磺酸萘莫司他的合成工艺研究

摘要

本文验证了对胍基苯甲酸盐酸盐文献已报道的几种合成工艺,评价这几种合成方法的优缺点.同时针对旧工艺中的缺点,设计了新的合成工艺,该工艺目前国内外均未见报道.参照新的新药审批办法,制定了对胍基苯甲酸盐酸盐作为药物合成中间体的纯度控制方法.以对胍基苯甲酸盐酸盐为原料,进一步合成了对胍基苯甲酸-6-脒-2-萘酚甲磺酸盐(目标产物Ⅱ)(NAF,Nafamostate mesilate),NAF是一种非肽类合成蛋白酶抑制1剂,主要治疗急性坏死性胰腺炎.该病死亡率较高,而国内临床可供选择的治疗药物却很少.NAF国内既无进口也未生产,目前还未见有其他人的研制报道.因此,甲磺酸萘莫司他的研制和生产将可填补国内空白.目的:第一部分对胍基苯甲酸盐酸盐1、工艺研究:(1)对原有工艺合成路线进行验证比较;(2)在1基础上设计新的工艺路线,使工艺路线达到低毒、低成本;(3)优化工艺条件;(4)降低三废对环境的污染.2、中间体纯度控制方法研究.第二部分合成抗胰腺炎新药对胍基苯甲酸-6-脒-2-萘酯二甲磺酸盐.结论:1.设计了以对氨基苯甲酸与硫氰酸铵反应合成对硫脲基苯甲酸,经与溴乙烷反应,氨化后得到目标产物对胍基苯甲酸的路线,反应稳定,收率高(二步收率达到58％),纯度好,成本低,工艺流程短,更适用于工业化生产;2.优化合成工艺,大大减少了试剂用量,降低了成本,又减少了废物排放对环境造成的污染,产品质量符合要求.盐酸盐一步收率(53％)高于文献报道(44％).3.制定了对胍基苯甲酸盐酸盐的质量控制方法,以薄层色谱法检查杂质个数不超过一个,含量<2.0％即合格,纯度可满足药物合成的要求.4.成功合成了对胍基苯甲酸-6-脒-2-萘酯二甲磺酸盐(Nafamostate mesilate),经谱图分析符合结构特征.

目录

摘要

ABSTRACT

引 言

第一部分对胍基苯甲酸盐酸盐的合成工艺改进及质量控制方法研究

前 言

仪器与材料

方 法

结 果

讨 论

结 论

第二部分对胍基苯甲酸-6-脒-2-萘酯二甲磺酸盐的合成工艺研究

前 言

材料和方法

结果

讨 论

结 论

参考文献

附表、附图

综述：胍基化合物研究进展

参考文献

致 谢

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