一种稳定的奥硝唑注射液和S-奥硝唑注射液及其制备方法

摘要

本发明公开了一种稳定的奥硝唑及S‑奥硝唑的注射液，以1g奥硝唑或S‑奥硝唑计，是由1g的奥硝唑或S‑奥硝唑、2‑4g的1，2‑丙二醇、1‑3g的无水乙醇和乙酸、乙酸钠组成，其中，乙酸、乙酸钠为pH调节剂，其用量使奥硝唑和S‑奥硝唑注射液的pH值为5.4‑6.5之间。此外，本发明还公开了上述注射液的制备方法。与现有技术相比，注射液产品在过灭杀菌条件下有关物质及含量的稳定性好，与其他产品配伍性良好、而且刺激性小。

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种稳定的奥硝唑注射液和S-奥硝唑注射液及其制备方法。

背景技术

奥硝唑，化学名为1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑；S-奥硝唑，化学名为S-(-)-1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，是继甲硝唑、替硝唑之后的第三代硝基咪唑类广谱抗厌氧菌及抗抗原虫药物，具有疗效好、耐受性好、体内分布广等特点，因此，奥硝唑及S-奥硝唑注射液是预防和治疗厌氧菌感染的首选药。

奥硝唑及S-奥硝唑的水溶性较差，目前通常采用酸性助溶剂，制备成的奥硝唑注射液为偏酸性溶液，pH值一般在2.5～3.5之间，在高pH溶液中溶解度及稳定性差(彭绍贤等，“奥硝唑注射液的配伍变化分析”，《中国现代医药杂志》，2012年1月第14卷第1期，p73-74)。然而，pH过低的注射液对人体存在刺激作用，在静脉滴注过程中易使患者产生疼痛感，长期使用易得脉管炎。

为了解决上述问题，现有技术分别从奥硝唑注射液的溶剂和/或pH值提供了下列的解决方案：

中国发明专利申请CN200410092247.7(公开日2006.05.10)公开了一种由奥硝唑、丙二醇和注射用水制备的奥硝唑注射液，并且考察了溶液pH值和注射用溶媒温度等对于奥硝唑溶解度的影响。在考察溶液pH值对奥硝唑氯化钠注射液稳定性影响时，pH值为3.0-4.5时灭菌前后都稳定，5.5-6.5时灭菌前后都不稳定。

中国发明专利申请CN200910272612.5(公开日2010.04.28)公开了一种由奥硝唑、EDTA和注射用水制成的奥硝唑注射液，该注射液的pH值为3.0-3.1之间且稳定。

中国发明专利申请CN201010238441.7(公开日2012.02.01)公开了一种采用冰醋酸调节pH值的奥硝唑注射液，在配制药液时控制温度为25℃-35℃，pH值范围为2.5-4.0。

中国发明专利申请CN201210028463.X(公开日2013.08.14)公开了一种含苹果酸的奥硝唑注射液，并且考察了盐酸、柠檬酸、乳酸、甲磺酸、酒石酸、磷酸等对于奥硝唑注射液的影响。

中国发明专利申请CN201210021254.2(公开日2012.07.11)公开了一种配伍稳定的奥硝唑注射液，由奥硝唑、乙醇和丙二醇制备而成，与0.9％氯化钠、5.0％葡萄糖配伍后的pH值为4.5-5.7。

中国发明专利申请CN201210218206.2(公开日2014.01.15)公开了一种由奥硝唑、聚乙二醇400和注射用水制备而成的奥硝唑注射液，pH值为2.5-4.5。

中国发明专利申请CN201310000708.2(公开日2013.04.03)公开了一种由奥硝唑、乙醇和注射用水制成的奥硝唑注射液，并且考察了该注射液pH值为4-7(实施例1-7为6.5-6.6)的稳定性。

中国发明专利申请CN201310028025.8(公开日2013.04.17)公开了一种奥硝唑注射液，是由奥硝唑、丙二醇和注射用水制成，其中丙二醇的用量为注射液体积的60-70％，溶液的pH值为3.0-4.0。

中国发明专利申请CN201310458669.0(公开日2015.04.15)公开了一种含丙二醇和亚油酸的奥硝唑注射液，其与氯化钠溶液或葡萄糖溶液配伍时pH值较高，为4.5-5.7。

中国发明专利申请CN201410261673.2(公开日2014.11.05)公开了一种奥硝唑注射液，是由奥硝唑与丙二醇和至少部分注射用水的混合物，或者丙二醇、乙醇和至少部分注射用水的混合物，混合均匀，用乙酸调整pH值为3-6；该奥硝唑注射液一方面提高了奥硝唑注射液在较低的温度条件下(-10℃至20℃)下的储藏稳定性，并且注射后刺激性较小。

但是，实验发现上述处方在含水溶剂且pH值小于5.5的条件下，在121℃，30分钟过灭杀菌条件下，注射液的有关物质大幅度上升，含量下降明显，不符合处方及工艺开发评价的要求。上述技术方案都是从稳定性、或配伍性的一个或两个方面出发，尚无全面地解决过灭杀菌条件下产品的稳定性、配伍性以及安全性的问题。

发明内容

本发明人研发了一种稳定的奥硝唑及S-奥硝唑注射液及其制备方法，该注射液产品稳定性好、与其他产品配伍性良好、而且刺激性小，成功地解决了现有技术中存在的问题。

本发明的目的是提供一种稳定的奥硝唑注射液。

本发明的目的是提供一种稳定的S-奥硝唑注射液。

本发明的另一个目的是提供一种上述注射液的制备方法。

具体地说，本发明提供了一种稳定的奥硝唑及S-奥硝唑注射液，是由奥硝唑(或)S-奥硝唑、1，2-丙二醇、乙醇、和(或)乙酸-乙酸钠水溶液组成。

在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种稳定的奥硝唑和S-奥硝唑注射液，以1g奥硝唑(或)S-奥硝唑计，是由1g的奥硝唑(或)S-奥硝唑、2-4g的1，2-丙二醇、1-3g的乙醇以及的乙酸-乙酸钠水溶液组成，其中，乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑(或)S-奥硝唑注射液的pH值为5.4-6.5。

在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种稳定的奥硝唑和S-奥硝唑注射液，以1g奥硝唑(或)S-奥硝唑计，是由1g的奥硝唑(或)S-奥硝唑、2.2-3.8g的1，2-丙二醇、1.2-2.9g的乙醇以及乙酸-乙酸钠水溶液组成，其中，乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑注射液的pH值为5.4-6.5。

在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种稳定的奥硝唑和S-奥硝唑注射液，以1g奥硝唑(或)S-奥硝唑计，是由1g的奥硝唑(或)S-奥硝唑、2.5-3.5g的1，2-丙二醇、1.5-2.5g的乙醇以及乙酸-乙酸钠水溶液组成，其中，乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑注射液的pH值为5.4-6.5。

在本发明的一种实施方案中，本发明提供的奥硝唑和S-奥硝唑注射液，其中，乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑(或)S-奥硝唑溶液的pH值为5.4-6.5，更优选地，为5.4-6.0，特别优选地，为5.5-5.8。

在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种稳定的奥硝唑和S-奥硝唑注射液，以1g奥硝唑(或)S-奥硝唑计，是由1g的奥硝唑(或)S-奥硝唑、2-4g的1，2-丙二醇、1-3g的乙醇以及pH3.6-6.0的乙酸-乙酸钠水溶液组成，其中，乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑注射液的pH值为5.4-6.5。

在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种稳定的奥硝唑和S-奥硝唑注射液，以1g奥硝唑(或)S-奥硝唑计，是由1g的奥硝唑(或)S-奥硝唑、2.2-3.8g的1，2-丙二醇、1.2-2.9g的乙醇以及pH3.6-5.0乙酸-乙酸钠水溶液组成，其中，乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑注射液的pH值为5.4-6.0。在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种稳定的奥硝唑和S-奥硝唑注射液，以1g奥硝唑(或)S-奥硝唑计，是由1g的奥硝唑(或)S-奥硝唑、2.5-3.5g的1，2-丙二醇、1.5-2.5g的乙醇以及pH3.8-4.5乙酸-乙酸钠水溶液组成，其中，乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑(或)S-奥硝唑注射液的pH值为5.5-5.8。

另一方面，本发明提供了上述奥硝唑和S-奥硝唑注射液的制备方法，包括如下步骤：

(1)将1，2-丙二醇和乙醇放置于容器中充分混匀；

(2)加入奥硝唑(或)S-奥硝唑，25～45℃条件下搅拌使溶解；

(3)加入乙酸-乙酸钠水溶液，调节pH值；

(4)加入药用炭，35～45℃下保温搅拌15～30分钟，过滤脱炭；

(5)将步骤(3)的滤液通过0.45μm微孔滤膜精滤，得中间体溶液；

(6)中间体溶液测定，合格后灌装至安瓿中，充入氮气，封口，检漏；

(7)121℃热压灭菌15～30分钟，放冷，灯检，包装即得。

可以针对上述标记的内容或其他进行替换，扩大为更宽的范围，来补充和完善制备方法。

与现有技术相比，本发明的奥硝唑和S-奥硝唑注射液，在灭菌前后有关物质和含量都可以保持稳定(无论是杂质的数目还是数量都较少，而且灭菌前后基本上没有变化)，不仅与0.9％氯化钠注射液配伍稳定，而且与葡萄糖注射液配伍良好。本发明奥硝唑和S-奥硝唑注射液与美洛西林、阿洛西林、呋布西林、氨曲南等在不耐受酸性溶液(pH＜5)的β内酰胺类药物的配伍稳定性良好，成功地克服了现有技术中存在的配伍禁忌。

具体实施方式

下面通过具体的实施例来进一步描述本发明的实施方案，本领域的技术人员应当理解，下面的实例不构成对本发明保护范围的限定；在本发明的教导下，根据现有技术进行等同的替换仍属于本发明的保护范围。

实施例1

制备方法：

(1)将1，2-丙二醇和乙醇放置于容器中充分混匀；

(2)加入奥硝唑(或)S-奥硝唑，40～45℃加热搅拌使溶解；

(3)加入乙酸-乙酸钠缓冲溶液，调节pH值为5.6；

(3)加入药用炭(约0.1重量％)，40℃保温搅拌30分钟，过滤脱炭；

(4)将步骤(3)的滤液通过0.45μm微孔滤膜精滤，得中间体溶液；

(5)中间体溶液测定，合格后灌装至安瓿中，充入氮气，封口，检漏；

(6)121℃热压灭菌30分钟，放冷，灯检，包装即得。

实施例2

制备方法：

(1)将1，2-丙二醇和乙醇放置于容器中充分混匀；

(2)加入奥硝唑(或)S-奥硝唑，35～40℃加热搅拌使溶解；

(3)加入乙酸-乙酸钠水溶液，调节pH值为5.8；

(3)加入药用炭(约0.1重量％)，40℃保温搅拌15分钟，过滤脱炭；

(4)将步骤(3)的滤液通过0.45μm微孔滤膜精滤，得中间体溶液；

(5)中间体溶液测定，合格后灌装至安瓿中，充入氮气，封口，检漏；

(6)121℃热压灭菌15分钟，放冷，灯检，包装即得。

实施例3

制备方法：

(1)将1，2-丙二醇和乙醇放置于容器中充分混匀；

(2)加入奥硝唑(或)S-奥硝唑，40～45℃加热搅拌使溶解；

(3)乙酸-乙酸钠水溶液，调节pH值；

(3)加入药用炭(约0.1重量％)，45℃保温搅拌15分钟，过滤脱炭；

(4)将步骤(3)的滤液通过0.45μm微孔滤膜精滤，得中间体溶液；

(5)中间体溶液测定，合格后灌装至安瓿中，充入氮气，封口，检漏；

(6)121℃热压灭菌30分钟，放冷，灯检，包装即得。

实施例4

制备方法：

(1)将1，2-丙二醇和乙醇放置于容器中充分混匀；

(2)加入奥硝唑(或)S-奥硝唑，40～45℃加热搅拌使溶解；

(3)加入乙酸-乙酸钠水溶液，调节pH值为5.8；

(3)加入药用炭(约0.1重量％)，40℃保温搅拌30分钟，过滤脱炭；

(4)将步骤(3)的滤液通过0.45μm微孔滤膜精滤，得中间体溶液；

(5)中间体溶液测定，合格后灌装至安瓿中，充入氮气，封口，检漏；

(6)121℃热压灭菌30分钟，放冷，灯检，包装即得。

实施例5

制备方法：

(1)将1，2-丙二醇和乙醇放置于容器中充分混匀；

(2)加入奥硝唑(或)S-奥硝唑，40～45℃加热搅拌使溶解；

(3)加入乙酸-乙酸钠水溶液，调节pH值为5.5；

(3)加入药用炭(约0.1重量％)，35℃保温搅拌30分钟，过滤脱炭；

(4)将步骤(3)的滤液通过0.45μm微孔滤膜精滤，得中间体溶液；

(5)中间体溶液测定，合格后灌装至安瓿中，充入氮气，封口，检漏；

(6)121℃热压灭菌15分钟，放冷，灯检，包装即得。。

对照例1

采用CN201410262380.6实施例7，制备得到奥硝唑和S-奥硝唑注射液。

对照例2

采用CN201410261673.2实施例6，制备得到奥硝唑和S-奥硝唑注射液。

试验例1稳定性

测定本发明实施例及对照例1-2和上市产品的有关物质

有关物质检测方法：取本品适量，加流动相制成每1ml中约含奥硝唑100μg的溶液作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件与系统适用性试验，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％；再精密量取上述两种溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍。

由上表可知，本发明制备的奥硝唑(或)S-奥硝唑注射液稳定性良好，灭菌后有关物质个数与含量明显低于对比例，且与原研制剂相当；此外，本发明采用缓冲盐调节pH，灭菌后产品的pH值基本没有明显改变，该pH值范围在临床使用上患者的顺应性好，大大降低了临床注射时对血管的刺激性。

试验例2配伍性

检测本发明实施例及对照例1-2和上市产品与氯化钠注射液、葡萄糖注射液的配伍性。

有关物质检测方法：取本品适量，加流动相制成每1ml中约含奥硝唑(或)S-奥硝唑100μg的溶液作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件与系统适用性试验，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％；再精密量取上述两种溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍。

含量测定方法：照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-水(20∶80)为流动相，检测波长为318nm。取2-甲基-5-硝基咪唑对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含0.2μg的溶液，另取供试品溶液加热回流1小时，放冷，取上述两种溶液1∶1混合作为混合溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。2-甲基-5-硝基咪唑、热降解产物1、热降解产物2与奥硝唑峰各峰之间的分离度应符合要求。

测定法：精密量取本品适量，加流动相定量稀释成每1ml中约含奥硝唑(或)S-奥硝唑50μg的溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取奥硝唑(或)S-奥硝唑对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释成每1ml中约含50μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算。

0.9％氯化钠溶液配伍试验结果(8h)

5％葡萄糖注射液配伍试验结果(8h)

由配伍稳定性试验结果可知，本发明的奥硝唑(或)S-奥硝唑注射液与0.9％氯化钠、5％葡萄糖注射液的配伍后，放置8小时，溶液为无色澄清溶液，有关物质与含量均无明显变化；本发明与0.9％氯化钠、5％葡萄糖注射液的配伍稳定性良好，且明显优于对比例。

试验例3配伍性

检测本发明实施例及对照例1-2和上市产品与美洛西林、阿洛西林、呋布西林和氨曲南的配伍性。

实施例以及对照例和上市品与β内酰胺类药物的配伍变化比较