法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2020-02-21
专利权的转移 IPC(主分类):C07D491/107 登记生效日:20200201 变更前: 变更后: 申请日:20170207
专利申请权、专利权的转移
2018-08-03
授权
授权
2017-07-21
实质审查的生效 IPC(主分类):C07D491/107 申请日:20170207
实质审查的生效
2017-06-27
公开
公开
技术领域
本发明涉及的化合物 叔丁基-8-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-羧酸酯的合成方法。
背景技术
化合物叔丁基-8-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-羧酸酯(CAS :1779396-21-2)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前叔丁基-8-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-羧酸酯工业化合成没有文献报道。因此,需要开发一个原料易得,操作方便,反应易于控制,总体收率适合,适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得,操作方便,反应易于控制,收率较高的叔丁基-8-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-羧酸酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案:一种叔丁基-8-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-羧酸酯的合成方法,本发明分四步,第一步,由化合物1在正丁基锂碱性条件下和3-甲基-3-丁烯-1-醇加成,得到化合物2,第二步,化合物2用正丁基锂关环生成化合物3,第三步,化合物3臭氧化反应得到化合物4,第四步,用硼氢化钠还原化羰基化合物4得到最终化合物5。反应式如下:
反应式中的溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷或水中的一种;第一步反应中溶剂为四氢呋喃,研究发现加入四甲基乙二胺加强碱性,利于反应进行;第二步反应溶剂优选四氢呋喃;第三步研究发现溶剂为甲醇时,可缩短反应时间;第四步反应溶剂优选甲醇;室温反应1小时。
本发明缩写的中文释义:TLC: 薄层色谱法,Rf>:比移值。
本发明的有益效果:本发明反应工艺设计合理,其采用了易得、能规模化生产的原料1-Boc-3-氮杂环丁酮,通过四步合成叔丁基-8-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-羧酸酯的方法,该方法路线短,收率可高达6.9%,反应易于放大,操作方便。
具体实施方式
本发明反应式如下:
。
实施例1:将正丁基锂 (697 mL, 174.3 mmol, 2.5 M)溶于四氢呋喃 (900 mL)中,然后0-10摄氏度滴加3-甲基-3-丁烯-1-醇 (500 g, 5.81 mol)和四甲基乙二胺(20.25 g, 17.4 mmol)溶于四氢呋喃 (200 mL)的混合物, 滴加完毕, 搅拌1h, 再0-10摄氏度滴加化合物1 (107 g, 62.7 mmol)溶于四氢呋喃 (200 mL), 然后在0-10摄氏度搅拌2h。 TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 3/1, Rf>
将化合物2 (25.3 g, 93.82 mmol)溶于四氢呋喃 (110 mL), 在-40摄氏度氮气保护下滴加正丁基锂 (39.33 mL, 98.32 mmol, 2.5 M), 滴加完毕, 搅拌0.5h, 再-40摄氏度滴加对甲苯磺酰氯 (18.74 g,98.32 mmol)溶于四氢呋喃 (20 mL),滴加完毕, 在0摄氏度下搅拌0.5h后, 再滴加正丁基锂 (39.33 mL, 98.32 mmol, 2.5 M), 这个混合物在25摄氏度下搅拌4h。 TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 3/1, Rf>
将化合物3 (10 g, 41.78 mmol)溶于二氯甲烷 (150 mL)和甲醇 (5 mL),在-78摄氏度通入臭氧1.3h, 然后通入氧气移除臭氧, 在-78摄氏度滴加二甲硫醚并在20摄氏度搅拌1h。 TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 5/1, Rf>
将化合物4 (9.8 g, 40.61 mmol)溶于甲醇 (100 mL), 在0摄氏度分批加入硼氢化钠 (0.46 g, 12.18 mmol), 25摄氏度搅拌1h。 TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 1/1,Rf>
1CDCl3,δ1.33>
实施例2:将正丁基锂 (6972 mL, 17.43 mol, 2.5 M)溶于四氢呋喃 (9000 mL)中,然后0-10摄氏度滴加3-甲基-3-丁烯-1-醇 (500 g, 5.81 mol)和四甲基乙二胺(202.54 g, 1.74 mol)溶于四氢呋喃 (2000 mL)的混合物, 滴加完毕, 搅拌1h, 再0-10摄氏度滴加化合物1 (1.07 Kg,6.27 mol)溶于四氢呋喃 (2000 mL), 然后在0-10摄氏度搅拌2h。 TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 3/1, Rf>
将化合物2 (253 g, 938.17 mmol)溶于四氢呋喃 (1.1 L), 在-40摄氏度氮气保护下滴加正丁基锂 (393.27 mL, 983.17 mmol, 2.5 M), 滴加完毕, 搅拌0.5h, 再-40摄氏度滴加对甲苯磺酰氯 (187.44 g,983.17 mmol)溶于四氢呋喃 (200 mL),滴加完毕, 在0摄氏度下搅拌0.5h后, 再滴加正丁基锂 (393.27 mL, 983.17 mmol, 2.5 M), 这个混合物在25摄氏度下搅拌4h。 TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 3/1, Rf>
将化合物3 (100 g, 417.87 mmol)溶于二氯甲烷 (1500 mL)和甲醇 (50 mL),在-78摄氏度通入臭氧1.3h, 然后通入氧气移除臭氧, 在-78摄氏度滴加二甲硫醚并在20摄氏度搅拌1h。 TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 5/1, Rf>
将化合物4 (98 g, 406.17 mmol)溶于甲醇 (1 L), 在0摄氏度分批加入硼氢化钠 (4.61 g, 121.85 mmol), 25摄氏度搅拌1h。 TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 1/1,Rf>
1CDCl3,δ1.33>
机译: 药物组合物;治疗或预防病毒感染或与其相关的疾病的方法;复合;一种制备(4e)-4-(羟基亚甲基)-5-氧杂庚烷-1-羧酸叔丁酯和(3e)-3-(羟基亚甲基)-4-氧杂庚烷-1-甲酸叔丁酯的混合物的方法;氰基3-氰基-2-硫代-1,2,5,6,8,9-六氢-1h-吡啶并[2,3-d]氮杂7-羧酸酯与叔丁基混合物的制备方法3-氰基-2-硫代氧杂-1,2,5,7,8,9-六氢-6h-吡啶基[3,2-c]氮杂6-羧酸丁酯;制备3-氨基-7-叔丁氧基羰基-6,7,8,9-四氢-5h-1-硫杂-7,10-二氮杂-环庚[f]茚-2-羧酸(5-苯基-[[1,3,4]噻唑-2-基)-酰胺; 3-氨基-6,7,8,9-四氢-5h-1-硫杂-7,10-二氮杂-环庚[f]茚-2-羧酸(5-苯基-[1,3 ,4]噻二唑-2-基)-酰胺;制备3-氨基-6-叔丁氧基羰基-6,7,8,9-四氢-5h-1-硫杂-6,10-二氮杂-环庚七[f]茚的方法
机译: 中间产物-甲基7-ARYL-4,9-二苯甲酰基-3-羟基-1-(2-羟基苯甲酰基)-2,6-二氧杂-1,7-二氮杂螺[4,4] NONE-3,8-二烯8-羧酸盐;甲基6,9-二芳基-11-芳基-2-(邻羟基苯酚)-3,4,10-三氧杂-7-OXA-2,9-二氮杂三环[6.2.1.0 1,5 Sup> ] UNDEC-5-ENE-8-羧酸盐;制备甲基6,9-二芳基-11-芳基-2-(邻羟基苯酚)-3,4,10-三氧代-7-OXA-2,9-二氮杂三环的方法[6.2.1.0 1,5 < / Sup>] UNDEC-5-ENE-8-CARBOXYLATES;甲基11-苯甲酰基-2-O-羟基苯甲基-3,4,10-三氧代-9-对甲苯基-6-苯基-7-氧杂-2,9-二氮杂三环[6.2.1.0 1,5 Sup>] UNDEC-5-ENE-8-羧酸盐具有抗微生物活性
机译: (2s,5r)-6-(苄氧基/烯丙氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸酯,其制备方法和使用(2s,5r)-叔丁基-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸酯用于制备抗感染药物