3-(N,N-双取代胺基)丙酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

摘要

本发明的目的在于提供一种通式（I）所示的新型3-(N,N-双取代胺基)丙酰胺类衍生物，以及所述化合物的药学可接受的盐。本发明的另一目的是提供上述3-（N,N-双取代胺基）丙酰胺类化合物及其衍生物的制备方法。其中通式（I）结构如下：R1、R2、R3、R4如说明书和权利要求书所述。本发明还提供了所述化合物及其组合物作为治疗剂特别是作为胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂的用途。

说明书

技术领域

本发明属于化学合成药物技术领域，涉及一类新的3-(N,N-双取代胺基)丙酰胺类衍生物、其制备方法及其作为治疗剂特别是作为胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂的用途。

背景技术

血脂异常指的是人体脂代谢紊乱导致血中胆固醇(CE)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)、甘油三酯(TG)升高，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低。大量临床流行病学研究证实，血脂异常是动脉粥样硬化和冠心病的直接危险因素。

过去研究表明，LDL-C升高是心血管疾病(CVD)风险升高的主要因素，通过使用羟甲戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(他汀类降脂药物)降低LDL-C水平可以显著降低CVD风险，研究表明每降低1mmol·L^-1LDL-C，CVD风险就降低21％。但CVD患者即使服用大剂量他汀类药物，心血管事件的残余危险仍高达22％。因此，对血脂异常疾病的进一步深入研究和防治具有重要的科研价值与社会意义。

研究证明，低水平的HDL-C(<1.0mmol·L^-1或40mg·dL^-1)是独立于高水平的LDL-C的另一个导致CVD的关键性因素。Framingham心脏研究、脂质与临床死亡率追踪研究、冠状动脉一级预防试验和多危险因素干预试验这四个较大规模的研究结果一致表明，血浆HDL-C水平每升高0.03mmol·L^-1(1mg·dL^-1)，患冠心病的危险性即降低2％～3％，并且伴随的心血管病死亡率也显著下降。

胆固醇酯转移蛋白(Cholesterol Ester Transfer Protein，CETP)是胆固醇逆转运(RCT)过程中协调脂质转运的重要蛋白。CETP促进CE从HDL转移至LDL，同时TG以等分子比例反向转运，HDL因而变得富含TG而被甘油三酯酶(HTGL)水解，而经过CETP脂质转运作用LDL中CE含量升高，TG减少，颗粒直径变大，再经脂蛋白脂酶(LPL)水解生成大量小而致密的富含CE的LDL，使LDL上的载脂蛋白B(apoB)免疫反应能力下降，与apoB受体结合力降低，不易通过LDL受体介导的途径而从循环中清除，在血浆中停留时间长，更易于被氧化和被巨噬细胞摄取，促进了AS的发生和发展。研究表明，抑制CETP活性能够有效提高HDL-C水平，降低LDL-C水平，并可显著改变动脉粥样硬化(AS)的病理过程。因此，CETP已成为治疗动脉粥样硬化(AS)一个潜在的新靶标，其抑制剂有可能成为预防和治疗心血管疾病的一种新型药物。

已经进入临床Ⅲ期研究的CETP抑制剂分别为：Torcetrapib、Dalcetrapib、Anacetrapib、Evacetrapib。尽管率先进入Ⅲ期临床研究的Torcetrapib具有强效的CETP抑制活性，可以在显著地升高血清中HDL-C水平的同时，有效降低LDL-C水平，但在与阿托伐他汀联合用药试验中，联合治疗组死亡率高于阿托伐他汀单药组，且心肌梗死、心绞痛、血管重建术和心衰的发病危险均高于阿托伐他汀单药组。因此，首个进入Ⅲ期临床研究CETP抑制剂—Torcetrapib停止临床研究。Dalcetrapib是一类不可逆的非竞争性抑制剂，但是其与CETP并没有产生高亲和性(IC50>1000nM)，虽然Dalcetrapib可以微弱地升高血清中HDL-C水平，但并不能降低LDL-C水平，所以Dalcetrapib不是一类理想的CETP抑制剂，最终导致临床研究的失败。

尽管目前已经公开了一系列治疗动脉粥样硬化疾病的CETP抑制剂，但是目前尚无CETP抑制剂药物上市，仍需要开发结构新颖的具有更好药效的化合物，经过不断努力，本发明设计具有通式(I)所示结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的CETP抑制活性。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的新型3-(N,N-双取代胺基)丙酰胺类衍生物，以及所述化合物的药学可接受的盐。本发明的另一目的是提供上述3-(N,N-双取代胺基)丙酰胺类化合物及其衍生物的制备方法。其中通式(I)结构如下：

其中：

R₁选自C₅-C₈芳基或C₅-C₈杂芳基，所述芳基或芳杂基进一步可以被一个或多个卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羟基、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、C₅-C₈芳基或C₅-C₈杂芳基、C₅-C₈芳氧基或C₅-C₈杂芳氧基所取代；所述芳基或杂芳基、芳氧基或杂芳氧基进一步可以被一个或多个卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羟基、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基所取代；

R₂选自C₅-C₈芳基烷基、C₅-C₈杂芳基烷基或C₅-C₈芳基磺酰基，其中所述芳基烷基或杂芳基烷基进一步可以被一个或多个卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羟基、C₃-C₁₀环烷基、C₁-C₁₀烷基或C₁-C₁₀烷氧基所取代，所述芳基烷基或杂芳基烷基中的烷基为C₁-C₄烷基；

R₃、R₄分别选自H、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀杂环烷基、C₅-C₈芳基或杂芳基、C₅-C₈芳基烷基或杂芳基烷基，其中所述芳基或杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基进一步可以被一个或多个卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羟基、C₁-C₁₀烷氧基或C₁-C₁₀烷氧羰基所取代，所述芳基烷基或杂芳基烷基中的烷基为C₁-C₄烷基；或-NR₃R₄选自哌嗪或吗啉，其中哌嗪进一步被芳基或芳杂基取代，其中芳基或芳杂基进一步被一个或多个卤素、三氟甲氧基、烷氧羰基、三氟甲基、硝基、氰基、羟基或烷氧基所取代；

本发明优选具有如下结构的3-(N,N-双取代胺基)丙酰胺类衍生物，及其药学上可接受的盐：

其中：

R₁选自C₅-C₈芳基或C₅-C₈杂芳基，所述芳基或芳杂基进一步可以被一个或多个卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、苯基或苯氧基所取代；所述苯基或苯氧基进一步可以被一个或多个卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基所取代；

优选地，R₁选自C₅-C₈芳基或C₅-C₈杂芳基，所述芳基或芳杂基进一步可以被一个或多个卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、苯基或苯氧基所取代；所述苯基或苯氧基进一步可以被一个或多个卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基所取代；更优选地，R₁选自苯基，所述苯基进一步可以被一个或多个卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、苯基或苯氧基所取代；所述苯基或苯氧基进一步可以被一个或多个卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基所取代；

R₂选自C₅-C₈芳基烷基、C₅-C₈杂芳基烷基或C₅-C₈芳基磺酰基，其中所述芳基烷基或杂芳基烷基进一步可以被一个或多个卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羟基、C₃-C₁₀环烷基、C₁-C₁₀烷基或C₁-C₁₀烷氧基所取代，所述芳基烷基或杂芳基烷基中的烷基为C₁-C₄烷基；

优选地，R₂选自C₅-C₈芳基烷基、C₅-C₈杂芳基烷基或C₅-C₈芳基磺酰基，其中所述芳基烷基或杂芳基烷基进一步可以被一个或多个卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羟基、C₃-C₁₀环烷基、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基所取代，所述芳基烷基或杂芳基烷基中的烷基为C₁-C₄烷基；

更优选地，R₂选自苯基烷基或苯基磺酰基，其中所述苯基烷基或苯基磺酰基进一步可以被一个或多个卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羟基、C₃-C₁₀环烷基、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基所取代，所述苯基烷基中的烷基为C₁-C₄烷基；R₃、R₄分别选自H、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀杂环烷基、C₅-C₈芳基或杂芳基、C₅-C₈芳基烷基或杂芳基烷基，其中所述芳基或杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基进一步可以被一个或多个卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羟基、C₁-C₁₀烷氧基或C₁-C₁₀烷氧羰基所取代，所述芳基烷基或杂芳基烷基中的烷基为C₁-C₄烷基；或-NR₃R₄选自哌嗪或吗啉，其中哌嗪进一步被芳基或芳杂基取代，其中芳基或芳杂基进一步被一个或多个卤素、三氟甲氧基、烷氧羰基、三氟甲基、硝基、氰基、羟基或烷氧基所取代；

优选地，R₃、R₄分别选自H、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀杂环烷基、C₅-C₈芳基或杂芳基、C₅-C₈芳基烷基或杂芳基烷基，其中所述芳基或杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基进一步可以被一个或多个卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羟基、C₁-C₄烷氧基或C₁-C₄烷氧羰基所取代，所述芳基烷基或杂芳基烷基中的烷基为C₁-C₄烷基；或-NR₃R₄选自哌嗪或吗啉，其中哌嗪进一步被芳基或芳杂基取代，其中芳基或芳杂基进一步被一个或多个卤素、三氟甲氧基、烷氧羰基、三氟甲基、硝基、氰基、羟基或烷氧基所取代；

更优选地，R₃、R₄分别选自H、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀杂环烷基、C₅-C₈芳基或杂芳基、C₅-C₈芳基烷基或杂芳基烷基，其中所述芳基或杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基进一步可以被一个或多个卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羟基、C₁-C₄烷氧基或C₁-C₄烷氧羰基所取代，所述芳基烷基或杂芳基烷基中的烷基为C₁-C₄烷基；或-NR₃R₄为

本发明优选具有如下结构的3-(N,N-双取代胺基)丙酰胺类衍生物，及其药学上可接受的盐：

其中：

R₁选自C₅-C₈芳基或C₅-C₈杂芳基，所述芳基或芳杂基进一步可以被一个或多个卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、苯基或苯氧基所取代；所述苯基或苯氧基进一步可以被一个或多个卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基所取代；

R₂选自C₅-C₈芳基烷基、C₅-C₈杂芳基烷基或C₅-C₈芳基磺酰基，其中所述芳基烷基或杂芳基烷基进一步可以被一个或多个卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羟基、C₃-C₁₀环烷基、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基所取代，所述芳基烷基或杂芳基烷基中的烷基为C₁-C₄烷基；

R₃、R₄分别选自H、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀杂环烷基、C₅-C₈芳基或杂芳基、C₅-C₈芳基烷基或杂芳基烷基，其中所述芳基或杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基进一步可以被一个或多个卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羟基、C₁-C₄烷氧基或C₁-C₄烷氧羰基所取代，所述芳基烷基或杂芳基烷基中的烷基为C₁-C₄烷基；或-NR₃R₄选自哌嗪或吗啉，其中哌嗪进一步被芳基或芳杂基取代，其中芳基或芳杂基进一步被一个或多个卤素、三氟甲氧基、烷氧羰基、三氟甲基、硝基、氰基、羟基或烷氧基所取代；

本发明优选具有如下结构的3-(N,N-双取代胺基)丙酰胺类衍生物，及其药学上可接受的盐：

其中：

R₁选自苯基，所述苯基进一步可以被一个或多个卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、苯基或苯氧基所取代；所述苯基或苯氧基进一步可以被一个或多个卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基所取代；

R₂选自C₅-C₈芳基烷基、C₅-C₈杂芳基烷基或C₅-C₈芳基磺酰基，其中所述芳基烷基或杂芳基烷基进一步可以被一个或多个卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羟基、C₃-C₁₀环烷基、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基所取代，所述芳基烷基或杂芳基烷基中的烷基为C₁-C₄烷基；

R₃、R₄分别选自H、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀杂环烷基、C₅-C₈芳基或杂芳基、C₅-C₈芳基烷基或杂芳基烷基，其中所述芳基或杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基进一步可以被一个或多个卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羟基、C₁-C₄烷氧基或C₁-C₄烷氧羰基所取代，所述芳基烷基或杂芳基烷基中的烷基为C₁-C₄烷基；或-NR₃R₄选自哌嗪或吗啉，其中哌嗪进一步被芳基或芳杂基取代，其中芳基或芳杂基进一步被一个或多个卤素、三氟甲氧基、烷氧羰基、三氟甲基、硝基、氰基、羟基或烷氧基所取代；

本发明优选具有如下结构的3-(N,N-双取代胺基)丙酰胺类衍生物，及其药学上可接受的盐：

其中：

R₁选自苯基，所述苯基进一步可以被一个或多个卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、苯基或苯氧基所取代；所述苯基或苯氧基进一步可以被一个或多个卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基所取代；

R₂选自苯基烷基或苯基磺酰基，其中所述苯基烷基或苯基磺酰基进一步可以被一个或多个卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羟基、C₃-C₁₀环烷基、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基所取代，所述苯基烷基中的烷基为C₁-C₄烷基；

R₃、R₄分别选自H、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀杂环烷基、C₅-C₈芳基或杂芳基、C₅-C₈芳基烷基或杂芳基烷基，其中所述芳基或杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基进一步可以被一个或多个卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羟基、C₁-C₄烷氧基或C₁-C₄烷氧羰基所取代，所述芳基烷基或杂芳基烷基中的烷基为C₁-C₄烷基；或-NR₃R₄选自哌嗪或吗啉，其中哌嗪进一步被芳基或芳杂基取代，其中芳基或芳杂基进一步被一个或多个卤素、三氟甲氧基、烷氧羰基、三氟甲基、硝基、氰基、羟基或烷氧基所取代；

本发明优选具有如下结构的3-(N,N-双取代胺基)丙酰胺类衍生物，及其药学上可接受的盐：

其中：

R₁选自苯基，所述苯基进一步可以被一个或多个卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、苯基或苯氧基所取代；所述苯基或苯氧基进一步可以被一个或多个卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基所取代；

R₂选自苯基烷基或苯基磺酰基，其中所述苯基烷基或苯基磺酰基进一步可以被一个或多个卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羟基、C₃-C₁₀环烷基、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基所取代，所述苯基烷基中的烷基为C₁-C₄烷基；

R₃、R₄分别选自H、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀杂环烷基、C₅-C₈芳基或杂芳基、C₅-C₈芳基烷基或杂芳基烷基，其中所述芳基或杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基进一步可以被一个或多个卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、羟基、C₁-C₄烷氧基或C₁-C₄烷氧羰基所取代，所述芳基烷基或杂芳基烷基中的烷基为C₁-C₄烷基；或-NR₃R₄为

本发明典型化合物包括但不限于：

本发明的新型3-(N,N-双取代胺基)丙酰胺类衍生物通过下述方法制备：

采用丙烯酸与取代的伯胺为起始原料，取代基如权利要求所述，经加成、酰化、取代得到相应的化合物1-30。

本发明所涉及的3-(N,N-双取代胺基)丙酰胺类衍生物，体外CETP抑制活性表明，本发明所述化合物具有良好的CETP抑制活性，具有较高的研究价值，可进一步研制开发为治疗心血管疾病的一种新型药物。

具体实施方式：

实施例一：3-(3,4-二氯苯基-4-氟苄基)胺基-1-(4-苯基哌嗪基)丙酰胺的制备

(1)3-(3,4-二氯苯基)胺基丙烯酸的制备：

将3,4-二氯苯胺(4.6g)加入到50mL的三颈瓶中，分别加入(17.0mL)丙烯酸和10％盐酸，加热至50℃，反应3h。停止加热，将反应液缓慢倒入大量冰水混合物中，析出大量淡黄色固体，抽滤并真空干燥至恒重。经柱层析(石油醚：乙酸乙酯：冰乙酸＝5:1:0.01)，得到黄色固体3-(3,4-二氯苯基)胺基丙烯酸(3.5g)，收率为72.10％。熔点为：49.5-51.2℃。

(2)1-苯基哌嗪的制备：

在50mL三颈瓶中，将二乙醇胺2.1g(20mmol)溶解在15mL二氯甲烷中，将二氯亚砜7mL(过量)溶解在10mL二氯甲烷中，然后缓慢滴加到上述的溶液中，保持温度在25℃-30℃，持续1h，然后加热回流30min，冷却至室温，析出白色固体，过滤并用二氯甲烷淋洗，真空干燥至恒重，得产品白色晶体2.61g，熔点为212-216℃，收率为92.55％。

将二氯代二乙基胺盐酸盐2.61g(18.5mmol)溶与15mL正丁醇中，加入无水碳酸钾2.55g(18.5mmol)，分批加入苯胺1.72g(18.5mol)回流反应8h，反应结束后，过滤除去反应产生的盐，蒸除溶剂正丁醇，得到粘稠状液体，将其溶于10ml无水乙醇中，加入无水乙醇的氯化氢溶液，直至析出白色固体，过滤并真空干燥至恒重，得白色固体2.18g，收率为76.22％。熔点为：92.5-94.1℃。

(3)3-(3,4-二氯苯基)胺基-1-(4-苯基哌嗪基)丙酰胺的制备

将3-(3,4-二氯苯氨基)丙酸0.70(3mmol)加入25mL三颈瓶中，加入(8mL)干燥的DMF，再分别加入EDC.HCl 0.56g(3mmol)和HOBt 0.41g(3mmol)，室温下搅拌1h。加入DIEA1.0mL(6mmol)和1-苯基哌嗪0.5g(3mmol)，继续室温搅拌1.5h。停止反应，将反应液倒入冰水中，析出白色固体，抽滤并真空干燥至恒重得1.13g，不经纯化，直接用于下一步反应。

(4)3-(3,4-二氯苯基-4-氟苄基)胺基-1-(4-苯基哌嗪基)丙酰胺的制备

将3-(3,4-二氯苯基)胺基-1-(4-苯基哌嗪基)丙酰胺0.38g(1mmol)加入到25mL三颈瓶中，加入10mLDMF、0.28g无水K₂CO₃和对氟溴苄0.14mL(1.1mmol)。加热至90℃，反应10h，停止加热，待其降至室温，将反应液倒入大量水中，析出白色固体，用乙酸乙酯萃取，分别用蒸馏水和饱和食盐水洗涤有机层，无水Na₂SO₄干燥过夜。次日，石油醚和乙酸乙酯做重结晶，得到白色粉末3-(3,4-二氯苯基-4-氟苄基)胺基-1-(4-苯基哌嗪基)丙酰胺0.16g。

¹H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ：7.31-7.26(d,1H,J＝7.95Hz),7.21-7.16(d,1H,J＝9.0Hz),7.16-7.09(m,2H),7.04-6.95(t,2H,J＝8.61Hz),6.95-6.87(m,3H),6.76-6.74(d,1H,J＝2.97Hz),6.53-6.48(dd,1H,J＝3.0,9.0Hz),4.52(s,2H),3.83-3.74(m,4H),3.56-3.50(t,2H,J＝4.89Hz),3.17-3.08(m,4H),2.68-2.61(t,2H,J＝6.75Hz)；ESI-MS(m/z)：486.4[M+H]⁺,508.4[M+Na]⁺。

实施例二：3-(3,4-二氯苯基-4-氟苄基)胺基-1-吗啉基丙酰胺的制备

化合物2的制备过程同化合物1的制备方法。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃,ppm)δ：7.21-7.07(m,3H),7.04-6.93(m,2H),6.73(d,J＝2.97Hz,2H),6.49(dd,J＝2.97,8.97Hz,1H),4.51(s,1H),3.77(t,J＝7.08Hz,2H),3.69-3.55(m,6H),3.40-3.33(m,2H),2.58(d,J＝6.93Hz,2H)；ESI-MS(m/z):411.1[M+H]⁺,433.1[M+Na]⁺。

实施例三：3-(4-氟苄基-3,4-二氯苯基)胺基-N-苄基-N-甲基丙酰胺的制备

化合物3的制备过程同化合物1的制备方法。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：7.37-7.27(m,3H),7.24-7.03(m,5H),7.04-6.90(m,2H),6.72(dd,J＝2.94,21.2Hz,1H),6.57-6.36(m,1H),4.60-4.40(m,4H),3.89-3.74(m,2H),3.03-2.97(m,3H),2.72-2.58(m,2H)；ESI-MS(m/z):445.2[M+H]⁺,467.2[M+Na]⁺,483.2[M+K]⁺。

实施例四：3-(4-氟苄基-3,4-二氯苯基)胺基-N-叔丁基丙酰胺的制备

化合物4的制备过程同化合物1的制备方法。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：7.19-7.15(m,1H),7.13-7.08(m,2H),6.78(t,J＝4.26,2H),6.75-6.70(m,1H),6.50(dd,J＝9.0,2.88Hz,1H),4.49(s,2H),3.71(t,J＝6.73,2H),2.37(t,J＝6.77,2H),1.32(s,9H)；ESI-MS(m/z)：431.0[M+Cl]^-,395.0[M-H]^-。

实施例五：3-(4-氟苄基-3,4-二氯苯基)胺基-N-环己基亚甲基-N-庚基丙酰胺的制备

化合物5的制备过程同化合物1的制备方法。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：7.12-7.03(m,3H),6.91(t,J＝8.49Hz,2H),6.67-6.66(m,1H),6.45-6.41(dd,J＝9.0,2.73Hz,1H),4.44(s,2H),3.73-3.67(m,2H),3.19(t,J＝15.24Hz>+,557.2[M+Na]⁺,573.2[M+K]⁺。

实施例六：3-(4-氟苄基-3,4-二氯苯基)胺基-N,N-二乙基丙酰胺的制备

化合物6的制备过程同化合物1的制备方法。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：7.22-7.09(m,3H),7.04-6.96(m,2H),6.77-6.73(d,J＝2.97Hz,2H),6.51(dd,J＝9.0,2.97Hz,1H),4.52(s,2H),3.83-3.75(m,2H),3.40-3.31(m,2H),3.28-3.18(m,2H),2.63-2.55(m,2H),1.26(s,1H),1.15-1.06(m,6H)；ESI-MS(m/z):397.2[M+H]⁺,419.3[M+Na]⁺。

实施例七：3-(4-氟苄基-3,4-二氯苯基)胺基-N-间甲苯基丙酰胺的制备

化合物7的制备过程同化合物1的制备方法。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：7.28(s,1H),7.24-7.18(m,2H),7.15-7.07(m,2H),7.02-6.91(m,3H),6.78(d,J＝2.88Hz,1H),6.55(dd,J＝2.85,8.97Hz,1H),4.53(s,2H),3.83(t,J＝6.57Hz,2H),2.63(t,J＝6.51Hz,2H),2.33(s,3H)；ESI-MS(m/z):431.0[M-H]^-,453.4[M+Na]⁺,466.9[M-Cl]^-。

实施例八：3-(3,5-二三氟甲基苄基-3,4-二氯苯基)胺基-N-对甲氧基苯基丙酰胺的制备

化合物8的制备过程同化合物1。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：7.33(d,J＝8.94Hz,2H),7.20(d,J＝8.94Hz,1H),7.15-7.05(m,3H),6.97(t,J＝8.64Hz,2H),6.85(d,J＝8.97Hz,2H),6.79(d,J＝2.94Hz,1H),6.54(dd,J＝2.97,9.0Hz,1H),4.53(s,2H),3.87-3.81(m,2H),3.79(s,3H),2.62(t,J＝6.57Hz,2H),1.56(s,2H)；ESI-MS(m/z):336.9[M-H]^-,361.3[M+Na]⁺,339.2[M+K]⁺。

实施例九：3-(3,4-二氯苯基-4-氟苄基)胺基-1-(2-吡啶基)哌嗪基丙基-1-酮的制备化合物9的制备过程同化合物1。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：7.45-7.37(d,J＝8.61Hz,2H),7.18-7.09(m,2H),7.04-6.93(m,2H),6.74-6.66(d,J＝8.55Hz,2H),4.60(s,2H),3.93-3.82(m,2H),3.42-3.36(t,J＝7.62Hz,1H),3.27-3.18(m,2H),3.1-3.04(d,J＝6.45Hz,1H),2.70-2.60(m,2H),1.59-1.41(m,2H),1.37-1.13(m,4H),0.99-0.77(m,4H)；ESI-MS(m/z):487.1[M+H]^-,509.0[M+Na]⁺,525.0[M+K]⁺。

实施例十：3-(3,5-二三氟甲基苄基-3,4-二氯苯基)胺基-N-环己基丙酰胺的制备化合物10的制备过程同化合物1。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：7.76(s,1H),7.58(s,2H),7.21(d,J＝8.91Hz,1H),6.73(d,J＝3.0,1H),6.45(dd,J＝3.0,9.0Hz,1H),4.67(s,1H),3.81(t,J＝6.42,2H),3.78-3.67(m,1H),2.47(t,J＝6.36,2H),2.04(s,1H),1.94-1.82(m,2H),1.74-1.66(m,2H),1.45-1.0(m,6H)；ESI-MS(m/z):541.3[M+H]⁺,563.3[M+Na]⁺,575.0[M+Cl]^-,585.1[M+HCOO]^-。

实施例十一：3-(4-氟苄基-3,4-二氯苯基)胺基-N-环丙基丙酰胺的制备

化合物11的制备过程同化合物1。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：7.23-7.16(m,1H),7.15-7.06(m,2H),7.04-6.95(m,2H),6.73(d,1H),6.50(dd,J＝2.97,8.91Hz,1H),4.50(s,2H),3.74(t,J＝6.66Hz,2H),2.72-2.61(m,1H),2.41(t,J＝6.66Hz,2H),0.80-0.73(m,2H),0.49-0.41(m,2H)；ESI-MS(m/z):381.2[M+H]⁺,383.2[M+Na]⁺,417.0[M+Cl]^-,425.0[M+HCOO]^-。

实施例十二：3-(3,5-二三氟甲基苄基-3,4-二氯苯基)胺基-N-环丙基亚甲基-N-庚基丙酰胺的制备

化合物12的制备过程同化合物1。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：7.76(s,1H),7.59(s,2H),7.21(d,J＝8.94Hz,1H),6.74(d,J＝2.73Hz,1H),6.46(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),4.70(s,2H),3.87-3.83(m,2H),3.36(t,J＝7.56Hz,1H),3.27-3.21(m,2H),3.09(d,J＝7.23Hz,1H),2.69-2.64(m,2H),1.48(s,2H),1.26-1.22(m,8H),0.89-0.85(m,4H),0.58-0.46(m,2H),0.24-0.15(m,2H)；ESI-MS(m/z):611.2[M+H]+,633.1[M+Na]⁺,645.2[M+Cl]^-,655.0[M+HCOO]^-。

实施例十三：3-(3,5-二三氟甲基苄基-3,4-二氯苯基)胺基-N-苯乙基丙酰胺的制备

化合物13的制备过程同化合物1。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：7.77(s,1H),7.57(s,2H),7.32-7.30(m,2H),7.23-7.19(m,2H),7.15-7.13(m,2H),6.70(d,J＝2.94Hz,1H),6.42(dd,J＝8.29,2.91Hz,1H),4.58(s,1H),3.78(t,J＝6.3Hz,2H),3.54-3.49(m,4H),2.79(t,J＝6.81Hz,2H),2.45(t,J＝6.33Hz,2H)；ESI-MS(m/z):563.4[M+H]⁺,585.4[M+Na]⁺。

实施例十四：3-(4-氟苄基-5-氯-6-氟吲哚基)胺基-1-(对乙氧羰基苯基)哌嗪基丙基-1-酮的制备

化合物14的制备过程同化合物1。¹H>+.

实施例十五：3-(3-三氟甲基-4-氯苯基-4-三氟甲氧基苄基)胺基-1-(4-苯基哌嗪基)丙酰胺的制备

化合物15的制备过程同化合物1。¹H>3)δ：7.29(dd,J＝11.6,4.3Hz,2H),7.25(s,1H),7.19(q,J＝8.9Hz,4H),6.97(d,J＝3.1Hz,1H),6.95–6.89(m,3H),6.72(dd,J＝8.9,3.1Hz,1H),4.62(s,2H),3.87(t,J＝6.9Hz,2H),3.77(d,J＝5.3Hz,2H),3.55(d,J＝5.2Hz,2H),3.14(dd,J＝9.7,5.1Hz,4H),2.68(t,J＝6.9Hz,2H)；ESI-MS(m/z):586.9[M+H]⁺.

实施例十六：3-(3-甲基-4-溴苯基-4-三氟甲氧基苄基)胺基-1-(4-对甲氧基苯基哌嗪基)丙酰胺的制备

化合物16的制备过程同化合物1。¹H>3)δ：7.19(d,J＝9.2Hz,2H),7.13(d,J＝7.4Hz,2H),7.06(d,J＝7.5Hz,2H),6.95(d,J＝7.4Hz,1H),6.83(s,4H),6.46(d,J＝8.2Hz,1H),4.46(s,2H),3.86(s,3H),3.69(d,J＝5.1Hz,4H),3.45(s,2H),3.04(d,J＝14.2Hz,4H),2.58(s,2H),2.19(s,3H)；ESI-MS(m/z):607.5[M+H]⁺.

实施例十七：3-[3-(3’-甲氧基联苯基)-4-氟苄基]胺基-1-(4-对甲氧基苯基哌嗪基)丙酰胺的制备

化合物17的制备过程同化合物1。¹H>3)δ：7.47–7.38(m,2H),7.35(t,J＝7.4Hz,3H),7.32–7.28(m,5H),7.18(d,J＝8.2Hz,2H),6.94(t,J＝7.1Hz,5H),4.66(s,2H),3.92(d,J＝7.0Hz,2H),3.83(s,6H),3.79(s,2H),3.57(s,2H),3.21–3.00(m,4H),2.75(s,2H)；ESI-MS(m/z):554.6[M+H]⁺.

实施例十八：3-(4-氟苄基-3,4-二氯苯基)胺基-N-对乙氧羰基苯基丙酰胺的制备

化合物18的制备过程同化合物1。¹H>3)δ：8.02(d,J＝8.7Hz,2H),7.55(d,J＝8.5Hz,2H),7.41(s,1H),7.23(d,J＝9.0Hz,1H),7.13(dd,J＝8.5,5.3Hz,2H),6.99(dd,J＝11.2,6.1Hz,2H),6.82(d,J＝2.8Hz,1H),6.58(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),4.54(s,2H),4.37(t,J＝7.1Hz,2H),3.84(t,J＝6.6Hz,2H),2.69(t,J＝6.6Hz,2H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H)；ESI-MS(m/z):490.4[M+H]⁺.

实施例十九：3-(4-三氟甲基苄基-3-联苯基)胺基-N-对甲氧基苯基丙酰胺的制备化合物19的制备过程同化合物1。¹H>3)δ：7.50–7.47(m,2H),7.43(t,J＝7.4Hz,3H),7.37–7.29(m,6H),7.18(d,J＝8.2Hz,2H),6.94(t,J＝7.1Hz,5H),4.66(s,2H),,3.83(s,3H),3.79(s,2H),3.57(s,2H),2.75(s,2H)；ESI-MS(m/z):505.6[M+H]⁺.

实施例二十：3-[3-(3’-三氟甲氧基联苯基)-4-氟苄基]胺基-1-(4-对甲氧基苯基哌嗪基)丙酰胺的制备

化合物20的制备过程同化合物1。¹H>3)δ：7.45–7.39(m,2H),7.33(t,J＝7.4Hz,3H),7.32–7.28(m,5H),7.20(d,J＝8.2Hz,2H),6.91(t,J＝7.1Hz,5H),4.69(s,2H),3.95(d,J＝7.0Hz,2H),3.81(s,6H),3.77(s,2H),3.59(s,2H),3.22–3.02(m,4H),2.77(s,2H)；ESI-MS(m/z):607.7[M+H]⁺.

实施例二十一：3-(3-氰基苯基-4-氰基苄基)胺基-1-(4-苯基哌嗪基)丙酰胺的制备化合物21的制备过程同化合物1.¹H>3)δ：7.34–7.27(m,2H),7.23–7.12(m,4H),6.98–6.88(m,3H),6.76(d,J＝3.0Hz,1H),6.54–6.47(m,1H),4.58(s,2H),3.80(dt,J＝9.6,5.8Hz,4H),3.55(d,J＝4.7Hz,2H),3.21–3.06(m,4H),2.67(t,J＝6.9Hz,2H)；ESI-MS(m/z):450.6[M+H]⁺.

实施例二十二：3-(3-三氟甲基-4-氯苯基-4-氰基苄基)胺基-1-(4-苯基哌嗪基)丙酰胺的制备

化合物22的制备过程同化合物1.¹H>3)δ：7.38-7.30(m,2H),7.16(dd,J＝8.6,5.3Hz,2H),7.10–6.91(m,6H),6.75(dd,J＝8.9,3.1Hz,1H),4.60(s,2H),3.87(dd,J＝17.6,10.4Hz,4H),3.61(s,2H),3.24–3.11(m,4H),2.69(t,J＝7.0Hz,2H)；ESI-MS(m/z):527.9[M+H]⁺.

实施例二十三：3-[3-(5-氯联苯基)-4-氟磺酰基]胺基-1-(4-苯基哌嗪基)丙酰胺的制备

化合物23的制备过程同化合物1.¹H>3)δ：7.53–7.48(m,2H),7.42(t,J＝7.4Hz,3H),7.38–7.28(m,6H),7.18(d,J＝8.2Hz,1H),6.94(t,J＝7.1Hz,5H),3.92(d,J＝7.0Hz,2H),3.79(s,2H),3.57(s,2H),3.21–3.00(m,4H),2.75(s,2H)；ESI-MS(m/z):579.0[M+H]⁺.

实施例二十四：3-[3-(5-氯联苯基)-4-三氟甲基磺酰基]胺基-1-(4-苯基哌嗪基)丙酰胺的制备

化合物24的制备过程同化合物1.¹H>3)δ：7.47-7.42(m,2H),7.34(t,J＝7.5Hz,3H),7.22(dd,J＝8.4,3.7Hz,2H),7.20–7.17(m,2H),7.15(s,1H),6.93(t,J＝8.7Hz,2H),6.90–6.80(m,5H),6.65(d,J＝7.5Hz,1H),3.83(t,J＝7.1Hz,2H),3.69(d,J＝5.0Hz,2H),3.46(d,J＝5.0Hz,2H),3.12–2.96(m,4H),2.65(s,2H)；ESI-MS(m/z):629.1[M+H]⁺.

实施例二十五：3-(4-氟苄基-3-苯氧基苯基)胺基-1-(对乙氧羰基苯基)哌嗪基丙基-1-酮的制备

化合物25的制备过程同化合物1.¹H>3)δ：7.79(d,J＝9.0Hz,2H),7.32–7.26(m,2H),7.19(dd,J＝8.5,5.6Hz,2H),7.11(dd,J＝16.0,8.5Hz,3H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),6.95(d,J＝9.1Hz,2H),6.91–6.86(m,2H),6.47(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),6.27(t,J＝2.3Hz,1H),6.17(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H),4.53(s,2H),4.23(d,J＝7.1Hz,2H),3.67(t,J＝7.0Hz,2H),3.60–3.49(m,4H),3.32(s,4H),2.68(d,J＝7.0Hz,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)；ESI-MS(m/z):582.2[M+H]⁺.

实施例二十六：3-(4-氟苄基-3-苯氧基苯基)胺基-N-间三氟甲基苯基丙酰胺的制备化合物26的制备过程同化合物1.¹H>3)δ：7.54–7.51(m,2H),7.40(t,J＝7.7Hz,2H),7.31(s,1H),7.29–7.25(m,2H),7.20(s,1H),7.14(t,J＝8.9Hz,2H),6.89–6.83(m,4H),6.80(d,J＝9.1Hz,2H),6.67(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),4.63(s,2H),3.76(t,J＝7.0Hz,2H)；ESI-MS(m/z):509.5[M+H]⁺.

实施例二十七：3-(4-氟苯磺酰基-3-苯氧基苯基)胺基-N-对乙氧羰基苯基丙酰胺的制备

化合物27的制备过程同化合物1.¹H>3)δ：7.70(d,J＝9.0Hz,2H),7.42–7.28(m,2H),7.20(dd,J＝8.5,5.6Hz,2H),7.15(dd,J＝16.0,8.5Hz,3H),7.08(t,J＝7.4Hz,1H),6.97(d,J＝9.1Hz,2H),6.91–6.86(m,2H),6.47(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),6.27(t,J＝2.3Hz,1H),6.17(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H),4.23(d,J＝7.1Hz,2H),3.67(t,J＝7.0Hz,2H),3.32(s,4H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)；ESI-MS(m/z):563.6[M+H]⁺.

实施例二十八：3-[3-(3-乙基-4氯苯氧基)苯基-4-硝基苄基]胺基-1-(4-对乙氧羰基苯基哌嗪基)丙酰胺的制备

化合物28的制备过程同化合物1.¹H>3)δ：7.77(d,J＝9.0Hz,2H),7.35–7.28(m,2H),7.18(dd,J＝8.5,5.6Hz,2H),7.13(dd,J＝16.0,8.5Hz,2H),7.10(t,J＝7.4Hz,1H),6.98(d,J＝9.1Hz,2H),6.91–6.84(m,2H),6.47(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),6.27(t,J＝2.3Hz,1H),6.17(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H),4.53(s,2H),4.23(d,J＝7.1Hz,2H),3.67(t,J＝7.0Hz,2H),3.60–3.49(m,4H),3.56(t,2H),3.32(s,4H),2.68(d,J＝7.0Hz,2H),1.34(t,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)；ESI-MS(m/z):672.2[M+H]⁺.

实施例二十九：3-[3-(3-乙基-4氯苯氧基)苯基-4-羟基磺酰基]胺基-1-(4-对乙氧羰基苯基哌嗪基)丙酰胺的制备

化合物29的制备过程同化合物1.¹H>3)δ：7.80(d,J＝9.0Hz,2H),7.36–7.29(m,2H),7.21(dd,J＝8.5,5.6Hz,2H),7.14(dd,J＝16.0,8.5Hz,2H),7.10(t,J＝7.4Hz,1H),6.93(d,J＝9.1Hz,2H),6.91–6.84(m,2H),6.47(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),6.27(t,J＝2.3Hz,1H),6.17(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H),4.23(d,J＝7.1Hz,2H),3.67(t,J＝7.0Hz,2H),3.60–3.49(m,4H),3.56(t,2H),3.32(s,4H),2.68(d,J＝7.0Hz,2H),1.34(t,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)；ESI-MS(m/z):693.2[M+H]⁺.

实施例三十：3-[3-(3，4-二氯苯氧基)苯基-4-环丙基磺酰基]胺基-1-(4-对乙氧羰基苯基哌嗪基)丙酰胺

化合物30的制备过程同化合物1.¹H>3)δ：7.32–7.26(m,2H),7.22(dd,J＝8.5,5.6Hz,2H),7.15(dd,J＝16.0,8.5Hz,3H),7.10(t,J＝7.4Hz,1H),6.97(d,J＝9.1Hz,2H),6.92–6.86(m,2H),6.49(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),6.28(t,J＝2.3Hz,1H),6.17(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H),4.53(s,2H),4.23(d,J＝7.1Hz,2H),3.67(t,J＝7.0Hz,2H),3.60–3.49(m,4H),3.32(s,4H),2.71(m,1H),2.68(d,J＝7.0Hz,2H),1.54(m,4H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)；ESI-MS(m/z):723.7[M+H]⁺.

实施例三十一：体外CETP抑制活性测试

CETP在胆固醇逆转运过程中发挥着重要的作用。它能够促进胆固醇脂从HDL到LDL的转运。以[³H]胆固醇标记的HDL([³H]HDL)和LDL为底物，通过检测[³H]胆固醇转移到LDL的量来反应CETP活性。

试剂和材料：1、反应缓冲液(Tris-saline-EDTA buffer,TSE)：50mM Tris，pH 7.4，150mM NaCl，2mM EDTA，用时加入1％BSA。2、反应底物：[3H]HDL、LDL。3、LDL沉淀剂：2％Dextran Sulfate，1M MgCl₂储备液，按1:1混合后使用。4、亲水闪烁液：4g>

1、按下表加入相应试剂，并在37℃孵育4h。

2、加入5μL LDL和0.5μL[³H]HDL，用TSE缓冲液补足反应体系至600μL。

3、37℃孵育16h。

4、加入34μL LDL沉淀剂dextran sulfate/MgCl₂，终浓度分别为0.027％和27mM。混匀，静置30min。

5、4℃，5000g/min离心30min。

6、每管吸取300μL上清液进行闪烁计数。

7、按下列公式计算抑制率

抑制率＝(CPM样品孔－CPM空白孔)/(CPM对照孔－CPM空白孔)×100％

实施例编号抑制率(％)实施例编号抑制率(％)185.0±1.71668.0±0.5231.2±1.21777.3±2.135.1±1.01878.6±1.544.7±0.91976.1±2.1510.3±1.62084.9±0.661.9±0.82142.6±2.5729.9±1.82239.4±2.1836.6±1.92378.3±1.3952.4±1.62483.9±1.81056.8±2.12583.2±0.71117.4±0.52685.6±1.31232.3±2.02780.4±0.91340.1±0.92879.0±0.81460.1±1.52978.9±1.21556.4±1.23077.6±1.5。