一种马来酸伊索拉定的制备方法

摘要

本发明提供了一种马来酸伊索拉定的制备方法，属于药物与化学合成技术领域。该方法包括在碱性催化剂下使用2,5‑二氯苯腈与双氰胺在一种非质子性强极性溶剂中发生缩合反应，得到中间体Ⅱ在甘油缩甲醛中与马来酸成盐，再於醋酸‑丙酮的混合溶剂中重结晶制得马来酸伊索拉定。本发明操作简单、能有效缩短反应时间、高收率、高纯度，具良好的工业化应用价值。

说明书

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，涉及一种新型的氨基三嗪类胃黏膜保护剂马来酸伊索拉定的制备方法。

背景技术

目前临床多以质子泵抑制剂（PPI）为主治疗消化性溃疡，其抑酸作用快而明显，但存在溃疡愈合质量不均衡、易复发等问题；在胃黏膜保护方面，现以铋剂和硫糖铝为主。马来酸伊索拉定是一种新型的氨基三嗪类胃黏膜保护剂，可通过多种机制保护胃黏膜，临床资料表明伊索拉定在治疗胃炎、胃溃疡以及预防胃癌发生等方面有疗效。马来酸伊索拉定通过提高人中性粒细胞内cAMP水平、增加胃黏膜血流等机制，经由一系列反应最终达到黏膜保护及抗溃疡的效果，其单独使用时在生物学、药物经济等方面均较优于其他类型抗溃疡制剂，与H₂RA或PPI制剂合用时可能达到更理想的治疗效果。本品由日本新药株式会社中央研究所研制，1989年在日本上市，1993年中国卫生部批准进口。马来酸伊索拉定服用方便，不良反应少，价格便宜，不影响Ｈp根除评估，加上其独特的作用机制，在国外日益受到重视。

马来酸伊索拉定的中文化学名称为化学名为2,4－二氨基-6-（2,5-二氯苯基）-1,3,5－三嗪顺丁烯二酸盐，其化学结构式如下：

有关马来酸伊索拉定的制备方法，现有公开的技术文献，主要可以分为以下几种方法：

US3966728涉及以2,5-二氯苯腈与双氰胺为原料，在甲基溶纤剂中用氢氧化钾处理、在乙二醇中用氢氧化钾处理、在乙醇或甲醇中用金属钠处理得到中间体II（伊索拉定）；或以2,5-二氯苯甲酸、2,5-二氯苯甲酸甲酯、2,5-二氯苯苯甲酸乙酯、2,5-二氯苯甲酸丁酯、2,5-二氯苯甲酰氯、2,5-二氯苯甲酰胺、2,5-二氯苯甲酸酐与双胍为原料，在甲醇或乙醇中回流得到中间体II（伊索拉定），其技术路线如下：

WO2015151190及同簇CN104245682涉及使用中间体II与马来酸在甲基溶纤剂中在80℃左右成盐。

中国医药工业杂志，1998, 29( 9)，P389～391，李绍顺等公开的抗溃疡药马来酸伊索拉定的合成，及中国现代应用药学杂志，1998, 15( 3)，P34～35，全哲山等公开的马来酸伊索拉啶的合成均使用 2, 5-二氯苯胺为起始原料，进行重氮化及氰化制得2,5-二氯苯腈，再和双氰胺在乙二醇单甲醚（甲基溶纤剂）中缩合，制得中间体II（伊索拉定），再与马来酸在二恶烷中成盐制得马来酸伊索拉定，技术路线如下：

山东理工大学学报（自然科学版），2008, 22( 3)，P64～67，董素芳等公开了马来酸依索拉定的合成研究，也以2,5-二氯苯腈与双氰胺为原料，在乙二醇单甲醚（甲基溶纤剂）中用异丙醇钾处理，得中间体II（伊索拉定），再与马来酸在二恶烷中成盐制得马来酸伊索拉定。

中国药物化学杂志，2001, 12( 3)，P155～156，孟繁浩等公开了抗溃疡药马来酸伊索拉定的合成新方法，以对二氯苯为起始原料，经乙酰化、溴仿反应、氰化、环合、成盐五步反应制得马来酸伊索拉定，技术路线如下：

由于中间体II（伊索拉定）很难溶于一般的有机溶剂，若选用溶剂及催化剂不当，会导致反应收率低，反应时间长及杂质多，同时，成盐反应也是，溶解度是关键，故本缩合步骤及成盐步骤是关键步骤，本申请人经大量的实践摸索，出色地制备了马来酸伊索拉定。

发明内容

在综合前人工作的基础和实验的基础上，本发明提供了合成马来酸伊索拉定的一种新方法。

本发明的在于：克服现有技术的缺点与不足，提供一种适合大规模生产马来酸伊索拉定的方法。它可以高收率、高纯度地得到马来酸伊索拉定，可以作为工业化方法加以大规模生产。本发明废液排放最少，精制次数最少，通过简单的精制就能除去杂质及产品颜色，很容易得到符合临床药用的马来酸伊索拉定。

本发明是通过以下技术方案和步骤来实现上述目的的：

一种马来酸伊索拉定的制备方法，其特征是经过以下步骤制备的：

（1）2,5-二氯苯腈与双氰胺在一种非质子性强极性溶剂中及碱性催化剂下发生缩合反应，得到中间体Ⅱ；

（2）中间体Ⅱ与马来酸在甘油缩甲醛中成盐，固体用适量溶剂打浆，得到马来酸伊索拉定，即化合物Ⅰ粗品；

（3）化合物Ⅰ在醋酸和丙酮的混合溶剂中重结晶，得化合物Ⅰ精制品。

此外，本发明还提出如下附属技术方案：

步骤（1）所述的非质子性强极性溶剂为1,3-二甲基-2-咪唑啉酮（DMI）或六甲基磷酰胺（HMPA），所述的碱性催化剂选自钨酸钠或硅铝分子筛，反应温度优选40～100℃；步骤（2）所述的中间体Ⅱ与马来酸的摩尔比为1:1～1.1，反应温度优选40～60℃，所述的固体打浆溶剂为乙醇-水（85：15）的混合溶剂；步骤（3）所述醋酸和丙酮的体积比为1:6～10，溶解温度为40～50℃。

利用本发明方法制备的马来酸伊索拉定，由于使用了合适的反应溶剂及催化剂，使得制备中间体II（伊索拉定）收率高，纯度高，反应时间少，产品无着色，可以不用精制直接进入到下一步反应；成盐时，由于使用甘油缩甲醛，使得产品无着色，通过简单的精制就能得到无色的马来酸伊索拉定结晶。

具体实施方式

下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明范围的限制。

实施例一：马来酸伊索拉定的制备

（1）、中间体Ⅱ（伊索拉定）的制备

2,5-二氯苯腈447g（2.6mol）、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮（DMI）894ml，加热至65～70℃，加入双氰胺227g（2.7mol）及钨酸钠85.8g（0.26mol），维持65～70℃搅拌反应2h，薄层鉴别反应终点（展开剂：正丁醇-醋酸-水=5：2：0.5），反应完毕，冷却至室温，加入去离子水894ml，搅拌20min，过滤，固体用去离子水洗涤，真空70～75℃干燥4h，得白色固体中间体Ⅱ（伊索拉定）（635g，2.48mol），HPLC含量98.9%，收率95.4%，Mp：264～267℃，直接用于下一步。

（2）、马来酸伊索拉定粗品的制备

中间体Ⅱ（伊索拉定）630g（2.46mol）、甘油缩甲醛1260ml，加热至45～50℃，加入马来酸285.5g（2.46mol），保温搅拌30min，冷却至室温，加入去离子水2520ml，搅拌20min，过滤，固体用乙醇-水（85：15）1140ml打浆1h，过滤，固体真空65～70℃干燥5h，得类白色固体粉末马来酸伊索拉定粗品（848g，2.279mol），收率92.8%，Mp：182～183℃，HPLC含量99.0%。

（3）、马来酸伊索拉定的精制

马来酸伊索拉定粗品840g（2.257mol）、醋酸840ml，加热至40～45℃，溶解下加入丙酮5880ml，搅拌20min，冷却至0～5℃，保温结晶3h，过滤，固体用适量丙酮洗涤，真空50～55℃干燥4h，得白色固体马来酸伊索拉定精制品（813g，2.185mol），收率96.8%，Mp：182.1～182.8℃, HPLC含量99.9%，未知杂质0.04%，检测方法如下：

取本发明产品，加乙二醇溶解并稀释制成每lml中约含5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用乙二醇定量稀释制成每lml中含5μg的溶液，作为对照溶液。照高效液相色谱法（CP2015通则0512)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.1%甲磺酸溶液-甲醇(80:20)为流动相；检测波长为250nm；柱温为40℃。取本品50mg与对经基苯甲酸甲酯10mg，置同一20ml量瓶中，加乙二醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，用乙二醇稀释至刻度，摇匀，取l0μl注入液相色谱仪，记录色谱图，伊索拉定峰与对羟基苯甲酸甲酷峰的分离度应大于8。精密量取供试品溶液与对照溶液各l0μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.1% ) ，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的3倍(0.3% )。

实施例二：马来酸伊索拉定的制备

（1）、中间体Ⅱ（伊索拉定）的制备

2,5-二氯苯腈44.7g（0.26mol）、六甲基磷酰胺（HMPA）90ml，加热至65～70℃，加入双氰胺22.7g（0.27mol）及钨酸钠8.6g（0.026mol），维持65～70℃搅拌反应2h，薄层鉴别反应终点（展开剂：正丁醇-醋酸-水=5：2：0.5），反应完毕，冷却至室温，加入去离子水90ml，搅拌20min，过滤，固体用去离子水洗涤，真空70～75℃干燥4h，得白色固体中间体Ⅱ（伊索拉定）（66g，0.258mol），HPLC含量98.6%，收率99.2%，Mp：265～269℃，直接用于下一步。

（2）、马来酸伊索拉定粗品的制备

中间体Ⅱ（伊索拉定）63g（0.246mol）、甘油缩甲醛130ml，加热至45～50℃，加入马来酸29g（0.246mol），保温搅拌30min，冷却至室温，加入去离子水260ml，搅拌20min，过滤，固体用乙醇-水（85：15）115ml打浆1h，过滤，固体真空65～70℃干燥5h，得类白色固体粉末马来酸伊索拉定粗品（85g，0.228mol），收率92.7%，Mp：183～184℃，HPLC含量99.1%。

（3）、马来酸伊索拉定的精制

马来酸伊索拉定粗品84g（0.23mol）、醋酸84ml，加热至40～45℃，溶解下加入丙酮588ml，搅拌20min，冷却至0～5℃，保温结晶3h，过滤，固体用适量丙酮洗涤，真空50～55℃干燥4h，得白色固体马来酸伊索拉定精制品（80g，0.215mol），收率95.2%，Mp：182.4～183.3℃, HPLC含量99.8%，未知杂质0.03%。

实施例三：马来酸伊索拉定的制备

（1）、中间体Ⅱ（伊索拉定）的制备

2,5-二氯苯腈44.7g（0.26mol）、六甲基磷酰胺（HMPA）90ml，加热至65～70℃，加入双氰胺22.7g（0.27mol）及硅铝分子筛13g，维持65～70℃搅拌反应2h，薄层鉴别反应终点（展开剂：正丁醇-醋酸-水=5：2：0.5），反应完毕，冷却至室温，过滤，滤液加入去离子水90ml，搅拌20min，过滤，固体用去离子水洗涤，真空70～75℃干燥4h，得白色固体中间体Ⅱ（伊索拉定）（62g，0.242mol），HPLC含量98.1%，收率93.0%，Mp：264～268℃，直接用于下一步。

（2）、马来酸伊索拉定粗品的制备

中间体Ⅱ（伊索拉定）60g（0.234mol）、甘油缩甲醛130ml，加热至45～50℃，加入马来酸27.2g（0.234mol），保温搅拌30min，冷却至室温，加入去离子水260ml，搅拌20min，过滤，固体用乙醇-水（85：15）115ml打浆1h，过滤，固体真空65～70℃干燥5h，得类白色固体粉末马来酸伊索拉定粗品（81g，0.218mol），收率93.2 %，Mp：183～184℃，HPLC含量98.9%。

（3）、马来酸伊索拉定的精制

马来酸伊索拉定粗品81g（0.23mol）、醋酸81ml，加热至40～45℃，溶解下加入丙酮486ml，搅拌20min，冷却至0～5℃，保温结晶3h，过滤，固体用适量丙酮洗涤，真空50～55℃干燥4h，得白色固体马来酸伊索拉定精制品（77g，0.207mol），收率95.0%，Mp：182.2～183.0℃, HPLC含量99.9%，未知杂质0.06%。

实施例四：马来酸伊索拉定的制备

（1）、中间体Ⅱ（伊索拉定）的制备

2,5-二氯苯腈25g（0.145mol）、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮（DMI）50ml，加热至75～80℃，加入双氰胺12.6g（0.15mol）及硅铝分子筛8g，维持75～80℃搅拌反应1h，薄层鉴别反应终点（展开剂：正丁醇-醋酸-水=5：2：0.5），反应完毕，冷却至室温，过滤，滤液加入去离子水50ml，搅拌20min，过滤，固体用去离子水洗涤，真空70～75℃干燥4h，得白色固体中间体Ⅱ（伊索拉定）（33.5g，0.13mol），HPLC含量98.7%，收率90.3%，Mp：260～265℃，直接用于下一步。

（2）、马来酸伊索拉定粗品的制备

中间体Ⅱ（伊索拉定）33g（0.129mol）、甘油缩甲醛70ml，加热至45～50℃，加入马来酸15g（0.129mol），保温搅拌30min，冷却至室温，加入去离子水140ml，搅拌20min，过滤，固体用乙醇-水（85：15）70ml打浆1h，过滤，固体真空65～70℃干燥5h，得类白色固体粉末马来酸伊索拉定粗品（45g，0.121mol），收率93.2 %，Mp：182～184℃，HPLC含量99.0%。

（3）、马来酸伊索拉定的精制

马来酸伊索拉定粗品45g（0.121mol）、醋酸45ml，加热至40～45℃，溶解下加入丙酮315ml，搅拌20min，冷却至0～5℃，保温结晶2h，过滤，固体用适量丙酮洗涤，真空50～55℃干燥4h，得白色固体马来酸伊索拉定精制品（41g，0.11mol），收率91.1%，Mp：182.7～183.6℃, HPLC含量99.9%，未知杂质0.02%。