一种左乙拉西坦中间体L‑2‑氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法

摘要

本发明涉及一种左乙拉西坦中间体L‑2‑氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，所述方法包括正丙醛在水溶液中，氯化铵存在下，与氨及氢氰酸反应制备2‑氨基丁腈，母液通入一定数量的液氨及氢氰酸可无限次的套用；2‑氨基丁腈在1％的氢氧化钠水溶液中水解得2‑氨基丁酰胺，水经蒸馏可无限次套用；2‑氨基丁酰胺经拆分得L‑2‑氨基丁酰胺。再成盐得到L‑2‑氨基丁酰胺盐酸盐。本方法具有产品质量好，生产过程无废水，成本低等优点，适合工业化生产。

说明书

技术领域

本发明涉及手性药物中间体制备领域，具体是一种式(I)所示左乙拉西坦中间体L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法

背景技术

L-2-氨基丁酰胺盐酸盐是抗癫痫手性药物左乙拉西坦关键中间体。左乙拉西坦由比利时UCB公司研究开发，2000年4月获FDA批准在美国上市。左乙拉西坦是目前唯一用于治疗局限性及继发性全身性癫痫的药品。具有抗致癫痫及抗癫痫两种性能，可同时治疗癫痫及预防癫痫的发生。左乙拉西坦具有耐受性好，药品相互作用少，不良反应发生率低，治疗安全指数高等优点。L-2-氨基丁酰胺盐酸盐分子中同时含有氨基和酰胺官能团，是有机合成中重要的中间体。

L-2-氨基丁酰胺盐酸盐文献报道主要有几条合成路线：

1、2-溴丁酸/2-溴丁酸甲酯路线

CN102020584 A报道以2-溴丁酸为起始原料，先与氯化亚砜生成2-溴丁酰氯，与氨水反应得混旋的2-氨基丁酰胺，经L-酒石酸拆分，后成盐得到。CN102898324 A报道以2-溴丁酸甲酯为起始原料，与氨水反应一步得到混旋的2-氨基丁酰胺，经L-酒石酸拆分，后成盐得到。上述专利报道合成收率较高，反应步骤短，操作简单，但是2-溴丁酸/2-溴丁酸甲酯价格贵，原料成本高，产品价格无优势，并且生产过程产生大量废水，不利于环境保护。

2、海因路线

该方法存在海因水解时温度压力较高，有较高的安全隐患，且反应放出大量氨气，同时除盐成本较高。

3、正丙醛路线

CN101928229 A公开了以正丙醛为原料，与氨，氯化铵，氰化钠的水溶液进行斯特雷反应，得到2-氨基丁腈，在碱性条件下常压水解得到2-氨基丁酰胺，最后拆分成盐得L-2-氨基丁酰胺盐酸盐。该方法操作简单，无高温高压反应，产品收率较高，质量较好。但用到剧毒物质氰化钠，氰化钠在加料秤量阶段操作不当会致人中毒甚至死亡，对操作人员健康危害大。此外，反应产生大量含氯化铵和过量氰化钠的废水，处理成本高，这些安全隐患限制了这些工艺的工业推广。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明所要解决的技术问题是提供一种简单经济环保的L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，该方法各步反应收率高，废气，废水(由于最终所得反应混合液使用有机溶剂提取所得水层循环使用，几乎无废水排放)少且成本低，无需特殊反应设备。此外，本申请方法使用了氢氰酸，能够适当避免氰化钠在秤量中可能导致的致人中毒。

根据本申请的一个实施方案，本申请提供了一种式(I)所示左乙拉西坦中间体L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，

特征在于包括以下步骤：

(1)向反应器中加入氨水和氯化铵，搅拌至氯化铵全部溶解，然后在搅拌的通入氨和氢氰酸，最后滴加正丙醛进行反应，所得反应混合液使用有机溶剂提取分离得到2-氨基丁腈，提取分离所得水层循环使用；

(2)2-氨基丁腈在相转移催化剂存在下，在质量浓度为1％的氢氧化钠水溶液中水解得2-氨基丁酰胺；

(3)2-氨基丁酰胺用L-酒石酸拆分得L-2-氨基丁酰胺；

(4)L-2-氨基丁酰胺与氯化氢气体成盐得到L-2-氨基丁酰胺盐酸盐。

根据本申请的一个实施方案，本申请提取分离水层循环使用步骤为：步骤(1)中反应完毕后所得反应混合液使用有机溶剂提取得到水层，然后在搅拌的同时向水层通入氨和氢氰酸，最后滴加正丙醛进行反应制备2-氨基丁腈

根据本申请的一个实施方案，本申请提供了一种式(I)所示左乙拉西坦中间体L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，

特征在于包括以下步骤：

(a)将权利要求1步骤(1)中反应完毕后所得反应混合液使用有机溶剂提取得到水层，然后在搅拌的同时向水层通入氨和氢氰酸，最后滴加正丙醛进行反应制备2-氨基丁腈；

(b)2-氨基丁腈在相转移催化剂存在下，在质量浓度为1％的氢氧化钠水溶液中水解得2-氨基丁酰胺；

(c)2-氨基丁酰胺用L-酒石酸拆分得L-2-氨基丁酰胺；

(d)L-2-氨基丁酰胺与氯化氢气体成盐得到L-2-氨基丁酰胺盐酸盐。根据本申请的一个实施方案，步骤(1)中所述有机溶剂为二氯甲烷、四氯化碳或氯仿，优选二氯甲烷。经过申请人对比试验分析，有机溶剂为二氯甲烷时，产物收率较高。

根据本申请的一个实施方案，步骤(1)中所述氨水的质量浓度为18-30％，优选20％。申请人出乎意料地发现，氨水浓度对反应产率具有一定影响，质量浓度为20％的氨水具有较好的产物收率。

根据本申请的一个实施方案，步骤(1)中反应温度为-10℃至50℃，优选-10℃至30℃，更优选0℃至5℃。

根据本申请的一个实施方案，步骤(1)中反应时间为10-20小时，优选10-15小时，更优选12-13小时。

根据本申请的一个实施方案，步骤(1)中原料投料摩尔比为正丙醛:氨:氢氰酸:氯化铵＝1:5-10:1.0-1.5:1.5-2.0，优选1:7.5:1.3:1.6。

根据本申请的一个实施方案，步骤(2)或步骤(b)中反应温度为-10℃至30℃，优选-10℃至10℃，更优选0℃至5℃。

根据本申请的一个实施方案，步骤(2)或步骤(b)中反应时间为20-30小时，优选24小时。

根据本申请的一个实施方案，步骤(2)或步骤(b)中原料的投料质量比为2-氨基丁腈：1％氢氧化钠水溶液1:1.5-2.5，优选1:2。

根据本申请的一个实施方案，步骤(2)或步骤(b)中使用的相转移催化剂为季铵盐类相转移催化剂，所述季铵盐类相转移催化剂选自四丁基氯化铵，苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵(TBAB)、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵等的一种或几种混合物，优选四丁基氯化铵。

根据本申请的一个实施方案，步骤(3)或步骤(c)中反应温度为30℃至70℃。

根据本申请的一个实施方案，步骤(3)或步骤(c)中反应时间为2-4小时，优选3小时。

根据本申请的一个实施方案，步骤(3)或步骤(c)中原料的投料摩尔比为2-氨基丁酰胺：L-酒石酸2-4:1，优选3:1。

根据本申请的一个实施方案，步骤(3)或步骤(c)在溶剂中进行，反应温度为溶剂的回流温度，所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种的混合物，优选甲醇。

根据本申请的一个实施方案，步骤(4)或步骤(d)中反应温度为30℃-70℃，优选30℃。

根据本申请的一个实施方案，步骤(4)或步骤(d)中反应时间为2-4小时，优选3小时。

根据本申请的一个实施方案，步骤(4)或步骤(d)中原料的投料摩尔比为L-2-氨基丁酰胺：氯化氢＝1:1.5-3，优选1:2。

根据本申请的一个实施方案，步骤(4)或步骤(d)在溶剂中进行，所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种的混合物，优选乙醇。

根据本申请的一个实施方案，各个步骤的反应流程如下所示：

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，本发明用以下具体实施例进行说明，但本发明绝非限于这些例子。以下所述仅为本发明较好的实施例，仅仅用于解释本发明，并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

实施例一

(1)2-氨基丁腈的制备

5000ml四口烧瓶中，投入20％氨水1500g，氯化铵400g，室温下搅拌30分钟至全部溶解，降温至0℃以下，先通入液氨175g，再0℃以下通入氢氰酸160g，搅拌30分钟，开始滴加正丙醛265g，2-3小时滴加结束，0-5℃保温反应12小时。反应完毕，加入二氯甲烷300g*3提取三次，分层，合并二氯甲烷层(水层约2400g，套用)100g饱和食盐水洗涤一次，分层，二氯甲烷层浓缩，得2-氨基丁酰胺350g，含量GC≥95％，收率91％。

(2)2-氨基丁酰胺的制备

2000ml四口烧瓶中，投入2-氨基丁腈350g，四丁基氯化铵3.5g，降温至0℃以下，开始滴加1％氢氧化钠水溶液700g，2-3小时滴加结束，0-5℃保温反应24小时。反应完毕，滴加30％盐酸约20g，调节PH 6.5-7.5之间，开始减压蒸馏，蒸尽水(蒸馏出来的水可直接套用下批)得2-氨基丁酰胺395g，含量GC≥95％，收率93％。

(3)L-2-氨基丁酰胺的制备

3000ml四口烧瓶中，投入2-氨基丁酰胺395g，甲醇2000g，搅拌30分钟至全部溶解，投入L-酒石酸225g，升温至回流保温反应2小时，慢慢降温至15-20℃，析晶2小时，抽滤，200g甲醇淋洗滤饼，得L-2-氨基丁酰胺L-酒石酸盐。湿品约470g(干品约380g)。L-2-氨基丁酰胺L-酒石酸盐湿品约470g，投入1200g甲醇中，室温20-30℃通入氨50g，搅拌1小时，之后升温至50-60℃保温1小时，再降温至20℃，搅拌2小时，抽滤，100g甲醇淋洗滤饼，合并滤液，浓缩至干，得L-2-氨基丁酰胺180g，含量GC≥99％，收率45.5％。

(4)L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备

1000ml四口烧瓶中，投入L-2-氨基丁酰胺180g，无水乙醇540g，室温搅拌30分钟，过滤少量不溶物，滤液室温下20-30℃通入氯化氢气体75g，析出大量白色固体，搅拌1小时，之后升温至回流1小时，慢慢降温至20-25℃，搅拌1小时，抽滤，100g无水乙醇淋洗。干燥。得L-2-氨基丁酰胺盐酸盐232g，含量HPLC≥99％，收率95％。

实施例二 母液套用一次

(1)2-氨基丁腈的制备

5000ml四口烧瓶中，投入上批反应水层(母液)约2400g，开搅拌，降温至0℃以下，0-5℃下通入氨100g(5.88mol)，再在0-5℃下通入氢氰酸130g(4.81mol)，0-5℃搅拌30分钟，开始滴加正丙醛265g(4.56mol)，2-3小时滴加结束，0-5℃保温反应12小时。反应完毕，加入二氯甲烷300g*3提取三次，分层，合并二氯甲烷层(水层约2400g，套用)100g饱和食盐水洗涤一次，分层，二氯甲烷层浓缩，得2-氨基丁酰胺358g，含量GC95.2％，收率93.1％。

(2)2-氨基丁酰胺的制备

2000ml四口烧瓶中，投入2-氨基丁腈358g，四丁基氯化铵3.6g，降温至0℃以下，开始滴加1％氢氧化钠水溶液700g，2-3小时滴加结束，0-5℃保温反应24小时。反应完毕，滴加30％盐酸约20g，调节PH 6.5-7.5之间，开始减压蒸馏，蒸尽水(蒸馏出来的水可直接套用下批)得2-氨基丁酰胺400g，含量GC 95.3％，收率94.5％。

(3)L-2-氨基丁酰胺的制备

3000ml四口烧瓶中，投入2-氨基丁酰胺400g，甲醇2000g，搅拌30分钟至全部溶解，投入L-酒石酸225g，升温至回流保温反应2小时，慢慢降温至15-20℃，析晶2小时，抽滤，200g甲醇淋洗滤饼，得L-2-氨基丁酰胺L-酒石酸盐。湿品约470g(干品约385)。L-2-氨基丁酰胺L-酒石酸盐湿品约470g，投入1200g甲醇中，室温20-30℃通入氨50g，搅拌1小时，之后升温至50-60℃保温1小时，再降温至20℃，搅拌2小时，抽滤，100g甲醇淋洗滤饼，合并滤液，浓缩至干，得L-2-氨基丁酰胺182g，含量GC 99.2％，收率46.1％。

(4)L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备

1000ml四口烧瓶中，投入L-2-氨基丁酰胺182g，无水乙醇540g，室温搅拌30分钟，过滤少量不溶物，滤液室温下20-30℃通入氯化氢气体75g，析出大量白色固体，搅拌1小时，之后升温至回流1小时，慢慢降温至20-25℃，搅拌1小时，抽滤，100g无水乙醇淋洗。干燥。得L-2-氨基丁酰胺盐酸盐234g，含量HPLC99.3％，收率96％。

实施例三 母液套用二次

(1)2-氨基丁腈的制备

5000ml四口烧瓶中，投入上批反应水层(母液)约2450g，开搅拌，降温至0℃以下，0-5℃下通入氨100g(5.88mol)，再在0-5℃下通入氢氰酸130g(4.81mol)，0-5℃搅拌30分钟，开始滴加正丙醛265g(4.56mol)，2-3小时滴加结束，0-5℃保温反应12小时。反应完毕，加入二氯甲烷300g*3提取三次，分层，合并二氯甲烷层(水层约2430g)套用)100g饱和食盐水洗涤一次，分层，二氯甲烷层浓缩，得2-氨基丁酰胺360g，含量GC93.9％，收率93.6％。

(2)2-氨基丁酰胺的制备

2000ml四口烧瓶中，投入2-氨基丁腈360g，四丁基氯化铵3.6g，降温至0℃以下，开始滴加1％氢氧化钠水溶液700g，2-3小时滴加结束，0-5℃保温反应24小时。反应完毕，滴加30％盐酸约20g，调节PH 6.5-7.5之间，开始减压蒸馏，蒸尽水(蒸馏出来的水可直接套用下批)得2-氨基丁酰胺401g，含量GC 94.3％，收率94.8％。

(3)L-2-氨基丁酰胺的制备

3000ml四口烧瓶中，投入2-氨基丁酰胺401g，甲醇2000g，搅拌30分钟至全部溶解，投入L-酒石酸225g，升温至回流保温反应2小时，慢慢降温至15-20℃，析晶2小时，抽滤，200g甲醇淋洗滤饼，得L-2-氨基丁酰胺L-酒石酸盐。湿品约470g(干品约385)。L-2-氨基丁酰胺L-酒石酸盐湿品约470g，投入1200g甲醇中，室温20-30℃通入氨50g，搅拌1小时，之后升温至50-60℃保温1小时，再降温至20℃，搅拌2小时，抽滤，100g甲醇淋洗滤饼，合并滤液，浓缩至干，得L-2-氨基丁酰胺183g，含量GC 99.2％，收率46.3％。

(4)L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备

1000ml四口烧瓶中，投入L-2-氨基丁酰胺183g，无水乙醇540g，室温搅拌30分钟，过滤少量不溶物，滤液室温下20-30℃通入氯化氢气体75g，析出大量白色固体，搅拌1小时，之后升温至回流1小时，慢慢降温至20-25℃，搅拌1小时，抽滤，100g无水乙醇淋洗。干燥。得L-2-氨基丁酰胺盐酸盐235g，含量HPLC99.3％，收率96％。

母液如此循环套用，不产生含大量氯化铵及少量氰化钠的废水。此外，本发明方法成本低，质量好，收率高。