改进的阿莫西林迟释制剂

摘要

本发明属于阿莫西林迟释制剂技术领域，具体涉及一种具有脉冲释放特性的阿莫西林片的组成及其制备方法。本发明旨在对现有的阿莫西林缓释片（MOXATAG

说明书

技术领域

本发明属于阿莫西林迟释制剂技术领域，具体涉及一种具有脉冲释放特性的阿莫 西林片的组成及其制备方法。

背景技术

阿莫西林是一种广谱β-内酰胺类抗生素，其杀菌作用强，穿透细胞壁的能力也强， 是目前应用较为广泛的口服青霉素之一。该药药动学特点为胃肠吸收迅速、代谢快、作用时 间短，属于时间依赖性抗生素即抗菌效果取决于T>MIC(最小抑菌浓度)的时间而非浓度。然 而在长时间的临床实践中发现，阿莫西林普通制剂的服药方式(一日4次，一次250mg)大大 降低了患者用药的依从性，耐药现象越来越多，不良反应发生率也越来越高。2008年1月， FDA批准Middlebrook公司的新型长效多脉冲片剂制剂—阿莫西林缓释片(775mg/日)在美 国上市，商品名为是目前全世界唯一一个阿莫西林日用一次的长效多脉冲片 剂制剂。该制剂采用脉冲释药技术控制药物在胃肠道内不同部位持续释药，服用后，第一脉 冲颗粒在胃液中迅速崩解，血药浓度迅速达到MIC以上，随着药物在胃肠道中运转，在生理 环境作用下，第二、第三脉冲微丸逐渐开始释放药物，并维持血药浓度在MIC以上的时间，一 方面达到脉冲的目的，另一方面又维持长效的作用。临床试验证明，该制剂与每日用药4次 的普通制剂相比有效性相当，但用药次数大大减少，同时用药剂量降低，得到临床专家的充 分肯定，这也是医学上首次对阿莫西林长效制剂的认可。

片规格为775mg(相当于阿莫西林三水合物为891.2mg)，且含3种脉冲 释药系统，故每片片重高达1.5g，片尺寸(长×宽×厚)约为22mm×10mm×8mm，远远超过国 内成人日常服用片的大小，且在服用时需整片吞服，不可咀嚼或咬碎，其片型 较大，对成人患者来说都吞咽困难，更不用说青少年患者、老年患者及有吞咽功能障碍的患 者。上述服药上的不足极大限制了临床优势突出的在国内临床上的推广应用， 为提高国内患者服药的顺应性，发挥脉冲释药较普通制剂抗菌的治疗优势，有必要对 进行改进。将改进成可预先在水中分散后再服用的片剂较直接吞 服的薄膜包衣片可极大提高患者服药的顺应性，但将由薄膜包衣片改为目标 片对于本领域的制剂人员来说存在以下挑战：

①因目标片需在水中分散后服用，所以不能包衣，且要求该片在不包衣的情况下 药物稳定性不能劣于以薄膜包衣片形式存在的

②中脉冲1为阿莫西林速释颗粒，当以脉冲1的颗粒形态制成目标片 时，由于目标片在水中会迅速崩解成颗粒或微丸，速释颗粒在水中溶出的阿莫西林所产生 的苦味在口中会有较长时间的停留，不利于患者服药的顺应性，需对中的脉冲 1颗粒进行改进以改善目标片的口感；

③中脉冲2为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯1:1的共聚物的分散体 (EudragitL30D-55)包衣的肠溶微丸、脉冲3为羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯(AQOATAS-HF) 包衣的肠溶微丸。甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯1:1的共聚物和羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯AS- HF型均为pH值依赖性肠溶包衣材料，膜溶解pH值分别为≥5.5和≥6.5，我国生活饮用水卫 生标准中规定居民饮用水的pH值在6.5～8.5间，当直接以中脉冲2和脉冲3的 组成制成目标片时，由于饮用水pH值高于EudragitL30D-55及AQOATAS-HF的膜溶解pH值， 脉冲2及脉冲3的膜衣会有不同程度的溶解导致丸芯中药物的提前释放甚至剂量倾泻，因 此，目标片的溶出特性会与不一致，从而影响药物在体内的生物利用度进而影 响疗效和安全性，故制成目标片时，需对中的脉冲2和脉冲3进行改进，使其溶 出特性与一致。

发明内容

本发明旨在对现有的阿莫西林缓释片进行改进，制备可将片预先 在水中分散后服用且仍能保持与释放特性一致的3脉冲释放的阿莫西林片。该 片解决了需整片吞服、患者吞咽困难导致服药顺应性差的问题，同时克服了薄 膜包衣片按原技术直接改为目标片所带来的口感不佳、稳定性变差、溶出特性 不一致等问题，按照本发明制备的阿莫西林片，服用方便，口感佳，稳定性优于 溶出特性与一致。

本发明旨在提供一种改进的阿莫西林片，其特征在于该片是由脉冲1微丸、脉冲2 微丸、脉冲3微丸与药学上可接受的赋形剂混合均匀后压片制成；脉冲1微丸中的活性成分 剂量占每片中活性成分总剂量的45％，脉冲2微丸中的活性成分剂量占每片中活性成分总 剂量的30％，脉冲3微丸中的活性成分剂量占每片中活性成分总剂量的25％；脉冲1微丸由 内而外依次由阿莫西林丸芯、隔离层和胃溶包衣层构成；脉冲2微丸由内而外依次由阿莫西 林丸芯、肠溶包衣层和胃溶包衣层构成；脉冲3微丸由内而外依次由阿莫西林丸芯、肠溶包 衣层和胃溶包衣层构成，脉冲1、脉冲2及脉冲3微丸中的胃溶包衣层的成膜材料均选自甲基 丙烯酸甲酯和二乙氨乙基甲基丙烯酸酯7:3的共聚物或甲基丙烯酸甲酯和二乙氨乙基甲基 丙烯酸酯7:3的共聚物的30％水分散体。

甲基丙烯酸甲酯和二乙氨乙基甲基丙烯酸酯7:3的共聚物或其30％水分散体形成 的膜衣具有在pH5.5以下溶液中溶解，在pH5.5以上溶液中不溶解的特性。在其30％水分散 体中除了甲基丙烯酸甲酯和二乙氨乙基甲基丙烯酸酯的共聚物，还包括十二烷基硫酸钠等 作为稳定剂。在本发明中甲基丙烯酸甲酯和二乙氨乙基甲基丙烯酸酯7:3的共聚物或其 30％水分散体为脉冲1、2、3微丸最外层的胃溶衣层的成膜材料，一方面保护脉冲1、2、3微丸 在水中分散时内层隔离层或肠溶衣层的完整性，不会因膜衣溶解导致药物在水中突释或服 用后未在体内特定pH值的胃肠道释放而提前释放造成剂量倾泻，一方面患者服用药液入体 内后，最外层的胃溶衣层在低pH值的胃液环境中可以迅速溶解而不影响脉冲1、2、3应于胃 肠道特定pH阶段脉冲释放的溶出特性，从而保证目标片在体外的溶出特性与一致，即与的脉冲1于pH值≤4的胃液中释放、脉冲2于pH值≥5.5的肠液中释放 及脉冲3于pH值≥6.5的肠液中释放一致的溶出特性。甲基丙烯酸甲酯和二乙氨乙基甲基丙 烯酸酯7:3的共聚物或其30％水分散体形成的膜衣水蒸气渗透性低，防潮性能较优，本发明 中的脉冲1、2、3微丸压制成片后虽然片未包衣，但稳定性却优于薄膜包衣的更优于采用技术制备的由未包胃溶衣层的脉冲1’、脉冲2’及脉冲3’微丸与其 他合适的赋形剂混合均匀后压制而成的阿莫西林片。

所述脉冲2微丸中的肠溶包衣层的成膜材料选自甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯1:1的 共聚物或其30％水分散体，所述脉冲3微丸中的肠溶包衣层的成膜材料选自羟丙甲纤维素 醋酸琥珀酸酯AS-HF型。

所述脉冲1微丸的处方组成如下：

(1)阿莫西林丸芯：各成分占阿莫西林丸芯总重的百分比如下：

(2)隔离层：各成分占隔离层总重的百分比如下：

成膜材料80％～95％

增塑剂5％～20％

隔离层或直接选择胃溶型薄膜包衣预混剂，增重：隔离层增重为阿莫西林 丸芯总重的4％～8％；

(3)胃溶包衣层：各成分占胃溶包衣层总重的百分比如下：

甲基丙烯酸甲酯和二乙氨乙基甲基丙烯酸酯7:3的共聚物或其30％水分散体，以 聚合物干重计60％～70％

增重：胃溶包衣层增重为包含隔离层的阿莫西林丸芯总重的4％～8％。

所述阿莫西林丸芯组成中的稀释剂选自微晶纤维素或粉状纤维素，粘合剂选自羟 丙甲纤维素或羟丙纤维素，润湿剂选自聚氧乙烯35蓖麻油或十二烷基硫酸钠；隔离层组成 中成膜材料选自羟丙甲纤维素或羟丙纤维素或羟乙基纤维素，增塑剂选自甘油、丙二醇、聚 乙二醇、柠檬酸三乙酯、三乙酰甘油酯、三醋酸甘油酯、甘油单醋酸酯中任一；胃溶包衣层组 成中，增塑剂选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯/多库酯钠、乙酰柠檬酸 三丁酯/多库酯钠、癸二酸二丁酯/多库酯钠中任一，抗粘剂选自滑石粉，抗氧剂选自二丁基 羟基甲苯，着色剂选自水溶性色素、脂溶性色素、水不溶性铝色淀、二氧化钛、氧化铁类中任 一。

所述脉冲2微丸由内而外依次由阿莫西林丸芯、肠溶包衣层和胃溶包衣层构成，其 中，阿莫西林丸芯及胃溶包衣层的处方组成同脉冲1微丸，胃溶包衣层增重为包含肠溶包衣 层的阿莫西林丸芯总重的4％～8％，而肠溶包衣层中各成分占肠溶包衣层总重的百分比如 下：

甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯1:1的共聚物或其30％水分散体，以聚合物干重计50％ ～70％

增塑剂10％～25％

抗粘剂15％～30％

上述脉冲2微丸的肠溶包衣层组成中的增塑剂选自聚乙二醇、乙酰柠檬酸三乙酯、 柠檬酸三乙酯中任一，抗粘剂选自滑石粉，肠溶包衣层增重为阿莫西林丸芯总重的15％～ 20％。

所述脉冲3微丸由内而外依次由阿莫西林丸芯、肠溶包衣层和胃溶包衣层构成，其 中，阿莫西林丸芯及胃溶包衣层的处方组成同脉冲1微丸，胃溶包衣层增重为包含肠溶包衣 层的阿莫西林丸芯总重的4％～8％，而肠溶包衣层中各成分占肠溶包衣层总重的百分比如 下：

羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯AS-HF型50％～60％

柠檬酸三乙酯15％～25％

滑石粉20％～30％

十二烷基硫酸钠1％～3％

增重：肠溶包衣层增重为阿莫西林丸芯总重的20％～25％。

所述阿莫西林片中药学上可接受的赋形剂选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、 助流剂、矫味剂中的一种或几种的组合，该赋形剂可通过湿法制粒、干法制粒的颗粒形式呈 现，或是以粉末单独或粉末混合的形式呈现；其中，稀释剂选自淀粉、微晶纤维素、预胶化淀 粉、磷酸氢钙、乳糖、蔗糖、糖醇中任一，优选乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉；粘合剂选自羟 丙甲纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠中任一，优选羟 丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂选自淀粉、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠、羟 丙基淀粉中任一，或微晶纤维素、粉状纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基 纤维素钙中任一，或交联聚维酮，优选羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮；润滑 剂选自硬脂酸镁或硬脂富马酸钠；助流剂选自二氧化硅；矫味剂选自阿司帕坦、安赛蜜、三 氯蔗糖中任一。

所述脉冲1微丸的制备工艺如下：

(1)阿莫西林丸芯制备

将粘合剂和润湿剂溶解于水中，形成一定浓度的粘合剂溶液。将粒径控制在100目 以下的阿莫西林和稀释剂置于湿法制粒机中混合均匀，在混合过程中加入粘合剂溶液制软 材。将上述制得软材置于挤出机中进行挤出，收集挤出条置于滚圆机中进行滚圆成丸操作， 40℃～45℃干燥后收集粒径在30目～60目间的丸芯，备用；

(2)包隔离层

将成膜材料和增塑剂或直接将胃溶型薄膜包衣预混剂用适量水配制成包 衣液，将阿莫西林丸芯置于流化床中包衣，隔离层增重为阿莫西林丸芯总重的4％～8％；

(3)包胃溶衣层

将甲基丙烯酸甲酯和二乙氨乙基甲基丙烯酸酯7:3的共聚物的30％水分散体、抗 粘剂、抗氧剂、增塑剂、着色剂分散在水中形成包衣溶液，将包有隔离层的阿莫西林微丸置 于流化床中包衣，胃溶衣层增重占含隔离层阿莫西林微丸总重的4％～8％，后将包衣所得 微丸于40℃～45℃下干燥，40℃～50℃熟化至少24小时。

所述脉冲2微丸的制备工艺如下：

(1)阿莫西林丸芯制备

同脉冲1微丸制备工艺(1)阿莫西林丸芯制备；

(2)包肠溶衣层

将甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯1:1的共聚物或其30％水分散体、增塑剂、抗粘剂用适 量水配制成包衣液，将阿莫西林丸芯置于流化床中包衣，肠溶衣层增重为阿莫西林丸芯总 重的15％～20％，后将包衣微丸于40℃～45℃下干燥，40℃～50℃熟化至少24小时；

(2)包胃溶衣层

将甲基丙烯酸甲酯和二乙氨乙基甲基丙烯酸酯7:3的共聚物的30％水分散体、抗 粘剂、抗氧剂、增塑剂、着色剂分散在水中形成包衣溶液，将包有肠溶衣层的阿莫西林微丸 置于流化床中包衣，胃溶衣层增重占含肠溶衣层阿莫西林微丸总重的4％～8％，后将包衣 所得微丸于40℃～45℃下干燥，40℃～50℃熟化至少24小时。

所述脉冲3微丸的制备工艺如下：

(1)阿莫西林丸芯制备

同脉冲1微丸制备工艺(1)阿莫西林丸芯制备；

(2)包肠溶衣层

将羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯AS-HF型、柠檬酸三乙酯、滑石粉、十二烷基硫酸钠 用适量水配制成包衣液，将阿莫西林丸芯置于流化床中包衣，肠溶衣层增重为阿莫西林丸 芯总重的20％～25％；

(3)包胃溶衣层

将甲基丙烯酸甲酯和二乙氨乙基甲基丙烯酸酯7:3的共聚物的30％水分散体、抗 粘剂、抗氧剂、增塑剂、着色剂分散在水中形成包衣溶液，将包有肠溶衣层的阿莫西林微丸 置于流化床中包衣，胃溶衣层增重占含肠溶衣层阿莫西林微丸总重的4％～8％，后将包衣 所得微丸于40℃～45℃下干燥，40℃～50℃熟化至少24小时。

所述阿莫西林片在中国药典2015版四部0931第二法规定的浆法、转速为100rpm、 溶出介质为900ml、介质温度为37℃±0.5℃、pH值分别为4.0、6.0及6.8的磷酸盐缓冲液中 的溶出特性如下：

溶出时间 溶出介质 累积溶出率 15min pH4.0磷酸盐缓冲液 35％～45％ 2h pH4.0磷酸盐缓冲液 40％～50％ 2h15min pH6.0磷酸盐缓冲液 65％～75％ 4h pH6.0磷酸盐缓冲液 70％～80％ 4h15min pH 6.8磷酸盐缓冲液 ≥85％ 6h pH 6.8磷酸盐缓冲液 ≥90％

附图说明

附图1：自制处方19—22样品与市售药的溶出曲线对比图

附图2：自制处方15—18样品与市售药的溶出曲线对比图

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但不限制发明内容。

实施例1阿莫西林丸芯制备(规模：1kg)

制备方法：①物料前处理：阿莫西林粒径控制在100目以下，称取羟丙甲纤维素或 羟丙纤维素配制成3％(w/w)水溶液，向其中加入聚氧乙烯35蓖麻油或十二烷基硫酸钠，溶 解均匀后备用。②物料混合：称取阿莫西林、微晶纤维素或粉状纤维素至混合湿法制粒机中 混匀。③制软材：将粘合剂溶液加至上述物料中，搅拌制软材。④挤出滚圆：将上述软材置于 挤出机中进行挤出(挤出网孔径：0.5mm)，挤出速率为25Hz～35Hz，收集挤出条置于滚圆机 中进行滚圆成丸操作，滚圆速率为1500r/m～2000r/m。⑤微丸干燥：40℃～45℃干燥至丸芯 中间体水分≤15.0％，后收集粒径在30目～60目间的微丸，备用。

实施例2脉冲1微丸制备—阿莫西林丸芯包隔离层制备(规模：1kg)

制备方法：①称取羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000或直接将市售薄膜包衣预混剂胃 溶型溶于或分散于适量水溶液中配成包衣液，固含量约15％。②将阿莫西林丸芯置 流化床包衣机中包衣，出风温度约为40～50℃，隔离层增重约为阿莫西林丸芯总重的4～ 8％。

实施例3脉冲1微丸制备—含隔离层的阿莫西林丸芯包胃溶衣层制备(规模：1kg)

制备方法：①称取甲基丙烯酸甲酯和二乙氨乙基甲基丙烯酸酯7:3的共聚物的 30％水分散体、柠檬酸三丁酯或柠檬酸三乙酯、滑石粉、二丁基羟基甲苯或二氧化钛分散在 水中形成包衣溶液，固含量约15％～20％。②将实施例2制得的包有隔离层的阿莫西林微丸 置于流化床中包衣，出风温度约在40℃，胃溶衣层增重占包有隔离层阿莫西林微丸总重的 4％～8％，后将包衣所得微丸于40℃～45℃下干燥约2小时，40℃～50℃熟化至少24小时。

实施例4脉冲2微丸制备—阿莫西林丸芯包肠溶衣层制备(规模：1kg)

注：EudragitL100-55为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯1:1的共聚物干粉上市品， EudragitL30D-55为含甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯1:1的共聚物干粉的30％的水分散体上市 品。

制备方法：①称取EudragitL100-55或EudragitL30D-55、柠檬酸三乙酯或乙酰 柠檬酸三乙酯、滑石粉分散在适量水中形成包衣液，包衣液固含量约10％。②将实施例1制 得的阿莫西林丸芯置于流化床中，调节进风温度约32℃，出风温度约25℃进行包衣，肠溶衣 层增重占阿莫西林微丸总重的15％～20％，后将包衣所得微丸于40℃～45℃下干燥约2小 时，40℃～50℃熟化至少24小时。

实施例5脉冲2微丸制备—含肠溶衣层的阿莫西林丸芯包胃溶衣层制备(规模： 1kg)

制备方法：①称取甲基丙烯酸甲酯和二乙氨乙基甲基丙烯酸酯7:3的共聚物的 30％水分散体、乙酰柠檬酸三乙酯/多库酯钠或乙酰柠檬酸三丁酯/多库酯钠、滑石粉分散 在适量水中形成包衣溶液，固含量约15％～20％。②将实施例4制得的包有肠溶衣层的阿莫 西林微丸置于流化床中包衣，调节进风温度约55℃，出风温度约40℃进行包衣，胃溶衣层增 重占含肠溶衣层阿莫西林微丸总重的4％～8％，后将包衣所得微丸于40℃～45℃下干燥约 2小时，40℃～50℃熟化至少24小时。

实施例6脉冲3微丸制备—阿莫西林丸芯包肠溶衣层制备(规模：1kg)

组成 11 百分比 12 百分比 作用 阿莫西林丸芯 1000 83.3％ 1000 80％ 含药丸芯 羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯 100 8.3％ 150 12％ 成膜材料 柠檬酸三乙酯 50 4.2％ 40 3.2％ 增塑剂 滑石粉 44 3.7％ 57 4.6％ 抗粘剂 十二烷基硫酸钠 6 0.5％ 3 0.2％ 稳定剂 水 适量 - 适量 - 包衣液溶剂 总计(g) 1200 100％ 1250 100％ 备注 丸芯为1 丸芯为2

制备方法：①称取羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯、柠檬酸三乙酯、滑石粉、十二烷基 硫酸钠分散在适量水中形成包衣液，包衣液固含量约5％。②将实施例5制得的含有肠溶衣 层的阿莫西林丸芯置于流化床中，调节进风温度约40℃，出风温度约30℃进行包衣，肠溶衣 层增重占阿莫西林微丸总重的20％～25％。

实施例7脉冲3微丸制备—含肠溶衣层的阿莫西林丸芯包胃溶衣层制备(规模： 1kg)

制备方法：①称取甲基丙烯酸甲酯和二乙氨乙基甲基丙烯酸酯7:3的共聚物的 30％水分散体、癸二酸二丁酯/多库酯钠或柠檬酸三丁酯、滑石粉、二丁基羟基甲苯分散在 适量水中形成包衣液，包衣液固含量约15％～20％。②将实施例6制得的包有肠溶衣层的阿 莫西林微丸置于流化床中包衣，调节进风温度约55℃，出风温度约40℃进行包衣，胃溶衣层 增重占含肠溶衣层阿莫西林微丸总重的4％～8％，后将包衣所得微丸于40℃～45℃下干燥 约2小时，40℃～50℃熟化至少24小时。

实施例8阿莫西林片制备(单剂量处方组成如下表所示，单位：mg，制备批量：5000 片)

制法：处方15—称取脉冲1、脉冲2、脉冲3、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁、二 氧化硅于混合机中混合均匀后压片，硬度控制在130N～160N间，片重差异控制在±3％。

处方16—称取微晶纤维素、羟丙纤维素EXF、交联聚维酮、硬脂酸镁、二氧化硅及阿 司帕坦进行预混，后与脉冲1、脉冲2、脉冲3于混合机中混合均匀后压片，硬度控制在130N～ 160N间，片重差异控制在±3％。

处方17—①向湿法制粒机中的微晶纤维素和乳糖的均匀混合物中加入3％(w/w) 的聚维酮K30水溶液进行制粒，50℃干燥后过24目筛备用；②称取脉冲1、脉冲2、脉冲3、稀释 剂颗粒、交联聚维酮、硬脂酸镁、二氧化硅于混合机中混合均匀后压片，硬度控制在130N～ 160N间，片重差异控制在±3％。

处方18—①称取微晶纤维素、乳糖、羟丙纤维素EXF混合均匀后于干法制粒机中制 粒，筛网粒径为0.5mm；②称取脉冲1、脉冲2、脉冲3、稀释剂颗粒、三氯蔗糖、交联聚维酮、硬 脂酸镁、二氧化硅于混合机中混合均匀后压片，硬度控制在130N～160N间，片重差异控制在 ±3％。

实施例9样品在水中的溶出特性

溶出方法：中国药典2015版四部0931第二法规定的浆法、转速为100rpm、介质温度 为37℃±0.5℃，溶出介质为900ml水，分别于样品溶出0.25h、0.5h、1h取样5ml过0.45μm滤 膜，按照中国药典2015版二部阿莫西林项下含量测定方法进样，测定溶出液中的阿莫西林 的含量，计算阿莫西林的累积释放率。

依照实施例所制样品在水中的累积释放率如下表所示：

试验结果表明，对比包覆胃溶衣层的脉冲1(处方5、6)、脉冲2(处方9、10)及脉冲3 (处方13、14)，未包覆胃溶衣层仅包覆隔离层的阿莫西林丸(处方3、4)，未包覆胃溶衣层仅 包覆Eudragit肠溶衣层的阿莫西林丸(处方7、8)及未包覆胃溶衣层仅包覆AQOAT肠溶衣层 的阿莫西林丸(处方11、12)在溶出15分钟时均出现明显的药物泄露现象—处方3、4溶出在 90％以上，处方9、10溶出在85％以上，处方11、12溶出在60％以上。试验结果提示，片在水中 分散的过程中，未包覆胃溶衣层的各脉冲微丸中的药物会有不同程度地泄露，时间越长，泄 漏量越高，从而使各脉冲微丸在进入体内后不受消化道pH控制而导致剂量的提前释放，失 去脉冲释放的治疗优势，也有可能因剂量倾泻使患者产生严重不良反应。

实施例10制备含脉冲1’、脉冲2’及脉冲3’的阿莫西林片(单剂量处方组成如下表 所示，单位：mg，制备批量：2000片)

制备方法：处方19—称取脉冲1’、脉冲2’、脉冲3’、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂 酸镁、二氧化硅于混合机中混合均匀后压片，硬度控制在130N～160N间，片重差异控制在± 3％。

处方20—称取微晶纤维素、羟丙纤维素EXF、交联聚维酮、硬脂酸镁、二氧化硅及阿 司帕坦进行预混，后与脉冲1’、脉冲2’、脉冲3’于混合机中混合均匀后压片，硬度控制在 130N～160N间，片重差异控制在±3％。

处方21—①向湿法制粒机中的微晶纤维素和乳糖的均匀混合物中加入3％(w/w) 的聚维酮K30水溶液进行制粒，50℃干燥后过24目筛备用；②称取脉冲1’、脉冲2’、脉冲3’、 稀释剂颗粒、交联聚维酮、硬脂酸镁、二氧化硅于混合机中混合均匀后压片，硬度控制在 130N～160N间，片重差异控制在±3％。

处方22—①称取微晶纤维素、乳糖、羟丙纤维素EXF混合均匀后于干法制粒机中制 粒，筛网粒径为0.5mm；②称取脉冲1’、脉冲2’、脉冲3’、稀释剂颗粒、三氯蔗糖、交联聚维酮、 硬脂酸镁、二氧化硅于混合机中混合均匀后压片，硬度控制在130N～160N间，片重差异控制 在±3％。

实施例10对比实施例8及实施例10样品的口感

方法：取实施例8—处方15～18及实施例10—处方19～22所得样品片适量，每片溶 于约100ml水中，振摇3分钟后，编号为1～8的药液样品随机让10名志愿者品尝药液口感，根 据下列口感评分标准对每份样品药液进行打分，后取平均分值作为口感测试结果。

结果：

处方序号 得分(平均分值) 15 2.0 16 4.8 17 2.0 18 4.5 19 1.1 20 3.4 21 1.5 22 3.2

结果显示，处方15～18较处方19～20所得样品药液的口感上有明显改善，原因是 由于处方19～20所得药液样品有药物溶出导致口感偏苦，而处方15～18中因胃溶衣层的存 在使得片在水中分散后基本没有药物泄露，故药液苦味不明显，当处方中加入甜味剂时(处 方16、18)，甜味更加突出。

实施例11对比实施例8及实施例10样品的溶出特性

本实验模拟患者服用阿莫西林片的过程，先将片置于盛有37℃±0.5℃的100ml水 的烧杯中，振摇3分钟后倒入900ml溶出杯，加入800mlpH4.0的磷酸盐缓冲液(取部分缓冲 液清洗烧杯后合并最终得900ml溶出介质，如有必要，调整溶出介质pH值至4.0±0.05范围 内)。

溶出方法：中国药典2015版四部0931第二法规定的浆法、转速为100rpm、介质温度 为37℃±0.5℃，介质体积共900ml，0h～2h：pH4.0磷酸盐缓冲液；2h～4h，加适量NaOH溶液 调整磷酸盐缓冲液pH值至6.0；4h～6h，加适量NaOH溶液调整磷酸盐缓冲液pH值至6.8，分别 于样品溶出0.25h、0.5h、1h、2h、2.25h、2.5h、3h、4h、4.25h、4.5h、5h、6h取样5ml过0.45μm滤 膜，按照中国药典2015版二部阿莫西林项下含量测定方法进样，测定溶出液中的阿莫西林 的含量，计算阿莫西林的累积释放率。

结果：

试验结果显示，对比实施例8样品(处方15～18)的溶出结果，实施例10的样品(处 方19～22)因组成的脉冲1’、脉冲2’、脉冲3’并无胃溶衣层的保护，故在水中分散时，脉冲2’ 及脉冲3’的肠溶衣层有不同程度的溶解导致药物的提前释放，也因片在水中的分散过程中 膜衣溶解程度不呈规律性，故处方19～22间的溶出数据也存在各脉冲阶段均一性差的问 题。由处方19～22的数据可知，样品在3种pH值阶段各2小时的释放特性已不成脉冲式释放 特点，与市售药的释放模式有明显差异，详见说明书附图1。

由说明书附图2可知，处方15～18与市售药的溶出曲线相近，通过相 似因子f₂计算结果可知(下表所示)，处方15～18与市售药的相似因子f₂均大于50，溶出特性 与相似。

处方序号 15 16 17 18 相似因子f₂81.5 91.4 89.0 84.6

实施例12对比实施例8所制样品及市售药的有关物质及阿莫西林聚 合物

测定方法：按照中国药典2015版二部阿莫西林专论中有关物质项下方法进行样品 及市售药的有关物质测定，阿莫西林聚合物项下方法进行样品及市售药的阿 莫西林聚合物测定，结果如下表所示。

结果显示，自制品的有关物质及阿莫西林聚合物结果均优于市售药

实施例13实施例8所制样品及市售药的加速稳定性试验

将处方15～处方18所制样品及市售药(采用相同高密度聚乙烯瓶包 装，每瓶30片)在40℃±2℃、RH75％±5％条件下放置6个月，于0天、3个月、6个月取适量样 品进行相关指标(含量、溶出度、有关物质以及阿莫西林聚合物)检测。

测定方法：样品的含量按照中国药典2015版二部阿莫西林专论中含量测定项下方 法进行，样品的有关物质按照中国药典2015版二部阿莫西林专论中有关物质项下方法进 行，样品的聚合物按照中国药典2015版二部阿莫西林专论中阿莫西林聚合物项下方法进 行，结果如下表所示。

结果显示，处方15～18所得样品在加速试验条件(40℃、RH75％)下放置6个月后各 项指标的检测结果优于市售药且相较0天各项指标检测结果的变化程度均小 于市售药说明自制样品的稳定性优于薄膜包衣的市售药

处方15～18所得样品在加速试验条件(40℃、RH75％)下放置6个月后有关物质检 测结果明显优于处方19所得样品，有关物质检测结果相较0天检测结果的变化程度小于处 方19所得样品，说明自制样品的稳定性优于直接将未包覆胃溶衣层的脉冲1’、脉冲2’及脉 冲3’压片所得的自制样品19。