一种制备非肽类选择性加压素拮抗剂的方法

摘要

本发明提供了一种制备非肽类选择性加压素拮抗剂的方法，具体地，本发明提供了一种如下式A所示的化合物，以及通过所述式A化合物制备托伐普坦的方法。所述的方法具有环境友好，原料易得，总收率高等优点，适合工业化制备托伐普坦。

说明书

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，涉及一种选择性非肽素精氨酸加压素(AVP)V₂受体拮抗药的托伐普坦制备方法。

背景技术

托伐普坦英文名Tolvaptan，商品名：Samsca。该药是一种选择性加压素V₂受体拮抗药，能阻止AVP与肾单元远端的V₂受体结合，使尿液中水排泄物增加，但不改变尿液钠钾分泌及血钾值，降低尿液渗透压，增加血钠值，故临床上用于治疗因肝硬化，心力衰竭、抗利尿激素分泌异常综合症(SIADH)所导致的高容量性和等容量性低钠血症。该药具有良好的耐受性，且不破坏电解质平衡，不良反应较轻。托伐普坦于2009年获美国FDA批准治疗低钠血症的口服型选择性加压素拮抗剂。2011年托伐普坦获国家食品药品监督管理局正式批准，开始在中国生产并销售。其化学名7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰胺基)苯甲酰]-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂(I)，如结构(I)所示。

已报道的路线中，托伐普坦的合成方法包括以下路线：

第一部分：7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂或其类似物的合成：

路线一：

路线二：

路线三：

路线一、二是专利WO2007/026971、FR2867187、JP2009107972以及文献Bioorg.Med.Chem.,1999，7：1743-1754中所报道的方法，路线一是通过Dieckmann缩合关环，再进一步处理完成反应的，该反应机理简单，实验操作简便，但是应用于制备托伐普坦，共需要11步反应，生产周期太长，各步反应都采用了柱层析方法提纯，总体的收率比较低等缺点；路线二采用付克酰基化反应关环，该路线应用于托伐普坦的制备，也存在与路线一相似的生产周期太长，总体成本增加的缺点；路线三为文献Bioorg.Med.Chem.,2006,14(18):6165-6173中所报道的方法，其操作复杂，原料难以获得，并且采用一类溶剂1,2-二氯乙烷，不利于环境保护，重排反应及后两步还原的收率低，因此也不利于工业化操作和经济工业化生产。

第二部分：就是基于7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂或其类似物为基础，合成目标产物托伐普坦。

路线四：

路线四是专利WO2007/026971、FR2867187、JP2009107972以及文献Bioorg.Med.Chem.,1999，7：17432-1754中报道的，该方法中，还原反采用了价格高且是重金属的氧化铂做催化剂，不适于经济生产和环境保护。

路线五：

路线五是AlejandroCordero-Vargas等在Bioorg.Med.Chem.,2006,14(18):6165-6173中报道的合成方法，其中，7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂类似物的制备比较困难。

综上所述，本领域尚缺乏一种制备操作简单，原料价廉易得，收率高以及效率好的托伐普坦制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备操作简单，原料价廉易得，收率高以及效率好的托伐普坦制备方法。

本发明的第一方面，提供了一种如下式A所示的化合物：

式中，X选自下组：-OC₂H₅、-OH、卤素。

本发明的第二方面，提供了一种如本发明第一方面所述的式A化合物的制备方法，所述的X为-OC₂H₅，且所述方法包括步骤：

(2)在惰性溶剂中，用式(IV)化合物和式(V)化合物反应，得到式(VI)化合物；

在另一优选例中，所述步骤(2)在碱存在下进行；较佳地，所述的碱选自下组：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述的碱选自下组：碳酸钠、碳酸钾，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、乙醚、甲苯、二甲苯，或其组合；优选为二氯甲烷、乙腈，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述的反应温度为0～110℃，优选50～100℃。

在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述的式(Ⅳ)化合物、4-溴丁酸乙酯(Ⅴ)与碱的摩尔比为1:1～2：1～5；优选比例为1：1～1.5：1～3。

在另一优选例中，所述方法还包括步骤(1)：

(1)在惰性溶剂中，用式(II)化合物与式(III)化合物反应，得到式(IV)化合物；

在另一优选例中，所述的步骤(1)在碱催化剂存在下进行。

在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述的碱为有机碱和/或无机碱；较佳地，所述的有机碱选自下组：三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、DBU，或其组合；和/或所述的无机碱选自下组：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述的溶剂选自下组：二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯，或其组合。

在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的式(II)化合物和式(III)化合物和碱的摩尔比为1:1～2：1～5；优选比例为1：1～1.5：1～3。

在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述的反应温度为10～40℃，优选室温。

本发明的第三方面，提供了一种如本发明第一方面所述的式A化合物的制备方法，所述的X为-OH，且所述方法包括步骤：

(3)在惰性溶剂中，在碱存在下，用式(VI)化合物进行水解反应，得到式(VII)化合物；

在另一优选例中，所述的步骤(3)中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述的惰性溶剂选自下组：水、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、甲苯、二甲苯，或其组合；优选水。

在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述的碱催化剂选自下组：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，或其组合；优选为氢氧化钠、氢氧化钾，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述的温度为30～80℃，优选40～70℃。

在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述的化合物(Ⅵ)与碱的摩尔比为1:1～5，优选为1:1～3。

在另一优选例中，所述的方法还包括所述的步骤(2)：

(2)在惰性溶剂中，用式(IV)化合物和式(V)化合物反应，得到式(VI)化合物；

本发明的第四方面，提供了一种式(VIII)化合物的制备方法，所述方法包括步骤：

(4)在惰性溶剂中，用式(VII)化合物进行反应，得到式(VIII)化合物；

优选地，所述的步骤(4)包括以下子步骤：

(4.1)在惰性溶剂中，用式(VII)化合物与氯化试剂反应，得到式B化合物；

(4.2)在惰性溶剂中，在催化剂存在下，用式B化合物进行环合，得到式(VIII)化合物；

在另一优选例中，所述的步骤(4.1)中，所述的氯化试剂选自下组：氯气、NCS、二氯亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、三氯异氰尿酸，或其组合；和/或

所述步骤(4.2)中，所述的催化剂选自下组：三氯化铝、三溴化铝、三氯化铁、盐酸、硫酸、三氟乙酸、三氟化硼，或其组合。

在另一优选例中，所述的步骤(4.1)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚，或其组合；优选为二氯甲烷。

在另一优选例中，所述的步骤(4.1)中，所述的氯化试剂选自下组：二氯亚砜、五氯化磷，或其组合。

在另一优选例中，所述的步骤(4.2)中，所述的催化剂选自下组：三氯化铝、三溴化铝、三氯化铁、盐酸、硫酸、三氟乙酸、三氟化硼，或其组合；优选三氯化铝。

在另一优选例中，所述的步骤(4.2)中，所述的反应温度为20～80℃，优选20～60℃。

在另一优选例中，所述的步骤(4.1)中，所述的反应温度为-10～50℃，优选-5～30℃。

在另一优选例中，所述的步骤(4.2)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚，或其组合；优选为二氯甲烷。

本发明的第五方面，提供了一种如式(IV)所示的化合物：

本发明的第六方面，提供了一种如本发明第五方面所述的式(IV)化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：

(1)在惰性溶剂中，用式(II)化合物与式(III)化合物反应，得到式(IV)化合物；

在另一优选例中，所述的步骤(1)在碱催化剂存在下进行。

在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述的碱为有机碱和/或无机碱；较佳地，所述的有机碱选自下组：三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、DBU，或其组合；和/或所述的无机碱选自下组：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述的溶剂选自下组：二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯，或其组合。

在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的式(II)化合物和式(III)化合物和碱的摩尔比为1:1～2：1～5；优选比例为1：1～1.5：1～3。

在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述的反应温度为10～40℃，优选室温。

本发明的第七方面，提供了一种式(I)化合物(托伐普坦)的制备方法，所述方法包括步骤：

(4)在惰性溶剂中，用式(VII)化合物进行反应，得到式(VIII)化合物；

和步骤：用式(VIII)化合物制备式(I)化合物；

优选地，所述方法还包括步骤：

(5)在惰性溶剂中，用式(VIII)化合物进行还原反应，得到式(IX)化合物；

(6)在惰性溶剂中，用式(IX)化合物与邻甲基苯甲酰氯进行缩合反应，得到式(X)化合物；

(7)在惰性溶剂中，用式(X)化合物进行还原反应，得到式(I)化合物；

在另一优选例中，所述步骤(5)中的惰性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇，或其组合；优选甲醇、乙醇，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤(5)在酸试剂存在下进行；较佳地，所述的酸试剂选自下组：磷酸、硝酸、盐酸、硫酸，或其组合；优选盐酸。

在另一优选例中，所述步骤(5)中的还原剂选自下组：硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、氢化铝锂、硼氢化钾、二氯化锡、硼氢化锂，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤(5)中的还原剂选自下组：硼氢化钠、硼氢化钾、二氯化锡，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤(5)中，所述的反应温度为0～50℃，优选为10～30℃。

在另一优选例中，所述步骤(5)中，所述的式(Ⅷ)化合物与还原催化剂的摩尔比为1:1～5，优选比例为1:2～4。

在另一优选例中，所述步骤(6)中，所述的碱为有机碱和/或无机碱；较佳地，所述的有机碱选自下组：三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、DBU，或其组合；和/或所述的无机碱选自下组：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤(6)中，所述的有机碱选自下组：三乙胺、二异丙基乙胺，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤(6)中，所述的溶剂选自下组：二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯，或其组合；优选为二氯甲烷、乙腈，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤(6)中，反应温度为0～50℃，优选10～40℃。

在另一优选例中，所述步骤(6)中，式(Ⅸ)化合物、邻甲基苯甲酰氯和碱的摩尔比为1：1～2：1～5；优选比例为1：1.1～1.3：1～3。

在另一优选例中，所述步骤(7)中，所述的还原剂选自下组：硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、氢化铝锂、硼氢化钾、二氯化锡、硼氢化锂，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤(7)中，所述的惰性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇，或其组合；优选甲醇、乙醇，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤(7)中，所述的还原剂分批加入。

在另一优选例中，所述步骤(7)中，所述的反应温度为-10～50℃，优选为0～30℃。

在另一优选例中，所述步骤(7)中，所述的式(Ⅹ)化合物与还原催化剂比为1:1～10，优选比例为1:1～3。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具体实施方式

本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现，采用式(II)所示的对氯苯胺和式(III)所示的4-硝基-2-甲基-苯甲酰氯为原料制备得到中间体式(IV)化合物，最后合成式(Ⅰ)化合物托伐普坦的方法，可以高效率，方便地得到最终产物托伐普坦化合物。所述的方法无需使用昂贵的重金属试剂，且原子经济性好，非常适合用于工业化生产托伐普坦化合物。基于上述发现，发明人完成了本发明。

术语

如本文所用，术语“式I化合物”、“托伐普坦”可互换使用，均指如下式(I)所示的化合物7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰胺基)苯甲酰]-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂

所述的托伐普坦是一种非肽类选择性加压素拮抗剂，可以用于治疗由充血性心衰(CHF)、肝硬化以及抗利尿素分泌不足综合症所导致的高容性或等容性低钠血症。

术语“卤素”指氟、氯、溴或碘，在本发明中，卤素优选为氯或溴。

式(VI)化合物及其制备

为制备托伐普坦，本发明提供了一种如下式(VI)所示的中间体化合物：

式中，X选自下组：-OC₂H₅、-OH、卤素。

所述的式A化合物可以用式(IV)化合物和式(V)化合物作为原料进行制备，具体地，当所述的X为-OC₂H₅时，所述方法包括步骤：

(2)在惰性溶剂中，用式(IV)化合物和式(V)化合物反应，得到式(VI)化合物；

所述的各反应条件并无特别的限制，优选地，所述步骤(2)在碱存在下进行；较佳地，所述的碱选自下组：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述的碱选自下组：碳酸钠、碳酸钾，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环、乙醚、甲苯、二甲苯，或其组合；优选为二氯甲烷、乙腈，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述的反应温度为0～110℃，优选50～100℃。

在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述的式(Ⅳ)化合物、4-溴丁酸乙酯(Ⅴ)与碱的摩尔比为1:1～2：1～5；优选比例为1：1～1.5：1～3。

所述的式(IV)化合物和式(V)化合物均可以通过市售途径购得，或者通过常规方法制备。在本发明的一种优选实施例中，所述的式(IV)化合物通过以下步骤(1)制备：

(1)在惰性溶剂中，用式(II)化合物与式(III)化合物反应，得到式(IV)化合物；

在另一优选例中，所述的步骤(1)在碱催化剂存在下进行。

在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述的碱为有机碱和/或无机碱；较佳地，所述的有机碱选自下组：三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、DBU，或其组合；和/或所述的无机碱选自下组：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述的溶剂选自下组：二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯，或其组合。

当所述的X为-OH时，所述的方法包括步骤：

(3)在惰性溶剂中，在碱存在下，用式(VI)化合物进行水解反应，得到式(VII)化合物；

所述的各反应条件并无特别的限制，优选地，所述步骤(3)中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述的惰性溶剂选自下组：水、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、甲苯、二甲苯，或其组合；优选水。

在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述的碱催化剂选自下组：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，或其组合；优选为氢氧化钠、氢氧化钾，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述的温度为30～80℃，优选40～70℃。

各原料可以通过市售途径购买或使用本领域方法制备，各原料的摩尔比没有特别的限制，在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述的化合物(Ⅵ)与碱的摩尔比为1:1～5，优选为1:1～3。

在另一优选例中，所述的方法还包括：用步骤(2)的方法制备式(VII)化合物。

式(IV)化合物及其制备

本发明还提供了一种如式(IV)所示的化合物：

所述的式(IV)化合物可以作为中间体，用于制备式(VI)化合物，或制备最终产物托伐普坦。

所述的式(IV)化合物的制备方法包括步骤：

(1)在惰性溶剂中，用式(II)化合物与式(III)化合物反应，得到式(IV)化合物；

所述的步骤(1)优选在碱催化剂存在下进行。所述的碱没有特别限制，可以为本领域常用的有机碱和/或无机碱；较佳地，所述的有机碱选自下组：三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、DBU，或其组合；所述的无机碱选自下组：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯，或其组合。

所述的溶剂没有特别限制，优选地可以使用选自下组的溶剂：二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯，或其组合。

式(VIII)化合物及其制备

本发明还提供了一种已知化合物式(VIII)化合物的制备方法，所述的式(VIII)化合物可以作为中间体，用于制备托伐普坦。

具体地，所述式(VIII)化合物的制备方法包括步骤：

(4)在惰性溶剂中，用式(VII)化合物进行反应，得到式(VIII)化合物；

优选地，所述的步骤(4)包括以下子步骤：

(4.1)在惰性溶剂中，用式(VII)化合物与氯化试剂反应，得到式B化合物；

(4.2)在惰性溶剂中，在催化剂存在下，用式B化合物进行环合，得到式(VIII)化合物；

所述的各反应条件并无特别的限制，在另一优选例中，所述的步骤(4.1)中，所述的氯化试剂选自下组：氯气、NCS、二氯亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、三氯异氰尿酸，或其组合；和/或

所述步骤(4.2)中，所述的催化剂选自下组：三氯化铝、三溴化铝、三氯化铁、盐酸、硫酸、三氟乙酸、三氟化硼，或其组合。

在另一优选例中，所述的步骤(4.1)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚，或其组合；优选为二氯甲烷。

在另一优选例中，所述的步骤(4.1)中，所述的氯化试剂选自下组：二氯亚砜、五氯化磷，或其组合。

在另一优选例中，所述的步骤(4.2)中，所述的催化剂选自下组：三氯化铝、三溴化铝、三氯化铁、盐酸、硫酸、三氟乙酸、三氟化硼，或其组合；优选三氯化铝。

在另一优选例中，所述的步骤(4.2)中，所述的反应温度为20～80℃，优选20～60℃。

在另一优选例中，所述的步骤(4.1)中，所述的反应温度为-10～50℃，优选-5～30℃。

在另一优选例中，所述的步骤(4.2)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚，或其组合；优选为二氯甲烷。

托伐普坦的制备

本发明还提供了一种式(I)化合物(托伐普坦)的制备方法，所述的方法包括用式A化合物(优选为式(VII)的形式)制备已知的托伐普坦中间体式(VIII)化合物，然后制备托伐普坦。通过式(VIII)化合物制备托伐普坦的步骤可以按照现有方法(如文献Bioorg.Med.Chem.,1999，7：1743-1754中所提到的方法)，或由本领域技术人员结合本领域的现有知识设计。

具体地，所述方法包括步骤：

(4)在惰性溶剂中，用式(VII)化合物进行反应，得到式(VIII)化合物；

和用式(VIII)化合物制备式(I)化合物。

一种优选的实施方式中，所述方法还包括步骤：

(5)在惰性溶剂中，用式(VIII)化合物进行还原反应，得到式(IX)化合物；

(6)在惰性溶剂中，用式(IX)化合物与邻甲基苯甲酰氯进行缩合反应，得到式(X)化合物；

(7)在惰性溶剂中，用式(X)化合物进行还原反应，得到式(I)化合物；

所述的各反应条件并无特别的限制，在另一优选例中，所述步骤(5)中的惰性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇，或其组合；优选甲醇、乙醇，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤(5)在酸试剂存在下进行；较佳地，所述的酸试剂选自下组：硝酸、磷酸、盐酸、硫酸，或其组合；优选盐酸。

在另一优选例中，所述步骤(5)中的还原剂选自下组：硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、氢化铝锂、硼氢化钾、二氯化锡、硼氢化锂，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤(5)中的还原剂选自下组：硼氢化钠、硼氢化钾、二氯化锡，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤(5)中，所述的反应温度为0～50℃，优选为10～30℃。

在另一优选例中，所述步骤(5)中，所述的式(Ⅷ)化合物与还原催化剂的摩尔比为1:1～5，优选比例为1:2～4。

在另一优选例中，所述步骤(6)中，所述的碱为有机碱和/或无机碱；较佳地，所述的有机碱选自下组：三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、DBU，或其组合；和/或所述的无机碱选自下组：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤(6)中，所述的有机碱选自下组：三乙胺、二异丙基乙胺，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤(6)中，所述的溶剂选自下组：二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯，或其组合；优选为二氯甲烷、乙腈，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤(6)中，反应温度为0～50℃，优选10～40℃。

在另一优选例中，所述步骤(6)中，式(Ⅸ)化合物、邻甲基苯甲酰氯和碱的摩尔比为1：1～2：1～5；优选比例为1：1～1.3：1～3。

在另一优选例中，所述步骤(7)中，所述的还原剂选自下组：硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、氢化铝锂、硼氢化钾、二氯化锡、硼氢化锂，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤(7)中，所述的惰性溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇，或其组合；优选甲醇、乙醇，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤(7)中，所述的还原剂采取分批加入的方式加入。

在另一优选例中，所述步骤(7)中，所述的反应温度为-10～50℃，优选为0～30℃。

在另一优选例中，所述步骤(7)中，所述的式(Ⅹ)化合物与还原催化剂比为1:1～10，优选比例为1:1～3。

本发明中，一种特别优选的托伐普坦的制备方法是用式(II)化合物对氯苯胺和式(III)化合物4-硝基-2-甲基-苯甲酰氯作为起始原料。该反应包括以下步骤：

(1)化合物(Ⅳ)的制备：

将对氯苯胺(Ⅱ)分散到合适的溶剂中，并加入适量的碱催化剂，是合适的温度下缓慢加入4-硝基-2-甲基-苯甲酰氯(Ⅲ)，合适的温度保温至反应完全，经适当的后处理便可得到化合物(Ⅳ)。

其中：合适的溶剂为二氯甲烷，乙腈，四氢呋喃，1,4-二氧六环，甲苯，二甲苯等，优选二氯甲烷，乙腈；合适的碱催化剂可分为有机碱和无机碱，有机碱为三乙胺，吡啶，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉，DBU等；无机碱为碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸铯等，优选三乙胺，二异丙基乙胺。温度为0～50℃，优选10～40℃；适量的对氯苯胺(Ⅱ)与4-硝基-2-甲基-苯甲酰氯(Ⅲ)与碱的比为1：1～2：1～5；优选比例为1：1.2：2。

(2)化合物(Ⅵ)的制备：

将化合物(Ⅳ)和4-溴丁酸乙酯(Ⅴ)分散到合适的溶剂中，再加入合适的催化剂，在适宜的温度下进行反应，反应完成后经适当的处理得到化合物(Ⅵ)。

其中：合适的溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，乙腈、1,4-二氧六环，乙醚，甲苯，二甲苯等，优选二氯甲烷，乙腈；合适的碱催化剂为碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化钾等，优选碳酸钠，碳酸钾。温度为0～110℃，优选50～100℃；适量的化合物(Ⅳ)与4-溴丁酸乙酯(Ⅴ)与碱的比为1:1～2：1～5；优选比例为1：1.1：2。

(3)化合物(Ⅶ)的制备：

将化合物(Ⅵ)溶于合适的溶剂中，加入适当的催化剂，在合适的温度下进行水解，经适当的处理得到化合物(Ⅶ)。

其中：合适的溶剂为水，二氯甲烷，四氢呋喃，1,4-二氧六环，乙醚，甲苯，二甲苯等，优选水；合适的碱催化剂氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钙，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾等，优选氢氧化钠，氢氧化钾。温度为30～80℃，优选40～70℃；适量的化合物(Ⅵ)与碱的比为1:1～5；优选比例为1:2。

(4)化合物(Ⅷ)的制备：

将化合物(Ⅶ)分散在合适的溶剂中，加入合适的氯化试剂进行反应，反应完成后，旋去溶剂，所得中间体溶于合适的溶剂中，加入适量的催化剂，通过付克酰基化进行环合，最后得到化合物(Ⅷ)。

其中：氯化反应时选用的合适溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，1,4-二氧六环，乙醚等，优选二氯甲烷；合适的氯化试剂为氯气，NCS，二氯亚砜，三氯化磷，三氯氧磷，五氯化磷，三氯异氰尿酸，优选二氯亚砜和五氯化磷；付克酰基化反应的催化剂为三氯化铝，三溴化铝，三氯化铁，盐酸，硫酸，三氟乙酸，三氟化硼等，优选三氯化铝；合适的温度为20～80℃，优选20～60℃。

(5)化合物(Ⅸ)的制备：

将化合物(Ⅷ)分散在合适的溶剂中，加入合适的还原催化剂，在适当的温度下进行氢化反应，经适当的处理可得到化合物(Ⅸ)。

其中：合适的溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，优选甲醇，乙醇；合适的酸试剂为硝酸，磷酸，盐酸，硫酸等，优选盐酸；合适的还原催化剂为硼氢化钠，醋酸硼氢化钠，氢化铝锂，硼氢化钾，硼氢化锂，二氯化锡等，优选硼氢化钠，硼氢化钾，二氯化锡；适宜的温度分批加入，温度为0～50℃，优选为10～30℃；适量的化合物(Ⅷ)与还原催化剂比为1:1～5，优选比例为1:3。

(6)化合物(Ⅹ)的制备：

将化合物(Ⅸ)分散在合适的溶剂中，依次加入适量的邻甲基苯甲酰氯和合适的催化剂，在适当的温度下进行缩合，经适当的处理可得到化合物(Ⅹ)。

其中：合适的溶剂为二氯甲烷，乙腈，四氢呋喃，1,4-二氧六环，甲苯，二甲苯等，优选二氯甲烷，乙腈；合适的碱催化剂可分为有机碱和无机碱，有机碱为三乙胺，吡啶，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉，DBU等；无机碱为碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸铯等，优选三乙胺，二异丙基乙胺。温度为0～50℃，优选10～40℃；适量的化合物(Ⅸ)与邻甲基苯甲酰氯与碱的比为1：1～2：1～5；优选比例为1：1.2：2。

(7)N-[4-[(7-氯-2,3,4,5-四氢--5-羟基-1H-1-苯并氮杂-1-基)羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺(Ⅰ)的制备：

将化合物(Ⅹ)分散在合适的溶剂中，在适宜的温度下加入合适的还原试剂进行氢化反应，便可得到N-[4-[(7-氯-2,3,4,5-四氢--5-羟基-1H-1-苯并氮杂-1-基)羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺(Ⅰ)。

其中：合适的溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，优选甲醇，乙醇；合适的还原催化剂为硼氢化钠，醋酸硼氢化钠，氢化铝锂，硼氢化钾，硼氢化锂等，优选硼氢化钠，硼氢化钾；适宜的温度分批加入，温度为-10～50℃，优选为0-30℃；适量的化合物(Ⅹ)与还原催化剂比为1:1～10，优选比例为1:2。

与现有技术相比，本发明的主要优点包括：

(1)本发明提供了一种N-[4-[(7-氯-2,3,4,5-四氢-5-羟基-1H-1-苯并氮杂-1-基)羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺(Ⅰ)的新制备方法，该合成路线不仅设计新颖，提高了工作时效，而且避免使用重金属引起环境污染。

(2)本发明方法不需要使用难以获取的7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂为原料的合成方法，采用简单干净易得的对氯苯胺(Ⅱ)为原料，操作简单，原料易得，后处理简便以及收率高等优点，因此适用于工业化生产，原料易得。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

实施例1：

(1)化合物(Ⅳ)的合成

将对氯苯胺(41.0g，321.39mmol)溶于二氯甲烷(600mL)中，加入三乙胺(65.04g，642.78mmol)，搅拌15min，然后再缓慢滴加4-硝基-2-甲基苯甲酰氯(76.98g，385.67mmol)，在室温条件下反应1h，TLC检测，反应完成。将反应液倒入水中(300mL)中，依次用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤有机相水，无水硫酸钠干燥，旋去二氯甲烷得产品化合物(Ⅳ)(82.22g，88％)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO):δ8.33(s,1H),8.29(s,1H),8.18(s,1H),7.78～7.74(m,2H),7.49～7.45(m,2H),2.48(s,3H)。C₁₄H₁₁ClN₂O₃(M+H)⁺Calcd:290.0458,found:290.0455。

(2)化合物(Ⅵ)的合成

化合物(Ⅳ)(40.0g，137.60mmol)分散在乙腈(300mL)中，再加入4-溴丁酸乙酯(Ⅴ)(29.52g，151.36mmol)和无水碳酸钠(29.17g，275.20mmol)，搅拌加热回流6h，TLC检测，反应完成。将反应液倒入水中(100mL)，旋去四氢呋喃，二氯甲烷萃取(3x100mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得化合物(Ⅵ)(46.24g，83％)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO):δ8.32(s,1H),8.27(s,1H),8.15(s,1H),7.49-7.45(m,2H),7.17-7.15(m,2H),4.21～4.19(m,2H),4.13～4.09(m,2H),2.44～2.49(m,5H),2.09～2.05(m,2H),1.28(t,J＝6.0Hz,3H)。C₂₀H₂₁ClN₂O₅(M+H)⁺Calcd:404.1139,found:404.1153。

(3)化合物(Ⅶ)的合成

将化合物(Ⅵ)(46.0g，113.63mmol)和1N氢氧化钠溶液(250mL)混合，升温至50℃，反应1.5h，TLC检测，反应完成。冷至室温，滴加浓盐酸调至pH＝3～4，搅拌0.5h，过滤，水洗滤饼两次，烘干得化合物(Ⅶ)(40.67g，95％)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO):δ11.51(s,1H),8.33(s,1H),8.28(s,1H),8.18(s,1H),7.49～7.46(m,2H),7.18～7.15(m,2H),4.23～4.20(m,2H),2.49(s,3H),2.33～2.30(m,2H),2.01～1.97(m,2H)。C₁₈H₁₇ClN₂O₅(M+H)⁺Calcd:376.0826,found:376.0833。

(4)化合物(Ⅷ)的合成

取三颈瓶一只，加入化合物(Ⅶ)(40.0g，106.16mmol)溶于二氯甲烷(300mL)，于冰水浴中缓慢加入二氯亚砜(13.89g，116.78mmol)，加料完毕，缓慢升温至室温，然后置于油浴中回流2h，TLC检测，反应完成。冷至室温，减压下旋去二氯甲烷以及多余的二氯亚砜，得到浅黄色粘稠状的化合物。将该化合物溶于二氯甲烷(300mL)，室温下加入三氯化铝(28.31g，212.32mmol)，升温至回流反应5h，TLC检测，反应完成。将反应液倒入冰水中，搅拌，静置分层，水相用二氯甲烷(2x200mL)萃取，合并有机相，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋去二氯甲烷，将残留物和庚烷进行打浆，过滤，得浅白色固体，为化合物(Ⅷ)(32.37g，85％)。

(5)化合物(Ⅸ)的合成

向化合物(Ⅷ)(30.0g，83.62mmol)的浓盐酸(90mL)和乙醇(160mL)悬浊液中，分批加入SnCl₂·2H₂O(56.6g，250.85mmol)，加毕后于室温反应3.0h。TLC检测反应完毕，将反应液倒入水(200mL)中，滴加20％氢氧化钠溶液调至pH＝9～10，回收乙醇，用二氯甲烷(3x200mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得化合物(Ⅸ)(22.82g，83％)。

(6)化合物(Ⅹ)的合成

将化合物(Ⅸ)(22.0g，66.91mmol)溶于二氯甲烷(150mL)中，加入三乙胺(13.54g，133.82mmol)，搅拌15min，然后再缓慢滴加2-甲基苯甲酰氯(12.41g，80.30mmol)，在室温条件下反应2h，TLC检测，反应完成。将反应液倒入水中(100mL)中，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤有机相水，无水硫酸钠干燥，旋去二氯甲烷得产品化合物(Ⅹ)(26.91g，90％)。

(7)托伐普坦(Ⅰ)的合成

将化合物(Ⅹ)(20.0g，44.75mmol)溶于甲醇(200mL)，于室温下，分批次加入硼氢化钠(3.39g，89.50mmol)，搅拌5h，TLC检测反应完全。将反应液倒入冰水浴(100mL)中淬灭，旋去甲醇，残留液用二氯甲烷(3x100mL)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(100mL)洗涤有机相水，无水硫酸钠干燥，抽滤以及减压蒸馏得粗品，利用甲醇：石油醚(2:1)重结晶，得到白色固体托伐普坦(19.09g，95％)。

实施例2：

(1)化合物(Ⅳ)的合成

将对氯苯胺(40.0g，313.55mmol)溶于二氯甲烷(600mL)中，加入二异丙基乙胺(81.05g，627.10mmol)，搅拌15min，然后再缓慢滴加4-硝基-2-甲基苯甲酰氯(75.10g，376.26mmol)，在室温条件下反应1h，TLC检测，反应完成。将反应液倒入水中(300mL)中，依次用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤有机相水，无水硫酸钠干燥，旋去二氯甲烷得产品化合物(Ⅳ)(82.49g，90.5％)。

(2)化合物(Ⅵ)的合成

化合物(Ⅳ)(40.0g，137.60mmol)分散在乙腈(300mL)中，再加入4-溴丁酸乙酯(Ⅴ)(29.52g，151.36mmol)和无水碳酸钾(38.04g，275.20mmol)，搅拌加热回流4.5h，TLC检测，反应完成。将反应液倒入水中(100mL)，旋去四氢呋喃，二氯甲烷萃取(3x100mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得化合物(Ⅵ)(47.91g，86％)。

(3)化合物(Ⅶ)的合成

将化合物(Ⅵ)(47.5g，117.33mmol)和1N氢氧化钾溶液(250mL)混合，升温至50℃，反应1.5h，TLC检测，反应完成。冷至室温，滴加浓盐酸调至pH＝3～4，搅拌0.5h，过滤，水洗滤饼两次，烘干得化合物(Ⅶ)(42.89g，97％)。

(4)化合物(Ⅷ)的合成

取三颈瓶一只，加入化合物(Ⅶ)(40.0g，106.16mmol)溶于二氯甲烷(300mL)，于冰水浴中缓慢加入二氯亚砜(13.89g，116.78mmol)，加料完毕，缓慢升温至室温，然后置于油浴中回流2h，TLC检测，反应完成。冷至室温，减压下旋去二氯甲烷以及多余的二氯亚砜，得到浅黄色粘稠状的化合物。将该化合物溶于二氯甲烷(300mL)，室温下加入三氯化铝(28.31g，212.32mmol)，升温至回流反应5h，TLC检测，反应完成。将反应液倒入冰水中，搅拌，静置分层，水相用二氯甲烷(2x200mL)萃取，合并有机相，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋去二氯甲烷，将残留物和庚烷进行打浆，过滤，得浅白色固体，为化合物(Ⅷ)(31.24g，82％)。

(5)化合物(Ⅸ)的合成

向化合物(Ⅷ)(30.0g，83.62mmol)的浓盐酸(90mL)和乙醇(160mL)悬浊液中，分批加入SnCl₂·2H₂O(56.6g，250.85mmol)，加毕后于室温反应3.0h。TLC检测反应完毕，将反应液倒入水(200mL)中，滴加20％氢氧化钠溶液调至pH＝9～10，回收乙醇，用二氯甲烷(3x200mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得化合物(Ⅸ)(22.80g，83％)。

(6)化合物(Ⅹ)的合成

将化合物(Ⅸ)(22.0g，66.91mmol)溶于二氯甲烷(150mL)中，加入二异丙基乙胺(17.30g，133.82mmol)，搅拌15min，然后再缓慢滴加2-甲基苯甲酰氯(12.41g，80.30mmol)，在室温条件下反应2h，TLC检测，反应完成。将反应液倒入水中(100mL)中，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤有机相水，无水硫酸钠干燥，旋去二氯甲烷得产品化合物(Ⅹ)(27.51g，92％)。

(7)托伐普坦(Ⅰ)的合成

将化合物(Ⅹ)(20.0g，44.75mmol)溶于甲醇(200mL)，于室温下，分批次加入硼氢化钠(3.39g，89.50mmol)，搅拌5h，TLC检测反应完全。将反应液倒入冰水浴(100mL)中淬灭，旋去甲醇，残留液用二氯甲烷(3x100mL)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(100mL)洗涤有机相水，无水硫酸钠干燥，抽滤以及减压蒸馏得粗品，利用甲醇：石油醚(2:1)重结晶，得到白色固体托伐普坦(18.69g，93％)。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。