作为醛固酮合酶抑制剂的新的苯基-二氢吡啶衍生物

摘要

本发明提供新的具有通式(I)的化合物，其中R

说明书

本发明涉及可用于在哺乳动物中治疗或预防的有机化合物，并特别地涉及用于治 疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮症和库欣综合征的醛固酮合酶 抑制剂。

本发明提供新的式(I)的化合物，

其中

R¹、R²、R³、R⁴和R⁵独立地选自H、卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、 卤代烷氧基和环烷氧基；

R⁶是H、烷基、卤代烷基、环烷基、取代的芳基或取代的杂芳基，其中取代的芳基或 取代的杂芳基被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代；

R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²独立地选自H、卤素、烷基和卤代烷基；

A¹是-(CR¹⁴R¹⁵)_p-C(O)NR¹⁶R¹⁷或-(CR¹⁴R¹⁵)_p-C(O)OR¹⁷；

R¹⁴和R¹⁵独立地选自H、烷基、卤代烷基、环烷基和卤代环烷基；

R¹⁶是H、烷基、卤代烷基、环烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基；

R¹⁷是H、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、环烷氧基烷基、取代的 芳基或取代的杂芳基，其中取代的芳基和取代的杂芳基被R²¹、R²²和R²³取代；

或R¹⁶和R¹⁷与它们所连接的氮一起形成取代的杂环烷基或取代的杂芳基，其中取 代的杂环烷基和取代的杂芳基被R²¹、R²²和R²³取代；

R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²和R²³独立地选自H、卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基和卤 代烷氧基；

n是0、1或2；

p是0、1或2；

及其药用盐。

本文中发明人描述醛固酮合酶的抑制剂，其具有保护使不受由绝对或相对过量的 醛固酮导致的器官/组织损害的潜能。高血压侵袭发达国家中约20％的成人人口。在60岁以 上的人群中，该百分比升高至高于60％。高血压患者显示升高的其他生理学上并发症的风 险，所述并发症包括卒中，心肌梗死，心房纤维性颤动，心力衰竭，外周血管病和肾损伤。肾 素血管紧张素醛固酮系统是这样一种途径，其已关联于高血压，(血)量和盐分平衡，并且新 近关联于在心力衰竭或肾病的晚期阶段直接贡献于末梢器官损害。ACE抑制剂和血管紧张 素受体阻断剂(ARB)被成功用于提高患者生命的持续时间和质量。这些药物没有产生最大 的保护。在较大数量的患者中，ACE和ARB导致所谓的醛固酮突破，即这样一种现象，其中醛 固酮水平在首先初始下降后，返回病理水平。已经显示不适宜地升高的醛固酮水平(涉及盐 分摄入/水平)的有害结果可以通过用盐皮质激素受体拮抗物的醛固酮阻断而最小化。预期 醛固酮合成的直接抑制提供甚至更好的保护，因为其还将减少醛固酮的非基因组影响。

醛固酮对Na/K输送的影响导致增加的钠和水的重吸收和肾脏中钾的分泌。总体上 这导致增加的血量和因而增加的血压。在其在调节肾钠重吸收中的作用以外，醛固酮可以 对肾脏，心脏和血管系统，特别是在“高钠”情况下施加有害影响。已经显示：在这种情况下， 醛固酮导致增加的氧化应激，其最终可能贡献于器官损害。醛固酮注入到危及肾的安全的 大鼠(通过高盐分处理或通过单侧肾切除术)中诱导对肾脏的广泛损伤，包括肾小球扩增， 足细胞损伤，间质性炎，肾小球膜细胞增殖和纤维化，其由蛋白尿反映。更特别地，醛固酮显 示为增加肾脏中粘附分子ICAM-1的表达。ICAM-1关键性包含于肾小球炎中。类似地，醛固酮 显示为增加炎性细胞因子如白细胞介素IL-1b和IL-6，MCP-1和骨桥蛋白的表达。在细胞水 平上，证明了在血管成纤维细胞中，醛固酮增加I型胶原mRNA的表达，所述I型胶原mRNA是一 种纤维化的介质。醛固酮还刺激在大鼠肾小球膜细胞中的IV型胶原累积并诱导在平滑肌细 胞中的纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)表达。总之，醛固酮已经作为肾损害中涉及的关键 激素出现。醛固酮在介导心血管风险中起到同样重要的作用。

存在以下的许多临床前证据：在各种临床前模型中MR-拮抗物(螺内酯和依普利 酮)改善血压，心脏和肾功能。

近来临床前研究凸显了CYP11B2对心血管和肾发病率和死亡率的重要贡献。在慢 性肾病的大鼠模型(高血管紧张素II暴露；高盐分和单肾切除术)中评价了CYP11B2抑制剂 FAD286和MR拮抗物螺内酯。血管紧张素II和高盐分处理导致蛋白尿，氮血症，肾血管肥大， 肾小球损伤，增加的PAI-1，和骨桥蛋白mRNA表达，以及肾小管间质性纤维化。这两种药物都 预防这些肾影响并减弱心脏和主动脉内侧肥大。用FAD286处理4周后，血浆醛固酮降低，而 螺内酯在处理的4和8周增加醛固酮。类似地，仅螺内酯而非FAD286在主动脉和心脏中升高 血管紧张素II和盐分刺激的PAI-1mRNA表达。在其他研究中，CYP11B2抑制剂FAD286在具有 试验性心力衰竭的大鼠中改善血压和心血管功能和结构。在相同的研究中，FAD286显示为 改善肾脏功能和形态。

向患有原发性醛固酮症的患者给药口服活性的CYP11B2抑制剂，LCI699，导致以下 结论：其在患有原发性醛固酮症的患者中有效地抑制CYP11B2，导致显著更低的循环醛固酮 水平，并且其矫正低钾血症并温和地降低血压。对糖皮质激素轴的影响与化合物的不良选 择性和皮质醇合成的潜在抑制一致。将这些数据一并考虑，支持CYP11B2抑制剂可以降低不 适宜地高的醛固酮水平的概念。获得相对于CYP11B1的良好选择性对于没有对HPA轴的不期 望的副作用是重要的并将区别不同的CYP11B2抑制剂。

根据式(I)的本发明的化合物是CYPB11B2的有效抑制剂，并且呈现提高的对 CYP11B2(与CYP11B1相比)的选择性以及提高的代谢稳定性。

本发明的目的是式(I)化合物和它们的上述盐和酯以及它们作为治疗活性物质的 用途，用于制备所述化合物的方法，中间体，药物组合物，含有所述化合物、它们的药用盐或 酯的药物，所述化合物、盐或酯用于治疗或预防疾病的用途，特别是用于治疗或预防慢性肾 病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮症和库欣综合征的用途，以及所述化合物、盐或 酯用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原 发性醛固酮症和库欣综合征。

术语“烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是烷基。烷氧基的实例包括甲氧基，乙 氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基和叔丁氧基。特别的烷氧基包括甲氧基。

术语“烷氧基烷基”表示烷基，其中所述烷基的氢原子中的至少一个已被烷氧基替 代。示例性的烷氧基烷基包括甲氧基甲基，乙氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，甲氧基丙 基，乙氧基丙基和异丙氧基甲基。特别的烷氧基烷基是甲氧基乙基。

术语“烷基”表示1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基。在特别的实施方案 中，烷基具有1至7个碳原子，并且在更特别的实施方案中具有1至4个碳原子。烷基的实例包 括甲基，乙基，丙基和异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，和。特别的烷基包括甲基，乙基和丙 基。

术语“芳基”表示包含6至10个碳环原子的一价的芳族的碳环的单环的或二环的环 体系。芳基部分的实例包括苯基和萘基。特别的芳基是苯基。

术语“氰基”表示-C≡N基团。

术语“环烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是环烷基。环烷氧基的实例包括环丙 氧基，环丁氧基，环戊氧基，环己氧基，环庚氧基和环辛氧基。特别的环烷氧基是环丙氧基。

术语“环烷氧基烷基”表示烷基，其中所述烷基的氢原子中的至少一个已被环烷氧 基替代。环烷氧基烷基的实例包括环丙氧基甲基，环丙氧基乙基，环丁氧基甲基，环丁氧基 乙基，环戊氧基甲基，环戊氧基乙基，环己氧基甲基，环己氧基乙基，环庚氧基甲基，环庚氧 基乙基，环辛氧基甲基和环辛氧基乙基。

术语“环烷基”表示3至10个环碳原子的一价饱和单环烃基。在特别的实施方案中， 环烷基表示3至8个环碳原子的一价饱和单环烃基。环烷基的实例有环丙基，环丁基，环戊 基，环己基或环庚基。特别的环烷基是环丙基。

术语“环烷基烷基”表示烷基，其中所述烷基的氢原子中的至少一个被环烷基替 代。环烷基烷基的实例包括环丙基甲基，环丙基乙基，环丙基丁基，环丁基丙基，2-环丙基丁 基，环戊基丁基，环己基甲基，环己基乙基，二环[4.1.0]庚基甲基，二环[4.1.0]庚基乙基， 二环[2.2.2]辛基甲基，二环[2.2.2]辛基乙基，金刚烷基甲基和金刚烷基乙基。

术语“卤代烷氧基”表示烷氧基，其中所述烷氧基的氢原子中的至少一个被相同或 不同的卤素原子替代。术语“全卤代烷氧基”表示这样的烷氧基，其中所述烷氧基的所有氢 原子都已经被相同或不同的卤素原子替代。卤代烷氧基的实例包括氟甲氧基，二氟甲氧基， 三氟甲氧基，三氟乙氧基，三氟甲基乙氧基，三氟二甲基乙氧基和五氟乙氧基。

术语“卤代烷氧基烷基”表示烷基，其中所述烷基的氢原子中的至少一个已被卤代 烷氧基替代。卤代烷氧基烷基的实例包括氟甲氧基甲基，二氟甲氧基甲基，三氟甲氧基甲 基，氟乙氧基甲基，二氟乙氧基甲基，三氟乙氧基甲基，氟甲氧基乙基，二氟甲氧基乙基，三 氟甲氧基乙基，氟乙氧基乙基，二氟乙氧基乙基，三氟乙氧基乙基，氟甲氧基丙基，二氟甲氧 基丙基，三氟甲氧基丙基，氟乙氧基丙基，二氟乙氧基丙基和三氟乙氧基丙基。

术语“卤代烷基”表示烷基，其中所述烷基的氢原子中的至少一个已被相同或不同 的卤素原子替代。术语“全卤代烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的所有氢原子都已经 被相同或不同的卤素原子替代。卤代烷基的实例包括氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，三氟乙 基，三氟甲基乙基和五氟乙基。特别的卤代烷基是三氟甲基。

术语“卤代环烷基”表示环烷基，其中所述环烷基的氢原子中的至少一个已被相同 或不同的卤素原子(特别是氟原子)替代。卤代环烷基的实例包括氟环丙基，二氟环丙基，氟 环丁基和二氟环丁基。

术语“卤素”和“卤代”在本文中可互换地使用，并且表示氟，氯，溴，或碘。特别的卤 素是氯和氟。特别的卤素是氟。

术语“杂芳基”表示5至12个环原子的一价芳族杂环单-或双环体系，所述5至12个 环原子包含1，2，3或4个选自N，O和S的杂原子，剩余环原子是碳。杂芳基的实例包括吡咯基， 呋喃基，噻吩基，咪唑基，唑基，噻唑基，三唑基，二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，吡 嗪基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，三嗪基，氮杂基，二氮杂基，异唑基，苯并呋喃基，异 噻唑基，苯并噻吩基，吲哚基，异吲哚基，异苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并唑基，苯并异 唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并二唑基，苯并噻二唑基，苯并三唑基，嘌呤基， 喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基和喹喔啉基。特别的杂芳基是异唑基和吡唑基。

术语“杂环烷基”表示4至9个环原子的一价饱和或部分不饱和的单环或二环环体 系，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，剩下的环原子是碳。二环是指由具有两个共有 的环原子的两个环组成，即将两个环分开的桥是单键或一个或两个环原子的链。单环饱和 杂环烷基的实例有4，5-二氢-唑基，氧杂环丁基，氮杂环丁基，吡咯烷基，2-氧代-吡咯烷- 3-基，四氢呋喃基，四氢-噻吩基，吡唑烷基，咪唑烷基，唑烷基，异唑烷基，噻唑烷基， 哌啶基，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，1，1-二氧代-硫代吗 啉-4-基，氮杂环庚基，二氮杂环庚基，高哌嗪基，或氧杂氮杂环庚基。二环饱和杂环烷基的 实例有8-氮杂-二环[3.2.1]辛基，奎宁环基，8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基，9-氮杂-二 环[3.3.1]壬基，3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基，或3-硫杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基。 部分不饱和的杂环烷基的实例有二氢呋喃基，咪唑啉基，二氢-唑基，四氢-吡啶基，或二 氢吡喃基。杂环烷基的另外的特别的实例是哌啶基和吗啉基。

术语“羟基”表示-OH基团。

术语“羟基烷基”表示烷基，其中所述烷基的氢原子中的至少一个已被羟基替代。 羟基烷基的实例包括羟基甲基，羟基乙基，羟基丙基，羟基甲基丙基和二羟基丙基。

术语“硝基”表示-NO₂基团。

术语″药用盐″是指保持游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，它们不是 生物学上或其他方面不适宜的。所述盐用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别 是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马 酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰 基半胱氨酸等形成。此外，这些盐可以通过无机碱或有机碱向游离酸的加入制备。得自无机 碱的盐包括，但是不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。得自有机碱的盐包括，但是不限于以下 物质的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树 脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、 聚亚胺树脂等。式(I)化合物的特别药用盐是盐酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐。

″药用酯″表示通式(I)的化合物可以在官能团处衍生化以提供衍生物，其能够体 内转化回母体化合物。这种化合物的实例包括生理上可接受的和易代谢的酯衍生物，如甲 氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰基氧基甲酯。此外，类似于易代谢的酯的、能够在体内产生 通式(I)母体化合物的、通式(I)化合物的生理上可接受的任何等同物均在本发明的范围 内。

术语“保护基”(PG)表示这样的基团：在合成化学中与之常规相关的含义中，选择 性地封闭多官能化合物中的反应性位点，使得化学反应可以在另一未保护的反应性位点选 择性进行。保护基可以在适当的时点除去。示例性的保护基为氨基-保护基，羧基-保护基或 羟基-保护基。特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)，苄氧基羰基(Cbz)，芴基甲氧基羰基 (Fmoc)和苄基(Bn)。再特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)。更特 别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)。

缩写uM表示微摩尔浓度并等同于标记μM。

本发明化合物还可以在构成该化合物的原子中的一个或多个处含有非天然比例 的原子同位素。例如，本发明还包括本发明的同位素标记的变体，其与本文中所述的那些相 同，但事实在于一个或多个原子被其原子质量或质量数与对于该原子通常在自然中发现的 主要原子质量或质量数不同的原子代替。所说明的任何特别的原子或元素的所有同位素均 预期在本发明化合物及其用途的范围内。可以结合于本发明化合物中的示例性同位素包括 氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟，氯和碘的同位素，如²H(“D”)，³H(“T”)，¹¹C，¹³C，¹⁴C，¹³N，¹⁵N，¹⁵O，¹⁷O ，¹⁸O，³²P，³³P，³⁵S，¹⁸F，³⁶Cl，¹²³I和¹²⁵I。本发明的某些同位素标记的化合物(例如，用³H或¹⁴C标 记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布测试。氚化(³H)和碳-14(¹⁴C)同位素由于其易 于制备和检测而有用。用较重同位素如氘(即，²H)的进一步取代可以获得某些治疗上的优 点，其产生自更大的代谢稳定性(例如，增加的体内半衰期或减少的剂量要求)，并因此在某 些情况下可能是优选的。正电子发射同位素如¹⁵O，¹³N，¹¹C和¹⁸F可用于正电子发射断层摄影 (PET)研究以检查底物受体占有率。本发明的同位素标记的化合物一般可以通过按照与以 下本文中在方案中和/或实施例中公开的那些类似的程序，通过将非同位素标记的试剂用 同位素标记的试剂替换而制备。特别地，其中一个或多个H原子已经被²H原子代替的式(I) 化合物也是本发明的实施方案。

式(I)化合物可以含有几个非对称中心，并且可以作为以下形式存在：光学纯对映 体，对映体的混合物，如例如外消旋物，光学纯非对映异构体，非对映异构体的混合物，非对 映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物。

按照Cahn-Ingold-Prelog规则，不对称碳原子可以为“R”或“S”构型。

还是本发明实施方案的是如本文所述的根据式(I)的化合物及其药用盐或酯，特 别地，如本文所述的根据式(I)的化合物及其药用盐，更特别地，如本文所述的根据式(I)的 化合物。

还是本发明实施方案的是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵独立地选自H、卤素和卤代烷基。

本发明特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R¹和R²独立地 选自H和卤素。

本发明另一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R³是 卤代烷基。

在本发明另一个实施方案中的是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R⁴和R⁵是H。

本发明另一个另外的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中n是0 并且R⁶、R⁷、R⁸和R⁹是H。

本发明的另一个实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R¹²是H、烷 基或取代的芳基，其中取代的芳基被R¹⁸、R¹⁹和R²⁰取代。

本发明另一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R¹⁸、 R¹⁹和R²⁰是H。

本发明的更特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中A¹是- (CR¹⁴R¹⁵)_p-C(O)NR¹⁶R¹⁷。

本发明另一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R¹⁶是 H。

还是本发明特别的实施方案的是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R¹⁷是 H、烷基、烷氧基烷基或取代的杂芳基，其中取代的杂芳基被R²¹、R²²和R²³取代或R¹⁶和R¹⁷与它 们所连接的氮一起形成取代的杂环烷基，其中取代的杂环烷基被R²¹、R²²和R²³取代。

本发明的另一个实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R¹⁷是H、烷 基、烷氧基烷基或取代的杂芳基，其中取代的杂芳基被R²¹、R²²和R²³取代。

本发明另一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R²¹、 R²²和R²³独立地选自H和烷基。

本发明另一个特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R¹⁴和 R¹⁵是H。

本发明的更特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物，其中p是0或 1。

如本文中所述的式(I)的化合物的特别的实例选自：

2-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)乙酸 乙酯；

2-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)-N-甲 基乙酰胺；

N-乙基-2-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-[2]氮茚-7-基]-乙酰胺；

2-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)-N-丙 基乙酰胺；

N-环丙基-2-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-[2]氮茚-7-基]-乙酰 胺；

N-(环丙基甲基)-2-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c] 吡啶-7-基)乙酰胺；

2-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-5#H！-[2]氮茚-7-基]-#N！-(2-甲氧 基-乙基)-乙酰胺；

2-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)-1- (哌啶-1-基)乙酮；

2-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)-1-吗 啉代乙酮；

2-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-5#H！-[2]氮茚-7-基]-#N！-异唑-3- 基-乙酰胺；

2-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)-N- (1H-吡唑-3-基)乙酰胺；

2-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)-N- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酰胺；

2-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)-N，N- 二甲基乙酰胺；

N-乙基-2-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7- 基)-N-甲基乙酰胺；

2-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)-N-异 丙基-N-甲基乙酰胺；

N-环丙基-2-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶- 7-基)-N-甲基乙酰胺；

N-环丙基-N-乙基-2-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并 [c]吡啶-7-基)乙酰胺；

1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯 并[c]吡啶-7-基)乙酮；

2-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)-1- (3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮；

2-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)-1- (3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙酮；

2-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)-1- (吡咯烷-1-基)乙酮；

2-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)-1- ((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙酮；

2-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙酸乙酯；

2-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙醇；

2-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)-N-甲基乙酰胺；

2-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)-N，N-二甲基乙酰 胺；

(S)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基]-N，N-二甲基 乙酰胺；

(R)-2-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)-N，N-二甲基 乙酰胺；

N-乙基-2-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙酰胺；

N-环丙基-2-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)乙酰胺；

N-(环丙基甲基)-2-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基) 乙酰胺；

2-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基)-N-(2-甲氧基乙 基)乙酰胺；

及其药用盐。

本文所述的式(I)的化合物的制备方法是本发明的一个目的。

本发明式(I)化合物的制备可以按顺序或会聚合成路线进行。本发明的合成显示 在以下通用方案中。进行反应和所得产物的纯化所需的技术是本领域技术人员已知的。假 如在反应过程中产生对映体或非对映异构体的混合物，则这些对映体或非对映异构体可以 通过本文所述的方法或本领域技术人员已知的方法如例如手性色谱或结晶来分离。以下方 法描述中使用的取代基和符号具有本文中给出的含义。

以下缩写用于本文中：

BH₃＝硼烷，CDI＝1，1-羰基二咪唑，DBU＝2，3，4，6，7，8，9，10-八氢-嘧啶并[1，2- a]氮杂DCC＝N，N’-二环己基碳二亚胺，DCM＝二氯甲烷，DMAP＝4-二甲基氨基吡啶，DMF ＝N，N-二甲基甲酰胺，EDCI＝1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，EtOAc＝乙 酸乙酯，h＝小时，HATU＝1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3- 氧化物六氟磷酸盐，HPLC＝高效液相色谱，HOBT＝1-羟基-1，2，3-苯并三唑，许尼希碱＝ iPr₂NEt＝N-乙基二异丙基胺，LiAlH₄＝氢化铝锂，LiBH₄＝硼氢化锂，MeOH＝甲醇，MPLC＝中 压液相色谱，NaBH₃CN＝氰基硼氢化钠，NaBH₄＝硼氢化钠，NaBH(OAc)₃＝三乙酰氧基硼氢化 钠，NH₄OAc＝乙酸铵，rt＝室温，TBTU＝O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基-脲鎓四氟硼 酸盐，TosMIC＝甲苯磺酰基甲基异氰化物，THF＝四氢呋喃。

式(I)的化合物可以通过唑1与环戊烯2在升高的温度的环加成反应(方案1，步 骤a)制备。该特别的逆电子需求的杂-/反-狄尔斯-阿尔德反应(对于最近对ihDA/rDA反应 的综述参见：R.A.A.Foster，M.C.Willis，Chem.Soc.Rev.2013，42，63)，也被称为Kondrat ‘eva反应(参见：J.I.Levin，S.M.Weinreb，J.Org.Chem.1984，49，4325)，提供获得有环的吡 啶类的方便方法(J.Lehmann，T.Alzieu，R.E.Martin，R.Britton，Org.Lett.2013，15， 3550)。类似地，该反应可以利用相应的环己烯或环庚烯代替环戊烯来进行，但此种改变的 产率通常较低。5-芳基取代的唑(1)是可商购的或可以通过本领域技术人员已知的方法 如由芳基醛和TosMIC(F.Besselièvre，F.Mahuteau-Betzer，D.S.Grierson，S.Piguel， J.Org.Chem.2008，73，3278)在碱如碳酸钾和溶剂如甲醇存在下或通过唑在碱如碳酸钾， 新戊酸和膦配体如3，4，5，6-四甲基-叔-Bu-X-Phos存在下在极性溶剂如二甲基乙酰胺或二 甲基甲酰胺中的直接区域选择性的钯(0)催化的芳基化(N.A.Strotman，H.R.Chobanian， Y.Guo，J.He，J.E.Wilson，Org.Lett.2010，12，3278)制备。Kondrat‘eva反应可以在经典的 分批条件(即通过微波照射加热)或在连续流条件下进行。当在此转化中使用高挥发性烯 (即具有低沸点的烯)时，使用连续流条件是尤其优选的。优选地，所述反应在非极性溶剂如 甲苯，氯苯或三氟甲基苯中并且在150℃至280℃，更优选200℃至280℃的温度范围内，并且 在酸如三氟乙酸存在下进行。

方案1

有环的吡啶3a和3b作为区域异构体的混合物(典型地以1∶1的比率)获得并且可以 通过经典的纯化方法如二氧化硅柱色谱，中压液相色谱(MPLC)或高压液相色谱(HPLC)分离 或作为混合物用于连续转化。在该反应期间产生的对映异构体或非对映异构体可以通过本 领域技术人员已知的方法如例如手性色谱或结晶分离。然后，通用结构4的酰胺通过化合物 3a/3b和伯胺或仲胺之间的酰胺偶联反应使用已知的偶联方法形成，如例如使用EDCI任选 地在HOBT或DMAP和碱如许尼希碱(N，N-二异丙基乙胺)存在下，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺 中，优选地在0℃至室温之间，或通过在N，N-二甲基甲酰胺中优选地在0℃至室温之间使用 HATU或TBTU和三乙胺或N，N-二异丙基乙胺(方案2，步骤b)。酰胺化合物4可以通过使用经典 方法如二氧化硅柱色谱，MPLC或制备型HPLC的纯化获得。在该反应期间产生的对映异构体 或非对映异构体可以通过本领域技术人员已知的方法如例如手性色谱或结晶分离。

方案2

结构5的羧酸酯(其中R²⁴是烷基或环烷基)可通过母体羧酸3a/3b与合适的醇(例如 甲醇，乙醇，异丙醇)在酸催化剂如硫酸，对甲苯磺酸或Amberlite离子交换树脂(TheDow ChemicalCompany)存在下的回流获得(方案2，步骤c)。羧酸3a/3b与醇的备选的酯化反应 在胺碱如许尼希碱或三乙胺存在下在溶剂如DMF中优选地在0℃至室温使用偶联剂如HATU 或TBTU。备选地，可以采用在DMAP或羧酰氯或酸酐存在下使用DCC或EDCI，所有方法都是本 领域技术人员已知的。羧酸3a/3b的酯化也可以利用烷基化剂如甲基碘，乙基碘，乙基溴或 硫酸二甲酯在碱如碳酸钾或碳酸钠或胺碱如DBU存在下在溶剂如丙酮或THF中进行。羧酸酯 5通过使用经典方法如二氧化硅柱色谱，MPLC或制备型HPLC的纯化获得。酰胺化合物4也可 以通过在反应的胺存在下在溶剂如甲苯或THF中优选地在0℃至室温的温度范围内用三甲 基铝(TMA)处理而自羧酸酯5获得(方案2，步骤d)。

在用碱如LDA或锂或钾HMDS进行去质子化后，5-卤代-烟酸化合物6(方案3)与丙烯 酸酯化合物7在溶剂如THF中优选地在约-78℃反应，提供环状的β-酮酯化合物8(步骤e)。优 选地在回流温度用含水酸处理β-酮酯化合物8引起酯水解和随后的去羧基化，从而提供酮9 (步骤f)。酯化合物8可以在溶剂如DMF(对于NaH)四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中用碱如 NaH，LDA或锂或钾HMDS处理，之后添加烷基或环烷基卤化物，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，或例 如N-卤代苯磺酰胺，反应优选地在-78℃至室温进行，从而提供带有取代基R⁷≠H的酯化合 物(步骤g)。取决于添加的碱如LDA或锂或钾HMDS的当量，可以将另外的R¹和R¹²引入到结构 10的化合物中。如上所述的水解和去羧基化再次提供酮9(步骤f)。

方案3

在Horner-Emmons反应条件下，使用例如任选地在亚甲基处带有另外的R¹⁴取代基 的试剂如二甲基(甲氧基羰基)甲基膦酸酯或2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯和碱如氰化钠， 在溶剂如四氢呋喃中，优选地在约0℃至溶剂的回流温度处理酮9，提供获得不饱和的酯11 的方法(方案4，步骤h)。羧酸酯11(X＝卤素)可以经由Suzuki反应利用硼酸或硼酸酯12转化 为相应的联苯衍生物13，如方案4中所述(步骤i)。芳基硼酸酯12是可商购的或可以通过本 领域技术人员已知的若干方法直接由芳基卤化物14制备(方案4，步骤j)。

方案4

X是卤素

R¹⁰¹和R¹⁰²与它们所连接的硼原子一起形成

不饱和酯13中的双键的还原可以例如通过使用氯化镍和硼氢化钠的混合物作为 还原剂在溶剂如甲醇中优选地在约0℃至室温进行并且产生酯化合物15(方案5，步骤k)。备 选地，化合物13中的双键的还原可以通过利用氢气在标准或稍高的压力(3-5bar)使用催化 剂如Pd/C(5％或10％)或阮内镍在溶剂如甲醇，乙醇或乙酸乙酯中进行还原来完成。任选的 用碱如LDA或锂或钾HMDS在溶剂如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中处理酯化合物15(其中 R¹⁴＝H)，继之以添加一种或相继地两种不同的烷基、卤代烷基、环烷基和卤代环烷基卤化 物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，反应优选地在-78℃至室温进行，提供酯化合物15，其中R¹⁴≠H。 R⁶≠H的化合物15可以通过本领域技术人员已知的1，4-共轭加成(例如，有机铜试剂)反应 制备。酰胺化合物16通过用三甲基铝(TMA)在反应的伯胺或仲胺存在下，在溶剂如甲苯或 THF中，优选地在0℃至室温的温度范围内处理羧酸酯15形成(方案5，步骤m)。备选地，酰胺 化合物16可以通过化合物15的相应的游离羧酸(通过自羧酸酯15的酯水解获得)和伯胺或 仲胺之间的酰胺偶联反应使用已知的偶联方法获得，如例如使用EDCI，任选地在HOBT或 DMAP和碱如许尼希碱(N，N-二异丙基乙胺)存在下，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，优选地 在0℃至室温，或通过在N，N-二甲基甲酰胺中，优选地在0℃至室温使用HATU或TBTU和三乙 胺或N，N-二异丙基乙胺。

此外，羧酸酯中间体15可以利用氢化物还原剂如BH₃或NaBH₄(例如在甲醇中在室温 附近)，或更优选地通过使用铝还原剂如氢化铝锂，二异丁基氢化铝或Red-A1，转化为相应 的羟基化合物17(方案5，步骤n)。

方案5

还是本发明实施方案的是制备如以上所限定的式(I)的化合物的方法，所述方法 包括式(II)的化合物在式(III)的化合物存在下的反应；

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、n和p是如本文中所限 定的，R²⁴是烷基并且A¹是-(CR¹⁴R¹⁵)-C(O)NR¹⁶R¹⁷。

特别地，在EDCI存在下并且任选地在HOBT或DMAP和碱如许尼希碱(N，N-二异丙基 乙胺)存在下，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，优选地在0℃至室温，或通过在N，N-二甲基甲 酰胺中优选地在0℃至室温使用HATU或TBTU和三乙胺或N，N-二异丙基乙胺。

此外，本发明的一个目的是如本文所述的根据式(I)的化合物，其用作治疗活性物 质。

同样地，本发明的一个目的是一种药物组合物，其包含如本文所述的根据式(I)的 化合物和治疗惰性载体。

本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防慢性肾病，充血 性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮症和库欣综合征的用途。

本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防糖尿病肾病的用 途。

本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防肾或心脏纤维化 的用途。

本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防慢性肾病的用 途。

本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防充血性心力衰竭 的用途。

本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防高血压的用途。

本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防原发性醛固酮症 的用途。

本发明的特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用于 治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮症和库欣综合征。

本发明的特别的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用 于治疗或预防糖尿病肾病。

本发明的另一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合 物用于治疗或预防肾或心脏纤维化。

本发明的特别的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用 于治疗或预防慢性肾病。

本发明的特别的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用 于治疗或预防充血性心力衰竭。

本发明的特别的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用 于治疗或预防高血压。

本发明的特别的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化合物用 于治疗或预防原发性醛固酮症。

本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物 用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发性醛固酮症和库欣综合征。

本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物 用于治疗或预防糖尿病肾病。

本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物 用于治疗或预防肾或心脏纤维化。

本发明的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物在制备药物中的用途， 所述药物用于治疗或预防慢性肾病。

本发明的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物在制备药物中的用途， 所述药物用于治疗或预防充血性心力衰竭。

本发明的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物在制备药物中的用途， 所述药物用于治疗或预防高血压。

本发明的实施方案还是如本文所述的根据式(I)的化合物在制备药物中的用途， 所述药物用于治疗或预防原发性醛固酮症。

本发明的目的还是一种用于治疗或预防慢性肾病，充血性心力衰竭，高血压，原发 性醛固酮症和库欣综合征的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的 化合物。

本发明的目的还是一种用于治疗或预防糖尿病肾病的方法，所述方法包括给药有 效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。

本发明的目的还是一种用于治疗或预防肾或心脏纤维化的方法，所述方法包括给 药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。

本发明的实施方案还是一种用于治疗或预防慢性肾病的方法，所述方法包括给药 有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。

本发明的实施方案还是一种用于治疗或预防充血性心力衰竭的方法，所述方法包 括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。

本发明的实施方案还是一种用于治疗或预防高血压的方法，所述方法包括给药有 效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。

本发明的实施方案还是一种用于治疗或预防原发性醛固酮症的方法，所述方法包 括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。

本发明的实施方案还是根据所述方法中的任一种制备的如本文所述的式(I)化合 物。

测试程序

本文中发明人确定G-402细胞系作为宿主细胞来异位表达(瞬时地或稳定地) CYP11家族的酶的用途。特别地，发明人开发了异位表达人CYP11B1，人CYP11B2，人CYP11A1， 猕猴(cynmolgus)CYP11B1或猕猴CYP11B2酶活性的稳定G-402细胞。重要地，确定的细胞系 G-402表达对于CYP11家族的活性重要的辅因子(皮质铁氧还蛋白和皮质铁氧还蛋白还原 酶)并且在这些细胞中没有检测到CYP11家族(与H295R细胞相比)的相关酶活性。因此G-402 细胞系独特地适于作为用于异位表达来自CYP11家族的酶的宿主细胞。

G-402细胞可以获自ATCC(CRL-1440)并且原本来源于肾成平滑肌瘤。

表达质粒含有在合适的启动子(CMV-启动子)和合适的耐药标记(新霉素)的控制 下用于人/猕猴(cyno)CYP11B1或CYP11B2的ORF。使用标准技术将表达质粒转染到G-402细 胞中，然后选择这些细胞用于表达给定的耐药标记。然后选择个体细胞-克隆并使用11-脱 氧皮质酮(Cyp11B2)或11-脱氧皮质醇(Cyp11B1)作为底物对于显示所需酶活性进行评估。

表达CYP11构成物的G-402细胞如上所述建立并在37℃、在5％CO2/95％空气的气 氛下保持在含有10％FCS和400μg/mlG418(遗传霉素(Geneticin))的改良的McCoy′s5a培 养基，ATCC目录号30-2007中。细胞酶测试在含有2.5％炭处理的FCS和适宜浓度的底物 (0.3-10uM11-脱氧皮质酮，11-脱氧皮质醇或皮质酮)的DMEM/F12培养基中进行。对于测试 酶活性，将细胞接种到96孔板上并温育16h。然后将上清液的等分试样转移并分析预期产物 (对于CYP11B2为醛固酮；对于CYP11B1为皮质醇)的浓度。这些类固醇的浓度可以使用分析 醛固酮或皮质醇的来自CisBio的HTRF测试确定。

对产生的类固醇的释放的抑制可以用作在细胞酶测试期间加入的测试化合物的 各个酶抑制的度量。化合物对酶活性的剂量依赖性抑制通过将加入的抑制剂浓度(x-轴)相 对于测量的类固醇/产物水平(y-轴)作图计算。然后通过使用最小二乘法将以下4-参数S形 函数(Morgan-Mercer-Flodin(MMF)模型)拟合到原始数据点计算抑制：

$y=\frac{AB+{\mathrm{Cx}}^D}{B+x^D}$

其中，A是最大y值，B是使用XLFit确定的EC50因子，C是最小y值并且D是斜率值。

最大值A对应于在不存在抑制剂时产生的类固醇的量，值C对应于当酶被完全抑制 时检测到的类固醇的量。

本文中请求保护的化合物的EC50值用所述的基于G402的测试系统测定。Cyp11B2 酶活性在1μM脱氧皮质酮和各种量的抑制剂存在下测定；Cyp11B1酶活性在1μM脱氧皮质醇 和各种量的抑制剂存在下测定。

如本文所述的式(I)化合物及其药用盐或酯具有在0.000001uM至1000uM之间的 EC₅₀(CYP11B2)值，特别的化合物具有在0.00005uM至500uM之间的EC₅₀(CYP11B2)值，更特别 的化合物具有在0.0005uM至50uM之间的EC₅₀(CYP11B2)值，再特别的化合物具有在0.0005uM 至5uM之间的EC₅₀(CYP11B2)值。这些结果已通过使用所述酶测试获得。

式(I)化合物及其药用盐可以用作药物(例如以药物制剂形式)。药物制剂可以内 部给药，如经口(例如以片剂，包衣片剂，糖衣药丸，硬和软明胶胶囊，溶液剂，乳剂或混悬剂 形式)，经鼻(例如以鼻喷剂形式)或经直肠(例如以栓剂形式)。但是，给药还可以经胃肠道 外进行，如肌内或静脉内(例如以注射溶液剂形式)。

式(I)化合物及其药用盐可以与用于制备片剂，包衣片剂，糖衣药丸和硬明胶胶囊 的药物惰性，无机或有机辅剂一起加工。可以使用例如，乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石， 硬脂酸或其盐等，作为用于片剂，糖衣药丸和硬明胶胶囊的这种辅剂。

用于软明胶胶囊的合适的辅剂是例如，植物油，蜡，脂肪，半固体物质和液体多元 醇等。

用于制备溶液剂和糖浆的合适的辅剂是例如，水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖， 等。

用于注射溶液剂的合适辅剂是例如，水，醇，多元醇，甘油，植物油，等。

用于栓剂的合适辅剂是例如，天然或硬化油，蜡，脂肪，半固体或液体多元醇，等。

此外，药物制剂可以含有防腐剂，增溶剂，增粘物质，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味 剂，着色剂，调味剂，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有另 外其他的有治疗价值的物质。

剂量可以在宽限度内变化，并当然在每个特别的案例中将适应于个体需要。通常， 在口服给药的情况下，以下应当是适宜的：约0.1mg至20mg/kg体重，优选约0.5mg至4mg/kg 体重(例如约300mg/人)的日剂量，分成优选1-3个单独剂量，其可以例如由相同量构成。但 是，清楚的是当显示必要时，可以超过本文给出的上限。

根据本发明，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防醛固酮介导 的疾病。

本文中的式(I)化合物或它们的药用盐和酯是CYP11B2抑制剂。本文中的式(I)化 合物或它们的药用盐和酯也显示CYP11B1的可变抑制，但是呈现提高的对CYP11B2(与 CYP11B1相比)的选择性。这样的化合物可以用于治疗或预防显示过量皮质醇产生/水平或 同时过量的皮质醇和醛固酮水平的病症(例如库欣综合征，烧伤创伤患者，抑郁症，外伤后 应激障碍，慢性应激，促肾上腺皮质腺瘤，库欣病)。

根据本发明，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防心血管病症 (包括高血压和心力衰竭)，血管病症，内皮功能障碍，压力感受器功能障碍，肾病症，肝病 症，纤维变性病，炎性病症，视网膜病，神经病(如外周神经病)，疼痛，胰岛素病，水肿，水肿 病症，抑郁症等。

心血管病症包括充血性心力衰竭，冠心病，心律失常，动脉颤动，心脏损害，射血分 数降低，舒张和收缩心脏功能障碍，冠状动脉纤维蛋白样坏死，心脏纤维化，肥厚型心肌病， 动脉顺应性受损，舒张期充盈受损，缺血，左心室肥大，心肌和血管纤维化，心肌梗死，心肌 坏死损害，心律失常，预防心脏猝死，再狭窄，卒中，血管损害。

肾病症包括急性和慢性肾衰竭，肾病，末期肾病，糖尿病肾病，肌酸酐清除率降低， 肾小球滤过率降低，有或没有显著细胞过多的网状小球膜基质扩增，肾小球毛细血管病灶 血栓形成，球性(global)纤维蛋白样坏死，肾小球硬化症，缺血性损害，恶性肾硬化症(如缺 血性收缩，微白蛋白尿，蛋白尿，肾血流减少，肾动脉病，毛细血管内(内皮和系膜)和/或毛 细血管外细胞(新月体)肿胀和增殖。

肾病症还包括肾小球肾炎(如弥散性增殖，局灶性增殖，网状小球膜增殖，膜性增 生性，微小病变性膜性肾小球肾炎)，狼疮肾炎，非免疫性基膜异常(如奥尔波特综合征)，肾 纤维化和肾小球硬化症(如结节性或完全性和局灶性节段性肾小球硬化)。

肝病症包括，但不限于，肝脂肪变性，非酒精性脂肪肝炎，肝硬化，肝腹水，肝充血 等。

血管病症包括，但不限于，血栓性血管病(如腔壁纤维蛋白样坏死，红血球外渗和 碎裂，和内腔和/或腔壁血栓形成)，增殖性动脉病(如被粘蛋白胞外基质围绕的肿胀肌内膜 (myointimal)细胞和小结增厚)，动脉粥样硬化，血管顺应性降低(如僵硬，心室顺应性降低 和血管顺应性降低)，内皮功能障碍，等。

炎性病症包括，但不限于，关节炎(例如，骨关节炎)，炎性气道病(例如，慢性阻塞 性肺病(COPD))，等。

疼痛包括，但不限于，急性疼痛，慢性疼痛(例如，关节痛)，等。

水肿包括，但不限于，外周组织水肿，肝充血，肝腹水，脾充血，呼吸或肺充血，等。

胰岛素病包括，但不限于，胰岛素抗性，I型糖尿病，II型糖尿病，葡萄糖过敏，前驱 糖尿病状态，前驱糖尿病，综合征X，等。

纤维变性病包括，但不限于心肌和肾内纤维化，肾间质纤维化和肝纤维化。

此外，如本文所述的式(I)化合物或它们的药用盐和酯还可以用于治疗或预防选 自以下各项组成的组的心血管病症：高血压，心力衰竭(特别是心肌梗死后心力衰竭)，左心 室肥大，和卒中。

在另一个实施方案中，心血管病症是高血压。

在特别的实施方案中，心血管病症是治疗耐性高血压。

在另一个实施方案中，心血管病症是心力衰竭。

在另一个实施方案中，心血管病症是左心室肥大。

在另一个实施方案中，心血管病症是充血性心力衰竭，更特别地在具有保留左心 室射血分数的患者中。

在另一个实施方案中，心血管病症是卒中。

在另一个实施方案中，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防肾 病症。

在另一个实施方案中，肾病症是肾病。

在另一个实施方案中，肾病症是自身免疫肾小球肾炎。

在另一个实施方案中，慢性肾病是糖尿病肾病。

在另一个实施方案中，纤维化病是肾或心脏纤维化。

在另一个实施方案中，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防II 型糖尿病。

在另一个实施方案中，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防I型 糖尿病。

在另一个实施方案中，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防糖 尿病视网膜病变。

以下通过实施例示出本发明，实施例没有限制性。

假如制备实施例所得为对映体的混合物，纯对映体可以通过本文所述的方法或本 领域技术人员已知的方法，如例如手性色谱或结晶分离。

实施例

中间体A-1

(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶- 7-基]乙酸和(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡 啶-5-基]乙酸

[A]5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]唑

将3-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(1.40g，7.07mmol)和对甲苯磺酰基甲基异氰化物 (1.53g，7.68mmol；TosMIC)在MeOH(100mL)中的溶液用碳酸钾(1.97g，14.14mmol)处理并将 悬浮液加热至回流达14h。在冷却至室温后，在0℃将溶剂在减压下除去并将粗产物与水(2x 25mL)一起研磨。将浅橙色沉淀通过过滤收集并在真空下干燥(4.46g，92％)。MS：232.0(M+ H)⁺。

[B](外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基]乙酸和(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基]乙酸[中间体A-1]

将5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]唑(0.30g，1.30mmol)，2-环戊-2-烯-1-基乙酸 (1.64g，13.0mmol；CAS[13668-61-6])和三氟乙酸(0.30g，2.60mmol)的溶液在微波照射下 净(neat)加热至180℃达17h。在通过利用0至100％EtOAc-正庚烷梯度进行洗脱的MPLC(70g SiO₂，Telos-cartridge)纯化后，获得标题化合物，为浅褐色油状物(36％；约1∶1混合物)。 MS：340.2(M+H)⁺(外消旋)-(2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并 [c]吡啶-5-基]乙酸)和MS：340.2(M+H)⁺(外消旋)-(2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基]乙酸)。在不对两种区域异构体进行进一步分离的情况 下进行接下来的反应。

中间体A-2

(外消旋)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶- 7-基]乙酸和(外消旋)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡 啶-5-基]乙酸

类似于对于(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯 并[c]吡啶-7-基]乙酸和(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二 烯并[c]吡啶-5-基]乙酸(中间体A-1，步骤B)的制备所述的程序，用5-[2-氟-4-(三氟甲基) 苯基]唑(CAS[1146694-91-8])代替5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]唑。所述反应在净条 件下进行并在微波照射下被加热至200℃达10h。在通过利用0至100％EtOAc-正庚烷梯度进 行洗脱的MPLC(70gSiO₂，Telos-cartridge)纯化后，获得标题化合物，为浅褐色油状物 (34％；约1∶1混合物)。MS：340.5(M+H)⁺(外消旋)-(2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基]乙酸)和MS：340.5(M+H)⁺(外消旋)-(2-[4-[2-氟-4- (三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基]乙酸)。在不对两种区域异构体 进行进一步分离的情况下进行接下来的反应。

中间体A-3

(2E)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-异喹啉-8-亚基]乙酸乙酯 和(2Z)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-异喹啉-8-亚基]乙酸乙酯

[A]5-溴-4-甲基烟酸乙酯

在0℃在Ar下向5-溴-4-甲基烟酸(10.00g，46.3mmol)和乙醇(2.35g，2.97mL， 50.9mmol)在DCM(231mL)中的搅拌的浅褐色悬浮液加入EDCI(10.9g，55.5mmol)和DMAP (566mg，4.63mmol)，继续搅拌过夜并将反应混合物温热至室温。将反应混合物倒在10％ KH₂PO₄水溶液上继之以用EtOAc萃取(3x)。将有机相用10％KH₂PO₄水溶液，饱和NaHCO₃水溶液 并用饱和NaCl水溶液洗涤一次。将合并的有机相干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发，从而提供标题 化合物，为褐色固体(9.49g，84％)。MS：244.0(M+H)⁺。

[B](外消旋)-4-溴-8-氧代-5，6，7，8-四氢异喹啉-7-甲酸甲酯

在-78℃，用20min的时间将在THF(28.8mL)中的5-溴-4-甲基烟酸乙酯(7.04g， 28.8mmol)加入到LDA的溶液(31.7mmol)[产生自N，N-二异丙基胺(4.52mL，31.7mmol)和正 丁基锂(19.8mL，31.7mmol；在己烷中的1.6M溶液)，在THF(144mL)中]。将所得的暗红色溶液 搅拌20min，然后用15min加入在THF(28.8mL)中的丙烯酸甲酯(6.5mL，72.1mmol)。将反应再 搅拌1.5h，然后加入10％AcOH水溶液(57.8mL，101mmol)(pH4-5)并将反应温热至室温。在蒸 发后，将剩余物在饱和NaHCO₃水溶液和EtOAc之间分配并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机 层干燥(Na₂SO₄)并浓缩，从而提供标题化合物，为褐色固体(7.80g，95％，70％纯度，含30％ 起始物料)。MS：280.0(M+H)⁺。

[C]4-溴-6，7-二氢异喹啉-8(5H)-酮

将粗的(外消旋)-4-溴-8-氧代-5，6，7，8-四氢异喹啉-7-甲酸甲酯(7.79g， 27.4mmol)溶解(少量的不溶解的物质)在6MHCl水溶液(84.1mL，505mmol)中并在回流加热 2.5h(暗褐色溶液，在TLC上不再有起始物料可见)。将酸性溶液在真空中浓缩，悬浮在水(约 25mL)中，在冰中冷却，并且用6.0MKOH碱化。将水溶液用Et₂O(2x)和DCM(3x)洗涤，将合并 的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩从而在减压下的蒸发后提供标题化合物，为褐色固体 (4.30g，69％)。MS：226.0(M+H)⁺。

[D](2E)-2-(4-溴-6，7-二氢-5H-异喹啉-8-亚基)乙酸乙酯和(2Z)-2-(4-溴-6，7-二氢-5H-异喹啉-8-亚基)乙酸乙酯

在-50℃向二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠(33.2mL，33.2mmol；在THF中的1.0M溶 液)在THF(80mL)中的溶液缓慢加入2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(9.92g，8.78mL， 44.2mmol；CAS[867-13-0])并且在完成添加后将反应混合物在0℃搅拌。1h后，加入4-溴-6， 7-二氢-5H-异喹啉-8-酮(2.5g，11.1mmol)并在加热至回流下继续搅拌4h。将反应混合物通 过加入氯化铵的饱和水溶液(50mL)猝灭并将水相用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有 机相用MgSO₄干燥并在减压下浓缩。通过利用0至5％EtOAc-正庚烷梯度进行洗脱的MPLC (70gSiO₂，Telos-cartridge)的纯化提供两种标题化合物，为浅黄色油状物(2.1g，65％； 近似比率(E)/(Z)＝4∶6)。MS：296.0(M+H)⁺。在不对两种构型异构体进行进一步分离的情况 下进行接下来的反应。

[E](2E)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-异喹啉-8-亚基]乙酸乙酯和(2Z)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-异喹啉-8-亚基]乙酸乙酯

在Ar下，向(2E)-2-(4-溴-6，7-二氢-5H-异喹啉-8-亚基)乙酸乙酯和(2Z)-2-(4- 溴-6，7-二氢-5H-异喹啉-8-亚基)乙酸乙酯(0.70g，2.36mmol)，2-氟-4-(三氟甲基)苯基硼 酸(0.59g，2.84mmol)和碳酸钠(0.28g，2.60mmol)在乙醇(13.5mL)和水(2.5mL)的混合物中 的溶液加入四(三苯基-膦)钯(0)(0.28g，0.24mmol)。将反应混合物在微波照射下加热至85 ℃达6h。加入氯化钠的饱和水溶液(50mL)并将水相用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有 机相用MgSO₄干燥并在减压下浓缩。通过利用0至10％EtOAc-正庚烷梯度进行洗脱的MPLC (70gSiO₂，Telos-cartridge)的纯化提供两种标题化合物，为白色固体(0.38g，42％)。MS： 380.1(M+H)⁺。在不对两种构型异构体进行进一步分离的情况下进行接下来的反应。

实施例1

(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶- 7-基]乙酸乙酯

在Ar下，将2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶- 7-基]乙酸和2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基]乙 酸(中间体A-1)(67.9mg，0.20mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.17mL，1.0mmol)在DMF(0.4mL) 和乙醇(0.4mL)中的溶液用HATU(98.9mg，0.26mmol)在室温处理2h。溶剂混合物的蒸发和通 过在反相上利用乙腈-水的梯度进行洗脱的制备型HPLC的纯化提供标题化合物，为浅褐色 固体(11.0mg，15％)。MS：368.1(M+H)⁺。

实施例2

(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶- 7-基]-N-甲基-乙酰胺

在Ar下，将2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶- 7-基]乙酸和2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基]乙 酸(中间体A-1)(50mg，0.15mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.13mL，0.74mmol)在DMF(0.4mL)中 的溶液用HATU(72.9mg，0.19mmol)处理。向该溶液加入甲胺(0.22mL，0.44mmol；在THF中的 2.0M溶液)并将反应混合物在室温搅拌16h。溶剂混合物的蒸发和通过在反相上利用乙腈- 水的梯度进行洗脱的制备型HPLC的纯化提供标题化合物，为浅褐色固体(9.9mg，38％)。MS： 353.1(M+H)⁺。

实施例3

(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶- 7-基]-N-乙基-乙酰胺

类似于对于(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯 并[c]吡啶-7-基]-N-甲基-乙酰胺(实施例2)的制备所述的程序，用乙胺(在MeOH中的2.0M 溶液)代替甲胺。溶剂混合物的蒸发和通过在反相上利用乙腈-水的梯度进行洗脱的制备型 HPLC的纯化提供标题化合物，为白色固体(8.1mg，15％)。MS：366(M)⁺。

实施例4

(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶- 7-基]-N-丙基-乙酰胺

类似于对于(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯 并[c]吡啶-7-基]-N-甲基-乙酰胺(实施例2)的制备所述的程序，用丙胺代替甲胺。溶剂混 合物的蒸发和通过在反相上利用乙腈-水的梯度进行洗脱的制备型HPLC的纯化提供标题化 合物，为浅褐色固体(7.4mg，13％)。MS：381.6(M+H)⁺。

实施例5

(外消旋)-N-环丙基-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并 [c]吡啶-7-基]乙酰胺

类似于对于(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯 并[c]吡啶-7-基]-N-甲基-乙酰胺(实施例2)的制备所述的程序，用环丙胺代替甲胺。溶剂 混合物的蒸发和通过在反相上利用乙腈-水的梯度进行洗脱的制备型HPLC的纯化提供标题 化合物，为浅褐色固体(5.9mg，21％)。MS：379.1(M+H)⁺。

实施例6

(外消旋)-N-(环丙基甲基)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊 二烯并[c]吡啶-7-基]乙酰胺

类似于对于(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯 并[c]吡啶-7-基]-N-甲基-乙酰胺(实施例2)的制备所述的程序，用环丙基甲胺代替甲胺。 溶剂混合物的蒸发和通过在反相上利用乙腈-水的梯度进行洗脱的制备型HPLC的纯化提供 标题化合物，为浅褐色固体(10.0mg，34％)。MS：393.2(M+H)⁺。

实施例7

(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶- 7-基]-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺

类似于对于(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯 并[c]吡啶-7-基]-N-甲基-乙酰胺(实施例2)的制备所述的程序，用2-甲氧基乙胺代替甲 胺。溶剂混合物的蒸发和通过在反相上利用乙腈-水的梯度进行洗脱的制备型HPLC的纯化 提供标题化合物，为浅褐色固体(7.4mg，25％)。MS：397.2(M+H)⁺。

实施例8

(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶- 7-基]-1-(1-哌啶基)乙酮

类似于对于(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯 并[c]吡啶-7-基]-N-甲基-乙酰胺(实施例2)的制备所述的程序，用哌啶代替甲胺。溶剂混 合物的蒸发和通过在反相上利用乙腈-水的梯度进行洗脱的制备型HPLC的纯化提供标题化 合物，为浅褐色固体(2.7mg，9％)。MS：407.6(M+H)⁺。

实施例9

(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶- 7-基]-1-吗啉代-乙酮

类似于对于(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯 并[c]吡啶-7-基]-N-甲基-乙酰胺(实施例2)的制备所述的程序，用吗啉代替甲胺。溶剂混 合物的蒸发和通过在反相上利用乙腈-水的梯度进行洗脱的制备型HPLC的纯化提供标题化 合物，为浅褐色固体(5.1mg，17％)。MS：409.6(M+H)⁺。

实施例10

(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶- 7-基]-N-异唑-3-基-乙酰胺

类似于对于(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯 并[c]吡啶-7-基]-N-甲基-乙酰胺(实施例2)的制备所述的程序，用异唑-3-胺代替甲胺。 溶剂混合物的蒸发和通过在反相上利用乙腈-水的梯度进行洗脱的制备型HPLC的纯化提供 标题化合物，为浅褐色固体(5.8mg，19％)。MS：406.1(M+H)⁺。

实施例11

(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶- 7-基]-N-(1H-吡唑-3-基)乙酰胺

类似于对于(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯 并[c]吡啶-7-基]-N-甲基-乙酰胺(实施例2)的制备所述的程序，用1H-吡唑-3-胺代替甲 胺。溶剂混合物的蒸发和通过在反相上利用乙腈-水的梯度进行洗脱的制备型HPLC的纯化 提供标题化合物，为浅褐色固体(10.6mg，35％)。MS：405.1(M+H)⁺。

实施例12

(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶- 7-基]-N-(1-甲基吡唑-4-基)乙酰胺

类似于对于(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯 并[c]吡啶-7-基]-N-甲基-乙酰胺(实施例2)的制备所述的程序，用1-甲基吡唑-4-胺代替 甲胺。溶剂混合物的蒸发和通过在反相上利用乙腈-水的梯度进行洗脱的制备型HPLC的纯 化提供标题化合物，为浅褐色固体(3.9mg，12％)。MS：419.6(M+H)⁺。

实施例13

(外消旋)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶- 7-基]-N，N-二甲基-乙酰胺

类似于对于(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯 并[c]吡啶-7-基]-N-甲基-乙酰胺(实施例2)的制备所述的程序，用2-[4-[2-氟-4-(三氟甲 基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基]乙酸和2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯 基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基]乙酸(中间体A-2)代替2-[4-[3-氟-4-(三氟 甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基]乙酸和2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯 基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基]乙酸(中间体A-1)并且用二甲胺代替甲胺。溶 剂混合物的蒸发和通过在反相上利用乙腈-水的梯度进行洗脱的制备型HPLC和在正相上的 制备型TLC(DCM-MeOH＝93∶7)的纯化提供标题化合物，为浅褐色固体(2.5mg，9％)。MS： 367.1(M+H)⁺。

实施例14

(外消旋)-N-乙基-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并 [c]吡啶-7-基]-N-甲基-乙酰胺

类似于对于(外消旋)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯 并[c]吡啶-7-基]-N，N-二甲基-乙酰胺(实施例13)的制备所述的程序，用N-甲基乙胺代替 二甲胺。溶剂混合物的蒸发和通过在反相上利用乙腈-水的梯度进行洗脱的制备型HPLC和 在正相上的制备型TLC(DCM-MeOH＝93∶7)的纯化提供标题化合物，为浅褐色固体(2.5mg， 9％)。MS：381.2(M+H)⁺。

实施例15

(外消旋)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶- 7-基]-N-异丙基-N-甲基-乙酰胺

类似于对于(外消旋)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯 并[c]吡啶-7-基]-N，N-二甲基-乙酰胺(实施例13)的制备所述的程序，用N-甲基丙-2-胺代 替二甲胺。溶剂混合物的蒸发和通过在反相上利用乙腈-水的梯度进行洗脱的制备型HPLC 和在正相上的制备型TLC(DCM-MeOH＝93∶7)的纯化提供标题化合物，为浅褐色固体(2.5mg， 9％)。MS：395.2(M+H)⁺。

实施例16

(外消旋)-N-环丙基-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并 [c]吡啶-7-基]-N-甲基-乙酰胺

类似于对于(外消旋)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯 并[c]吡啶-7-基]-N，N-二甲基-乙酰胺(实施例13)的制备所述的程序，用N-甲基环丙胺代 替二甲胺。溶剂混合物的蒸发和通过在反相上利用乙腈-水的梯度进行洗脱的制备型HPLC 和在正相上的制备型TLC(DCM-MeOH＝93∶7)的纯化提供标题化合物，为浅褐色固体(2.5mg， 9％)。MS：393.2(M+H)⁺。

实施例17

(外消旋)-N-环丙基-N-乙基-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环 戊二烯并[c]吡啶-7-基]乙酰胺

类似于对于(外消旋)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯 并[c]吡啶-7-基]-N，N-二甲基-乙酰胺(实施例13)的制备所述的程序，用N-乙基环丙胺代 替二甲胺。溶剂混合物的蒸发和通过在反相上利用乙腈-水的梯度进行洗脱的制备型HPLC 和在正相上的制备型TLC(DCM-MeOH＝93∶7)的纯化提供标题化合物，为浅褐色固体(2.5mg， 8％)。MS：407.2(M+H)⁺。

实施例18

(外消旋)-1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢- 5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基]乙酮

类似于对于(外消旋)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯 并[c]吡啶-7-基]-N，N-二甲基-乙酰胺(实施例13)的制备所述的程序，用氮杂环丁烷代替 二甲胺。溶剂混合物的蒸发和通过在反相上利用乙腈-水的梯度进行洗脱的制备型HPLC和 在正相上的制备型TLC(DCM-MeOH＝93∶7)的纯化提供标题化合物，为浅褐色固体(2.5mg， 9％)。MS：379.1(M+H)⁺。

实施例19

(外消旋)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶- 7-基]-1-[3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮

类似于对于(外消旋)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯 并[c]吡啶-7-基]-N，N-二甲基-乙酰胺(实施例13)的制备所述的程序，用氮杂环丁烷-3-基 甲醇代替二甲胺。溶剂混合物的蒸发和通过在反相上利用乙腈-水的梯度进行洗脱的制备 型HPLC和在正相上的制备型TLC(DCM-MeOH＝93∶7)的纯化提供标题化合物，为浅褐色固体 (2.6mg，9％)。MS：409.2(M+H)⁺。

实施例20

(外消旋)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶- 7-基]-1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙酮

类似于对于(外消旋)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯 并[c]吡啶-7-基]-N，N-二甲基-乙酰胺(实施例13)的制备所述的程序，用3-甲氧基氮杂环 丁烷代替二甲胺。溶剂混合物的蒸发和通过在反相上利用乙腈-水的梯度进行洗脱的制备 型HPLC和在正相上的制备型TLC(DCM-MeOH＝93∶7)的纯化提供标题化合物，为浅褐色固体 (2.5mg，8％)。MS：409.2(M+H)⁺。

实施例21

(外消旋)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶- 7-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮

类似于对于(外消旋)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯 并[c]吡啶-7-基]-N，N-二甲基-乙酰胺(实施例13)的制备所述的程序，用吡咯烷代替二甲 胺。溶剂混合物的蒸发和通过在反相上利用乙腈-水的梯度进行洗脱的制备型HPLC和在正 相上的制备型TLC(DCM-MeOH＝93∶7)的纯化提供标题化合物，为浅褐色固体(2.5mg，9％)。 MS：393.2(M+H)⁺。

实施例22

(外消旋)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶- 7-基]-1-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙酮

类似于对于(外消旋)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯 并[c]吡啶-7-基]-N，N-二甲基-乙酰胺(实施例13)的制备所述的程序，用(2S)-2-甲基吡咯 烷代替二甲胺。溶剂混合物的蒸发和通过在反相上利用乙腈-水的梯度进行洗脱的制备型 HPLC和在正相上的制备型TLC(DCM-MeOH＝93∶7)的纯化提供标题化合物，为浅褐色固体 (2.5mg，8％)。MS：407.2(M+H)⁺。

实施例23

(外消旋)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基]乙酸乙 酯

向(2E)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-异喹啉-8-亚基]乙酸乙 酯和(2Z)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢-5H-异喹啉-8-亚基]乙酸乙酯(中间 体A-3)(0.23g，0.60mmol)在MeOH(10mL)中的溶液加入10％Pd/C(0.019g，0.018mmol)并将 反应混合物在氢下(3bar)在室温搅拌15h。将反应混合物通过过滤，在真空中浓缩 并且通过利用0至20％EtOAc-正庚烷梯度进行洗脱的MPLC(50gSiO₂，Telos-cartridge)纯 化，从而提供标题化合物，为无色油状物(0.21g，93％)。MS∶382.1(M+H)⁺。

实施例24

(外消旋)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基]乙醇

向(外消旋)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基]乙酸 乙酯(实施例23)(20mg，0.052mmol)在THF(2mL)中的溶液加入二异丁基氢化铝(0.11mL， 0.11mmol；1.0M，在甲苯中)并将反应混合物在室温搅拌15h。通过加入酒石酸钠(0.2g)在水 (1mL)中的溶液并继续搅拌30min将反应混合物猝灭。将水相用乙酸乙酯(3x5mL)萃取，将 合并的有机相用MgSO₄干燥并在减压下浓缩。通过利用0至5％MeOH-DCM梯度进行洗脱的 MPLC(10gSiO₂，Telos-cartridge)的纯化提供标题化合物，为无色油状物(9.9mg，56％)。 MS：340.1(M+H)⁺。

实施例25

(外消旋)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基]-N-甲 基-乙酰胺

在Ar下，向(外消旋)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢异喹啉-8- 基]乙酸乙酯(实施例23)(28.5mg，0.075mmol)在THF(0.5mL)中的溶液加入甲胺(0.056mL， 0.11mmol；2.0M溶液，在THF中)和三甲基铝(0.045mL，0.090mmol；2.0M溶液，在甲苯中)。将 反应混合物在微波照射下加热至120℃达1h。通过加入酒石酸钠(0.2g)在水(1mL)中的溶液 然后搅拌30min将反应混合物猝灭。将水相用乙酸乙酯(3x5mL)萃取，将合并的有机相用 MgSO₄干燥并在减压下浓缩。通过利用0至5％MeOH-DCM梯度进行洗脱的MPLC(20gSiO₂， Telos-cartridge)的纯化提供标题化合物，为白色固体(26.0mg，95％)。MS：367.2(M+H)⁺。

实施例26

(外消旋)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基]-N，N-二 甲基-乙酰胺

类似于对于(外消旋)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢异喹啉-8- 基]-N-甲基-乙酰胺(实施例25)的制备所述的程序，用二甲胺代替甲胺。溶剂混合物的蒸发 和通过利用0至5％MeOH-DCM梯度进行洗脱的MPLC(20gSiO₂，Telos-cartridge)的纯化提 供标题化合物，为白色固体(25.3mg，89％)。MS：381.2(M+H)⁺。

实施例27和实施例28

(+)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基]-N，N-二甲基- 乙酰胺和(-)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基]-N，N-二甲基- 乙酰胺

通过在ReprosilChiralNR柱(乙醇-正庚烷＝3∶7)上对(外消旋)-2-[4-[2-氟- 4-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基]-N，N-二甲基-乙酰胺(80mg，0.21mmol；实 施例26)进行手性分离来制备标题化合物，从而提供(+)-(R或S)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲 基)苯基]-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基]-N，N-二甲基-乙酰胺[22.6mg，28％；MS：381.2(M+H )⁺；实施例27]和(-)-(R或S)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢异喹啉-8- 基]-N，N-二甲基-乙酰胺[32.4mg，41％；MS：381.2(M+H)⁺；实施例28]，为无色油状物。

实施例29

(外消旋)-N-乙基-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基] 乙酰胺

类似于对于(外消旋)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢异喹啉-8- 基]-N-甲基-乙酰胺(实施例25)的制备所述的程序，用乙胺(在MeOH中的2.0M溶液)代替甲 胺。溶剂混合物的蒸发和通过利用0至5％MeOH-DCM梯度进行洗脱的MPLC(20gSiO₂，Telos- cartridge)和在正相上的制备型TLC(EtOAc)的纯化提供标题化合物，为白色固体(8.3mg， 29％)。MS：381.2(M+H)⁺。

实施例30

(外消旋)-N-环丙基-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢异喹啉-8- 基]乙酰胺

类似于对于(外消旋)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢异喹啉-8- 基]-N-甲基-乙酰胺(实施例25)的制备所述的程序，用环丙胺代替甲胺。溶剂混合物的蒸发 和通过利用0至5％MeOH-DCM梯度进行洗脱的MPLC(20gSiO₂，Telos-cartridge)和在正相 上的制备型TLC(EtOAc)的纯化提供标题化合物，为白色固体(19.5mg，67％)。MS：437.2(M+ HCOO)^-。

实施例31

(外消旋)-N-(环丙基甲基)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢异喹 啉-8-基]乙酰胺

类似于对于(外消旋)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢异喹啉-8- 基]-N-甲基-乙酰胺(实施例25)的制备所述的程序，用环丙基甲胺代替甲胺。溶剂混合物的 蒸发和通过利用0至5％MeOH-DCM梯度进行洗脱的MPLC(20gSiO₂，Telos-cartridge)的纯 化提供标题化合物，为白色固体(26.9mg，89％)。MS：407.2(M+H)⁺。

实施例32

(外消旋)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢异喹啉-8-基]-N-(2- 甲氧基乙基)乙酰胺

类似于对于(外消旋)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢异喹啉-8- 基]-N-甲基-乙酰胺(实施例25)的制备所述的程序，用2-甲氧基乙胺代替甲胺。溶剂混合物 的蒸发和通过利用0至5％MeOH-DCM梯度进行洗脱的MPLC(20gSiO₂，Telos-cartridge)的 纯化提供标题化合物，为白色固体(18.2mg，59％)。MS：411.2(M+H)⁺。

实施例A

式(I)化合物可以以本身已知的方式用作制备以下组成的片剂中的活性成分：

实施例B

式(I)化合物可以以本身已知的方式用作制备以下组成的胶囊中的活性成分：