钯/亚磷酸酯配体催化不对称烯丙基烷化反应的方法

摘要

本发明涉及一种钯/亚磷酸酯配体催化不对称烯丙基烷化反应的方法，该方法通过采用手性配体与钯催化剂前体原位制备催化剂，在助催化剂、添加剂和溶剂作用下，催化取代烯丙基醋酸酯与亲核试剂的烷化反应。本发明对底物和亲核试剂均有很好的适应性，得到了高的产率和对映选择性，而且反应条件温和。

说明书

技术领域

本发明涉及一种钯/亚磷酸酯配体催化不对称烯丙基烷化反应的方法。

背景技术

钯催化的烯丙基烷化反应作为一类重要的C-C键形成反应，被广泛用于许多天然产物的合成，如石蒜科生物碱(lycorane)、卡巴韦(carbovir)、芒霉素(aristeromycin)等。由于在C-C键形成过程中常常会涉及到新的不对称碳原子的产生，因此发展高对映选择性的钯催化不对称烯丙基烷化反应具有重要的学术和实用价值。

就不对称烯丙基烷化反应而言，具有高活性和高选择性的有机金属络合物催化体系甚为关键，而手性配体是此类催化剂的重要组成部分。目前，多种手性配体被成功应用于该反应中，诸如单齿膦、双齿膦等膦配体、双氮、膦-氮及许多具有螯合原子的手性配体。国内发明专利CN101808975A和CN102452911A分别公开了含有不同骨架的手性双膦配体在钯催化的烯丙基取代反应中的应用。然而这些优秀的配体原料较贵，合成步骤较长；碳水化合物衍生的手性亚磷酸酯配体原料广泛易得，合成步骤短，固体状态对空气稳定；在钯催化的烯丙基烷化反应中，通过对现有文献的检索发现，已经报道的这些配体，很少有对取代烯丙基醋酸酯底物电子效应和位阻效应的考察。

发明内容

本发明针对上述提到的不足，提供一种钯/亚磷酸酯配体催化不对称烯丙基烷化反应的方法，通过简单的操作，进而考察取代烯丙基醋酸酯底物电子效应和位阻效应。

本发明所述的钯/亚磷酸酯配体催化不对称烯丙基烷化反应的方法通过采用手性配体与钯催化剂前体原位制备催化剂，在助催化剂、添加剂和溶剂作用下，催化取代烯丙基醋酸酯与亲核试剂的烷化反应。

所述配体为手性亚磷酸酯配体，其结构式为如下L1-L8中任意一种：

。

所述钯催化剂前体是指：氯化烯丙基钯二聚物([Pd(π-allyl)Cl]₂)、醋酸钯、三氟醋酸钯、双(乙腈)氯化钯或三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物。

所述助催化剂是指：N,O-双三甲硅基乙酰胺（BSA）。

所述添加剂是指：醋酸锂、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、四丁基氯化铵、碳酸氢钾、碳酸锂、碳酸铯、碳酸钾或三乙胺。

所述溶剂是指：1,4-二氧六环、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚、乙腈或1,2-二氯甲烷。

所述取代烯丙基醋酸酯的通式如下：

其中R¹和R²优选C₆H₅-、o-BrC₆H₅-、m-BrC₆H₅-、p-BrC₆H₅-、o-CH₃C₆H₅-、m-CH₃C₆H₅-或p-CH₃C₆H₅-。

所述亲核试剂是指：丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二苄酯、甲基丙二酸二乙酯或甲酰氨基丙二酸二乙酯。

所述助催化剂和亲核试剂的用量均为取代烯丙基醋酸酯的3当量。

所述添加剂的用量为取代烯丙基醋酸酯的0.1-1当量。

所述烯丙基烷化反应的结构式如下所示：

其中，通式（1）表示取代烯丙基醋酸酯，通式（2）表示亲核试剂，L表示配体，是从L1-L8选择的一种化合物，Pd(II)/L表示原位催化剂，通式（3）表示产物。

所述烷基化反应的反应温度为-10^oC-40^oC，优选的反应温度为0^oC-10^oC，反应时间为4-72小时，优选的反应时间为4-12小时。

本发明对底物和亲核试剂均有很好的适应性，得到了高的产率和对映选择性，而且反应条件温和。

具体实施方式

实施例13a（R¹=R²=C₆H₅-，R³=Me，R⁴=H）的制备

在氮气气氛下，[Pd(π-allyl)Cl]₂（0.005mmol，1.8mg）和配体L6(0.01mmol，9.1mg）溶于3mL干燥的混合溶剂（V_二氯甲烷：V_{1，4-二氧六环}=1：1）中，室温搅拌0.5h，原位制备催化剂。向其中依次加入1，3-二苯基-2-烯丙基-1-醇乙酸酯（0.5mmol，126mg），丙二酸二甲酯（1.5mmol，126mg），BSA（1.5mmol，0.37ml），乙酸锂（0.1mmol，9.8mg），用薄层色谱（以下简称“TLC”）监控反应，室温下4小时反应结束。加入2mL蒸馏水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水Na₂SO₄干燥。浓缩，柱层析纯化（硅胶，石油醚/乙酸乙酯：20/1）。产率为98%，经HPLC（AD-H，正己烷：异丙醇=95：5，254nm）下测定，对映选择性为93%，产物绝对构型为R。

实施例23b（R¹=R²=C₆H₅-，R³=Et，R⁴=H）的制备

同实施例1的方法，亲核试剂选自丙二酸二乙酯，反应时间为4小时，产率为96%，经HPLC测定，对映选择性为93%。

实施例33c（R¹=R²=C₆H₅-，R³=Bn，R⁴=H）的制备

同实施例1的方法，亲核试剂选自丙二酸二苄酯，反应时间为4小时，产率为94%，经HPLC测定，对映选择性为90%。

实施例43d（R¹=R²=C₆H₅-，R³=Et，R⁴=NHCHO）的制备

同实施例1的方法，亲核试剂选自甲酰氨基丙二酸二乙酯，反应时间为4小时，产率为99%，经HPLC测定，对映选择性为98%。

实施例53e（R¹=R²=o-BrC₆H₅-，R³=Me，R⁴=H）的制备

同实施例1的方法，底物选自1，3-二邻溴苯基-2-烯丙基-1-醇乙酸酯，亲核试剂选自丙二酸二甲酯，反应时间为4小时，产率为97%，经HPLC测定，对映选择性为83%。

实施例63f（R¹=R²=o-BrC₆H₅-，R³=Et，R⁴=H）的制备

同实施例1的方法，底物选自1，3-二邻溴苯基-2-烯丙基-1-醇乙酸酯，亲核试剂选自丙二酸二乙酯，反应时间为4小时，产率为81%，经HPLC测定，对映选择性为82%。

实施例73g（R¹=R²=o-BrC₆H₅-，R³=Bn，R⁴=H）的制备

同实施例1的方法，底物选自1，3-二邻溴苯基-2-烯丙基-1-醇乙酸酯，亲核试剂选自丙二酸二苄酯，反应时间为4小时，产率为90%，经HPLC测定，对映选择性为81%。

实施例83h（R¹=R²=m-BrC₆H₅-，R³=Me，R⁴=H）的制备

同实施例1的方法，底物选自1，3-二间溴苯基-2-烯丙基-1-醇乙酸酯，亲核试剂选自丙二酸二甲酯，反应时间为4小时，产率为98%，经HPLC测定，对映选择性为89%。

实施例93i（R¹=R²=m-BrC₆H₅-，R³=Et，R⁴=H）的制备

同实施例1的方法，底物选自1，3-二间溴苯基-2-烯丙基-1-醇乙酸酯，亲核试剂选自丙二酸二乙酯，反应时间为4小时，产率为92%，经HPLC测定，对映选择性为86%。

实施例103j（R¹=R²=m-BrC₆H₅-，R³=Bn，R⁴=H）的制备

同实施例1的方法，底物选自1，3-二间溴苯基-2-烯丙基-1-醇乙酸酯，亲核试剂选自丙二酸二苄酯，反应时间为4小时，产率为89%，经HPLC测定，对映选择性为85%。

实施例113k（R¹=R²=p-BrC₆H₅-，R³=Me，R⁴=H）的制备

同实施例1的方法，底物选自1，3-二对溴苯基-2-烯丙基-1-醇乙酸酯，亲核试剂选自丙二酸二甲酯，反应时间为4小时，产率为91%，经HPLC测定，对映选择性为94%。

实施例123l（R¹=R²=p-BrC₆H₅-，R³=Et，R⁴=H）的制备

同实施例1的方法，底物选自1，3-二对溴苯基-2-烯丙基-1-醇乙酸酯，亲核试剂选自丙二酸二乙酯，反应时间为4小时，产率为96%，经HPLC测定，对映选择性为93%。

实施例133m（R¹=R²=p-BrC₆H₅-，R³=Bn，R⁴=H）的制备

同实施例1的方法，底物选自1，3-二对溴苯基-2-烯丙基-1-醇乙酸酯，亲核试剂选自丙二酸二苄酯，反应时间为4小时，产率为94%，经HPLC测定，对映选择性为84%。

实施例143n（R¹=R²=m-CH₃C₆H₅-，R³=Me，R⁴=H）的制备

同实施例1的方法，底物选自1，3-二间甲基苯基-2-烯丙基-1-醇乙酸酯，亲核试剂选自丙二酸二甲酯，反应时间为4小时，产率为97%，经HPLC测定，对映选择性为84%。

实施例153o（R¹=R²=m-CH₃C₆H₅-，R³=Et，R⁴=H）的制备

同实施例1的方法，底物选自1，3-二间甲基苯基-2-烯丙基-1-醇乙酸酯，亲核试剂选自丙二酸二乙酯，反应时间为4小时，产率为90%，经HPLC测定，对映选择性为83%。

实施例163p（R¹=R²=m-CH₃C₆H₅-，R³=Bn，R⁴=H）的制备

同实施例1的方法，底物选自1，3-二间甲基苯基-2-烯丙基-1-醇乙酸酯，亲核试剂选自丙二酸二苄酯，反应时间为4小时，产率为85%，经HPLC测定，对映选择性为87%。

实施例173q（R¹=R²=p-CH₃C₆H₅-，R³=Me，R⁴=H）的制备

同实施例1的方法，底物选自1，3-二对甲基苯基-2-烯丙基-1-醇乙酸酯，亲核试剂选自丙二酸二甲酯，反应时间为4小时，产率为98%，经HPLC测定，对映选择性为94%。

实施例183r（R¹=R²=p-CH₃C₆H₅-，R³=Et，R⁴=H）的制备

同实施例1的方法，底物选自1，3-二对甲基苯基-2-烯丙基-1-醇乙酸酯，亲核试剂选自丙二酸二乙酯，反应时间为4小时，产率为98%，经HPLC测定，对映选择性为96%。

实施例193s（R¹=R²=p-CH₃C₆H₅-，R³=Bn，R⁴=H）的制备

同实施例1的方法，底物选自1，3-二对甲基苯基-2-烯丙基-1-醇乙酸酯，亲核试剂选自丙二酸二苄酯，反应时间为4小时，产率为95%，经HPLC测定，对映选择性为95%。