钯-螺茚膦噁唑啉不对称催化烯丙基氨基化反应研究

摘要

不对称催化方法是重要的有机合成方法，在药物、香料及天然产物合成中有着十分重要的地位。烯丙基氨基化反应条件温和，反应收率高。自1994年Pfaltz报道钯/膦-噁唑啉配体不对称催化烯丙基氨基化反应以来，不对称催化烯丙基氨基化反应催化剂的研究得到了迅速发展，不对称烯丙基氨基化反应已成为构建手性胺类化合物最有效的合成方法之一。针对现有膦-噁唑啉配体催化某些底物反应对映选择性低，通过分析该类配体及其与金属配合物的空间构型，受螺环化合物结构刚性的启发，本文提出采用螺环结构固定苯环骨架与噁唑啉环的空间构型，将噁唑啉环上手性中心与螺碳结合，使噁唑啉环与苯环保持垂直构型，设计合成了一种刚性结构的螺环骨架膦-噁唑啉配体，并研究将其与金属钯络合物催化不对称烯丙基氨基化反应。 以邻溴苯乙酮为原料，经α-亚甲基化反应、亲电加成以及分子内傅克烷基化反应合成了7-溴-1-茚满酮，对影响反应总收率关键步骤的邻溴苯乙酮α-亚甲基化反应进行了优化。探讨了反应溶剂、反应温度、反应时间及铵盐类型等条件对邻溴苯乙酮α-亚甲基化反应的影响，得到了7-溴-1-茚满酮的优化合成路线与工艺条件；以7-溴-1-茚满酮为原料，经S-苯甘氨醇手性底物辅助诱导、三甲基硅氰亲核加成、四乙酸铅氧化和硼烷还原等反应合成了三种具有不同空间位阻的刚性结构螺茚膦-噁唑啉配体，并用高效液相色谱法测定了三种螺茚噁唑啉配体的光学纯度均达到100%。 以合成的三种手性配体研究了钯-螺茚膦噁唑啉不对称催化烯丙基氨基化反应。通过探索溶剂、温度、底物浓度、催化剂用量及反应时间对反应的影响，确定了最佳催化体系和反应条件，并在该条件下探究了不同亲核试剂和不同烯丙基醋酸酯底物对不对称烯丙基氨基化反应的影响。通过与已知化合物比较分析，确定了烯丙基化产物的绝对构型。研究发现，芳香胺为亲核试剂的反应的收率和对映选择性和较低，烷基胺为亲核试剂反应的收率和对映选择性明显提高，其中以正丁胺为亲核试剂时效果最佳，反应ee值可达97.3%，表明亲核试剂亲核能力增加可提高反应收率和对映选择性。对不同底物的研究发现，烯丙基醋酸酯底物苯环上连有取代基时反应对映选择性略有降低，而以两末端不对称的4-苯基丁-3-烯-2-乙酸酯为底物时，反应 ee 值明显降低，表明烯丙基底物空间位阻对反应对映选择性影响较大，催化剂对小位阻烯丙基底物的选择性较低，以大位阻的1,3-二苯基烯丙基醋酸酯为底物时，反应对映选择性明显增加。 将钯-螺茚膦噁唑啉催化不对称烯丙基氨基化反应产物的结果与其它膦噁唑啉-钯络合物催化的不对称烯丙基氨基化反应文献结果比较，所设计合成的具有刚性骨架的膦-噁唑啉配体具有催化活性高和对映选择性好的优点，为丰富该类配体的理论和应用具有重要的意义。

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第一章 文献综述

1.1不对称合成

1.2 金属催化的不对称合成

1.3 膦-噁唑啉配体

1.3.1 不对称烯丙基取代反应

1.3.2 不对称催化氢化反应

1.3.3 不对称Heck反应

1.3.4 其他类型反应

1.4 不对称烯丙基氨基化反应

1.4.1 钯催化不对称烯丙基氨基化反应

1.4.2 铱催化不对称烯丙基氨基化反应

1.4.3 其他过渡金属催化不对称烯丙基氨基化反应

1.5 立题依据及本课题研究的主要内容

第二章 实验部分

2.1 实验仪器和试剂

2.1.1 主要仪器

2.1.2 主要试剂

2.2 实验方法

2.2.1 7-溴-1-茚满酮的合成

2.2.1.1 2'-溴苯基乙烯基酮1的合成

2.2.1.2 2'-溴-3-氯苯丙酮3的合成

2.2.1.3 7-溴-1-茚满酮4的合成

2.2.2 不对称烯丙基氨基化反应底物的合成

2.2.2.1 1,3-二苯基烯丙基醋酸酯的合成

2.2.2.2 1,3-二(4-甲氧基苯基)烯丙基醋酸酯的合成

2.2.2.3 4-苯基丁-3-烯-2-乙酸酯的合成

2.2.3 螺茚膦-噁唑啉配体的设计合成路线

2.2.3.1 (R)-7-溴-1-(((S)-2-羟基-1-苯基乙基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-1-腈18的合成

2.2.3.2 (R)-7-溴-1-(((S)-2-羟基-1-苯基乙基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酰胺19的制备

2.2.3.3 (R)-1-氨基-7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-羧酸盐酸盐20的制备

2.2.3.4 (R)-(1-氨基-7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲醇21的制备

2.2.3.5 (R)-7-溴-2,3-二氢5'H-螺[茚-1,4'-唑]衍生物22a-22c的合成（以22a为例）

2.2.3.6 (R)-7-(二苯基膦基)-2,3-二氢5'H-螺[茚-1,4'-唑]衍生物23a-23c的合成（以23a为例）

2.2.4 不对称烯丙基氨基化反应消旋产物的合成（以苄胺取代基为例）

2.2.5 钯-螺茚膦噁唑啉催化不对称烯丙基氨基化反应

2.2.6 目标化合物ee值的测定

2.2.7 其他化合物分析数据

第三章 结果与讨论

3.1 螺茚膦噁唑啉配体设计

3.2 螺茚膦噁唑啉配体的合成

3.2.1 7-溴-1-茚满酮的合成

3.2.1.1 反应条件的选择

3.2.1.2 铵盐的选择

3.2.1.3 反应机理

3.2.2 螺茚膦噁唑啉配体的合成

3.3 钯-螺茚膦噁唑啉催化不对称烯丙基氨基化反应

3.3.1 反应体系的筛选

3.3.2 反应条件的筛选

3.3.2.1 碱的类型及当量对反应的影响

3.3.2.2 BSA当量对反应的影响

3.3.2.3 催化剂当量对反应的影响

3.3.2.4 反应温度对反应的影响

3.3.2.5 反应时间对反应的影响

3.3.2.6 反应溶剂对反应的影响

3.3.3 亲核试剂

3.3.3.1 芳香族胺作为亲核试剂

3.3.3.2 直链烷胺作为亲核试剂

3.3.3.3 环胺作为亲核试剂

3.3.3.4 其他烷胺作为亲核试剂

3.3.4 底物

3.3.4.1 以1,3-二(4-甲氧基苯基)烯丙基醋酸酯为底物

3.3.4.2 以4-苯基丁-3-烯-2-乙酸酯为底物

3.4 目标化合物构型确定

3.5 本章小结

3.5 实验结果与数据

第四章 结论

参考文献

附录

致谢

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