用于治疗癌症的作为癌症干细胞途径激酶抑制剂的3-(芳基或杂芳基)甲基吲哚-2-酮衍生物

摘要

本发明提供了作为癌症干细胞和癌症干细胞途径激酶及其他相关激酶的抑制剂的式I化合物，药物组合物及其在治疗哺乳动物癌症或相关疾病中的用途，其中i.a.R

说明书

相关申请

本申请要求于2013年3月13日提交的美国临时申请No.61/780,248和2013年3月13日提交的美国临时申请No.61/780,263的权益。每个申请的全部内容在此并入作为参考。

技术领域

本发明通常涉及癌症干细胞的抑制剂。更具体地，本发明涉及癌症干细胞及癌症干细胞途径激酶和其他相关激酶的新型抑制剂，药物组合物和其在治疗哺乳动物癌症或相关紊乱中的用途，及制备这种化合物和组合物的方法。

背景技术

尽管进行了数十年深入的科学和临床研究，对于患者和医疗保健提供者而言癌症仍然是一个挑战性的疾病。单在美国，据估计2011年有超过150万新的癌症病例和超过50万的癌症相关死亡。全球，癌症是第三大导致死亡的原因。

癌症的特征在于在体内快速增殖的细胞生长。癌症经常能够以称为转移的过程从其原位侵入其他组织，且通过血液和淋巴扩散到身体的其他部位。癌症有许多类型，其可以按照病理学和临床诊断分为癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤和骨髓瘤、及中枢神经系统的恶性肿瘤。

目前，癌症的领先治疗包括手术、放射和化学治疗。手术和放疗对于治疗原发性肿瘤是相当成功的。然而，一旦癌症扩散至远距离的部位，则通常需要化疗来治疗疾病。细胞毒性剂在现代癌症治疗中起关键作用。然而，它们通常在正常组织中诱发显著的毒性。更特异性地靶向癌细胞的靶向治疗是更期望的。最近相对新的一类对与肿瘤生长有牵连的靶标具有选择性的药剂已经开始出现，其显示出显著的效能，且毒性远远低于细胞毒性剂。

蛋白激酶代表治疗性抑制的潜在靶标。(Pyle,etal.,2006NatBiotechnol.24(3):p.344-50.)蛋白激酶是一个酶家族，其调节多种细胞过程，包括细胞生长、细胞增殖、细胞分化和代谢。激酶在磷酸化过程中通过给其他蛋白质化学地添加磷酸基团来修饰它们。蛋白激酶通过途径配偶体的连续化学修饰传达细胞生长信号。因此，任何激酶对指定信号转导级联的药理学抑制在理论上将阻断整个途径上的信号传达。此外，已知蛋白激酶在疾病状态和紊乱中起作用，例如，激酶突变和/或过表达经常在癌症中表征，导致了与失控的细胞生长常相关的过度活化活性。

癌症干细胞(CSC)是各种肿瘤类型内具有致瘤潜力的细胞亚群，致瘤潜力是这些肿瘤内的其余细胞中所不具备的。CSC可以通过自我更新和分化成多种细胞类型的干细胞过程形成肿瘤。越来越多的证据表明这种细胞存在于几乎所有的肿瘤类型中。CSC产生的分化细胞，构成肿瘤块的主体且在表型上表征了该疾病。已经证实癌症干细胞主要负责癌症发生、癌症转移和癌症复发。在许多肿瘤中，CSC及它们的分化后代显示具有显著不同的生物学特征。

因此，特异地靶向CSCs的治疗对改善癌症患者(尤其是对转移性疾病的患者)的存活及生活质量拥有独特的潜力。(PCT/US2008/075418,WO2009/033033)靶向成熟肿瘤细胞的常规治疗可以导致临床改善，但不可能治愈，除非也靶向CSCs。如果仅根据反映对癌症体积的治疗效果的标准来判断临床活性，则可能漏掉对稀少癌症干细胞独特的相关靶标。

最近的研究显示，某些化合物抑制激酶且杀死癌症干细胞，其证明了激酶是杀死或抑制癌症干细胞的重要靶标。这些对CSCs重要的激酶在下文中共同称作癌症干细胞途径激酶(CSCPK)。我们的结果提供了用CSCPK抑制剂靶向癌症干细胞的方法。

癌症干细胞和癌症干细胞途径激酶及其他相关激酶和靶标的新型抑制剂仍然存在未被满足的需求。

发明概述

本发明提供了癌症干细胞和癌症干细胞途径激酶及其他相关激酶和靶标的新型抑制剂，及药物组合物和其在治疗哺乳动物癌症或相关紊乱中的用途。本发明还提供了制备这种化合物和组合物的合成方法和制备方法。

在一方面，本发明通常涉及式I化合物，

或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中

R₁是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a或C(＝O)NR_bR_c；

R₂是单环或双环杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基；

R₃是氢、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、卤素、-OR_a、-C(O)R_a、-C(O)OR_a、-NR_aR_b或S(O)₂NR_aR_b；

R₄、R₅、R₆和R₇各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)R_e、S(＝O)₂R_e、P(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、P(＝O₎₂OR_e、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e、NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a或NR_bP(＝O)₂R_e；

T是O、S或R_a；

U、V和W各自独立地是碳、N、O或S；

X、Y、Z和A各自独立地是碳或N，条件是X、Y、Z和A所在的环是芳香环；条件是

R₄、R₅、R₆和R₇之一是被取代的杂环或被取代的芳基，

，且

如果X、Y、Z或A是杂原子，则分别的R₄、R₅、R₆或R₇不存在；

其中

在R₄、R₅、R₆和R₇中被取代的杂环和被取代的芳基是以下基团：

其中

Q-2是杂环或芳基；

R_n’、R_n”和R_n”’各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、OR_a、SR_a、C(＝O)R_a、C(＝O)OR_a、NH₂、S(O)₂NH₂、杂环或被取代的杂环、或芳基或被取代的芳基；

R_a是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、或芳基或被取代的芳基；

R_b、R_c和R_d独立地是氢、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、或芳基或被取代的芳基，或所述R_b和R_c与它们所键合的N一起任选地形成杂环或被取代的杂环；和

R_e是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、或芳基或被取代的芳基。

在另一个方面，本发明通常涉及式II化合物，

或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中

R₁是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a或C(＝O)NR_bR_c；

R₃是氢、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、卤素、-OR_a、-C(O)R_a、-C(O)OR_a、-NR_aR_b或S(O)₂NR_aR_b；

R₄、R₆和R₇各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)R_e、S(＝O)₂R_e、P(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、P(＝O)₂OR_e、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e、NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a或NR_bP(＝O)₂R_e；

X、Z和A各自独立地是碳或N，条件是X、Z和A所在的环是芳香环；

Q-1和Q-2独立地是杂环或芳基；

R_2’、R_2”、R_2”’和R_2””各自独立地是不存在、氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e、NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a或NR_bP(＝O)₂R_e，

R_5’、R_5”和R_5”’各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、CF₃、OCF₃、烷基或被取代的烷基、OR_a、SR_a、C(＝O)R_a、C(＝O)OR_a、NH₂、S(O)₂NH₂、杂环或被取代的杂环、或芳基或被取代的芳基；

其中

R_a是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、或芳基或被取代的芳基；

R_b、R_c和R_d独立地是氢、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、或芳基或被取代的芳基，或所述R_b和R_c与它们所键合的N一起任选地形成杂环或被取代的杂环；和

R_e是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、或芳基或被取代的芳基。

在又一个方面，本发明通常涉及式III化合物，

或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中

R₁是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a或C(＝O)NR_bR_c；

R₃是氢、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、卤素、-OR_a、-C(O)R_a、-C(O)OR_a、-NR_aR_b或S(O)₂NR_aR_b；

R₄、R₅和R₇各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)R_e、S(＝O)₂R_e、P(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、P(＝O)₂OR_e、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e、NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a或NR_bP(＝O)₂R_e；

X、Y和A各自独立地是碳或N，条件是X、Y和A所在的环是芳香环；

Q-1和Q-2各自独立地是杂环或芳基；

R_2’、R_2”、R_2”’和R_2””各自独立地是不存在、氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、或OR_a、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e、NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a或NR_bP(＝O)₂R_e，

R_6’、R_6”和R_6”’各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、OR_a、SR_a、C(＝O)R_a、C(＝O)OR_a、NH₂、S(O)₂NH₂、杂环或被取代的杂环、或芳基或被取代的芳基；

其中

R_a是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、或芳基或被取代的芳基；

R_b、R_c和R_d独立地是氢、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、或芳基或被取代的芳基，或所述R_b和R_c与它们所键合的N一起任选地形成杂环或被取代的杂环；和

R_e是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、或芳基或被取代的芳基。

在又一方面，本发明一般涉及式IV化合物，

或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中

R₁是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a或C(＝O)NR_bR_c；

R₃是氢、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、卤素、-OR_a、-C(O)R_a、-C(O)OR_a、-NR_aR_b或S(O)₂NR_aR_b；

R₄、R₅和R₆各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)R_e、S(＝O)₂R_e、P(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、P(＝O₎₂OR_e、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e、NR_dC(＝O)NR_bR_c、NRdS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a或NR_bP(＝O)₂R_e；

X、Y和Z各自独立地是碳或N，条件是X、Y和Z所在的环是芳香环；

Q-1和Q-2各自独立地是杂环或芳基；

R_2’、R_2”、R_2”’和R_2””各自独立地是不存在、氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、或OR_a、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e、NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a或NR_bP(＝O)₂R_e，

R_7’、R_7”和R_7”’各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、OR_a、SR_a、C(＝O)R_a、C(＝O)OR_a、NH₂、S(O)₂NH₂、杂环或被取代的杂环、或芳基或被取代的芳基；

其中

R_a是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、或芳基或被取代的芳基；

R_b、R_c和R_d独立地是氢、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、或芳基或被取代的芳基，或所述R_b和R_c与它们所键合的N一起任选地形成杂环或被取代的杂环；和

R_e是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、或芳基或被取代的芳基。

在又一方面，本发明一般涉及式V化合物

或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中

R₁是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a或C(＝O)NR_bR_c；

R₃是氢、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、卤素、-OR_a、-C(O)R_a、-C(O)OR_a、-NR_aR_b或S(O)₂NR_aR_b；

R₅、R₆和R₇各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)R_e、S(＝O)₂R_e、P(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、P(＝O₎₂OR_e、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e、NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a或NR_bP(＝O)₂R_e；

Y、Z和A各自独立地是碳或N，条件是Y、Z和A所存的环是芳香环；

Q-1和Q-2各自独立地是杂环或芳基；

R_2’、R_2”、R_2”’和R_2””各自独立地是不存在、氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、或OR_a、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e、NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a或NR_bP(＝O)₂R_e，

R_4’、R_4”和R_4”’各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、OR_a、SR_a、C(＝O)R_a、C(＝O)OR_a、NH₂、S(O)₂NH₂、杂环或被取代的杂环、或芳基或被取代的芳基；

其中

R_a是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、或芳基或被取代的芳基；

R_b、R_c和R_d各自独立地是氢、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、或芳基或被取代的芳基，或所述R_b和R_c与它们所键合的N一起任选地形成杂环或被取代的杂环；和

R_e是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、或芳基或被取代的芳基。

在又一方面，本发明一般涉及一种药物组合物，其包含本文公开的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

在又一方面，本发明一般涉及一种治疗或预防包含人类的哺乳动物癌症或其相关紊乱或状态的方法，其包含给有此需要的受试者施用在治疗或预防包含人类的哺乳动物癌症、或其相关紊乱或状态中有效的治疗有效量的包含本文公开的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂的药物组合物。

附图简述

图1显示了化合物的激酶抑制活性。

定义

以下是对特定的官能团和化学术语的定义的更详细的描述。有机化学的一般原理，以及特定的官能部分和反应性参见“OrganicChemistry”,ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:2006的描述。

本发明的某些化合物可以以特定的几何或立体异构形式存在。本发明考虑所有这些化合物落入本发明的范围内，包括顺式和反式异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物和其其他的混合物。附加的不对称碳原子可以存在于如烷基的取代基中。意在将所有这些异构体，及其混合物包括在本发明中。

根据本发明，可以使用含有多种异构体比例的任一比例的异构体混合物。例如，在仅组合两种异构体的情况下，含有50:50、60:40、70:30、80:20、90:10、95:5、96:4、97:3、98:2、99:1或100:0异构体比例的混合物涵盖于本发明中。本领域的普通技术人员将容易了解，更为复杂的异构体混合物将涵盖类似的比例。

例如，如果需要本发明化合物的特定对映异构体，它可以通过不对称合成或通过手性助剂派生来制备，分离所得非对映异构体混合物并且裂解辅助基团以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，其与合适的光学活性酸或碱形成非对映异构盐，然后通过本领域熟知的分步结晶法或色谱法拆分由此形成的非对映异构体，随后回收纯的对映异构体。

鉴于本公开内容的权益，本领域的普通技术人员将了解如本文所述的合成方法可以利用多种保护基团。如本文使用的术语“保护基团”，它是指暂时将特定的官能部分(例如O、S或N)封闭以使反应能选择性地在多官能化合物中的另一个反应位点进行。在优选的实施方案中，保护基团以良好产率选择性地反应以得到在计划反应中稳定的受保护底物；保护基团应该能够通过优选地易于获得的、无毒性的且不攻击其他官能团的试剂以良好产率选择性地移除；保护基团形成容易分离的衍生物(更优选地，不产生新的立体中心)；且保护基团具有最少的额外官能团，以避免进一步的反应位点。可利用氧、硫、氮和碳保护基团。多种保护基团的例子可以参见ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,ThirdEd.Greene,T.W.andWuts,P.G.,Eds.,JohnWiley&Sons,NewYork:1999。

应当理解，本文所述的化合物可以被任何数量的取代基或官能部分取代。可以选择本说明书通篇的基团和取代基以提供稳定的部分和化合物。

正如本文所使用的，术语活性剂的“有效量”指足够引起所需生物反应的量。本领域的普通技术人员应当理解，本发明化合物的有效量可以根据诸如预期生物学终点、化合物的药物动力学、所治疗的疾病、给药方式及患者的因素而改变。

如本文所使用的，术语“药学上可接受的盐”指当前公开的化合物的药学上可接受的酸加成盐或药学上可接受的碱加成盐，其给药不会产生任何实质的不期望的生物学效应或任何与药物组合物可能包含的任何其他组分的有害相互作用。

本发明的化合物可以形成盐，这些盐也属于本发明的范围。除非另有指示，本文中提及本发明的化合物应理解为包括提及其盐。如本文所使用的术语“盐”表示由无机和/或有机酸和碱形成的酸性和/或碱性盐。此外，当本发明化合物含有碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)两者时，可以形成两性离子(“内盐”)，且两性离子包括在本文所使用的术语“盐”范围内。虽然其他盐也是有用的，例如，可用于制备过程中可使用的分离或纯化步骤中，但是药学上可接受的(即，无毒的、生理学上可接受的)盐是优选的。例如，本发明化合物的盐可以通过将化合物Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ与一定量(例如等量)酸或碱在介质(例如盐在其中沉淀的介质)或含水介质中反应，然后冷冻干燥来形成。

含有碱性部分(例如但不限于胺或吡啶或咪唑环)的本发明化合物可以与多种有机酸和无机酸形成盐。示例性的酸加成盐包括乙酸盐(例如由乙酸或三卤代乙酸(如三氟乙酸)形成的那些盐)、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基乙磺酸盐(例如，2-羟基乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐(例如，2-萘磺酸盐)、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯丙酸盐(例如，3-苯丙酸盐)、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(例如与硫酸形成的那些盐)、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(如对甲苯磺酸盐)、十一酸盐等。

含有酸性部分(例如但不限于羧酸)的本发明化合物可以与多种有机碱和无机碱形成盐。示例性的碱性盐包括铵盐、碱金属盐(如钠盐、锂盐和钾盐)、碱土金属盐(如钙盐和镁盐)、有机碱(例如有机胺)(如苄星(benzathines)、二环己基胺、哈胺(hydrabamines)(由N,N-双(去氢枞基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-咪唑双酰胺、叔丁胺)的盐，和氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)的盐。试剂可以使碱性含氮基团季铵化，所述试剂例如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如，硫酸二甲基酯、二乙基酯、二丁基酯和二戊基酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)等。

如本文所使用的，术语“药学上可接受的酯”指在体内水解的酯，且包括在人体内容易分解释放出母体化合物或其盐的那些。合适的酯基团包括例如，衍生自药学上可接受的脂肪族羧酸、特别是链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷二酸的那些，其中各烷基或链烯基部分有利地具有不超过6个碳原子。具体的酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。

如本文所使用的，术语“前药”指母体药物分子的药理学衍生物，其需要在生物体内进行自发的或酶促的生物转化以释放活性药物。例如，前药是式Ⅰ化合物的变异或衍生物，其具有在特定代谢条件下可裂解的基团，当该基团裂解时，变成式Ⅰ化合物。这些前药在生理条件下发生溶剂解或发生酶促降解后，在体内具有药理学活性。本文的前药化合物可以被称为一级(single)、二级(double)、三级(triple)等，这取决于生物体内释放活性药物所需的生物转化步骤的数目和在前体形式中存在的官能团的数目。

在哺乳动物体内，前药形式经常提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优势(参见，Bundgard,DesignofProdrugs,pp.7-9,21-24,Elsevier,Amsterdam1985andSilverman,TheOrganicChemistryofDrugDesignandDrugAction,pp.352-401,AcademicPress,SanDiego,Calif.,1992)。本领域公知前药包括，比如熟知的酸衍生物，例如，通过将母体酸和适当醇反应制备的酯，将母体酸化合物与胺反应制备的酰胺，碱性基团反应形成的酰化碱衍生物等。当然，其他前药衍生物可以结合本文公开的其他特征以增强生物利用度。因此，本领域技术人员将了解，本公开的某些具有游离的氨基、酰胺基(amido)、羟基或羧基的化合物可以被转化成前药。前药包括具有氨基酸残基的或两个或多个(例如，2、3或4个)氨基酸残基组成的多肽链的化合物，氨基酸残基是通过肽键与本公开化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团共价结合。氨基酸残基包括20个通常以三个字母符号表示的天然氨基酸，而且还包括4-羟脯氨酸、羟赖氨酸、锁链赖氨素(demosine)、异锁链赖氨素(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、同型半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸、和蛋氨酸砜。前药还包括具有碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺或与本文公开的上述任何取代基共价结合的烷基酯部分的化合物。

本文所用的术语“药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂”意为药学上可接受的物质、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，其涉及将主体药剂从身体的一个器官或部分运送或转运至身体的另一器官或部分。各载体必须是“可接受的”，这意味着与制剂的其他成分相容且对患者无害。可作为药学上可接受的载体的物质的实例包括：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二元醇，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；Ringer’s溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；和其它用于药物制剂的无毒的相容物质。组合物中还可以存在润湿剂、乳化剂和润滑剂(例如十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁和聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物)以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和香味剂、防腐剂和抗氧化剂。

如本文所使用的，“C_x-C_y”通常指具有x到y(包含)个碳原子的基团。因此，例如，C₁-C₆指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的基团，其包含C₁-C₂、C₁-C₃、C₁-C₄、C₁-C₅、C₂-C₃、C₂-C₄、C₂-C₅、C₂-C₆和所有类似组合。“C₁-C₂₀”等类似地包含1到20(包含)个碳原子之间的多种组合，例如C₁-C₆、C₁-C₁₂和C₃-C₁₂。

如本文所使用的，术语“烷基”指直链或支链烷烃(烃)基。示例性“烷基”基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。“被取代的烷基”指被一个或多个取代基、优选1到4个取代基在任意可利用的连接点上取代的烷基基团。示例性取代基包括但不限于一种或多种以下基团：氢、卤素(例如，一个卤素取代基或多个卤素取代基形成——在后一情况中——如CF₃或带有Cl₃的烷基的基团)、氰基、硝基、CF₃、OCF₃、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、杂环、芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)R_e、S(＝O)₂R_e、P(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、P(＝O)₂OR_e、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e、NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a或NR_bP(＝O)₂R_e，其中R_a是氢、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基；R_b、R_c和R_d独立地是氢、烷基、环烷基、杂环、芳基，或所述R_b和R_c与它们所键合的N一起任选地形成杂环或被取代的杂环；且R_e是氢、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、杂环或芳基。在上述示例的取代基中，基团如烷基、环烷基、链烯基、炔基、环烯基、杂环和芳基自身可以任选地被取代。如本文所使用的，术语“C_x-C_y烷基”指基本上由x到y个碳原子组成的饱和直链或支链的自由基，其中x是1到约10的整数且y是约2到约20的整数。示例性C_x-C_y烷基基团包括“C₁-C₂₀烷基”，其指基本上由1到20个碳原子及对应数目的氢原子组成的饱和直链或支链的自由基。示例性C₁-C₂₀烷基基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、十二烷基等。当然，受益于本公开，其他C₁-C₂₀烷基基团对本领域的技术人员来说显而易见。术语“烷基”是C₁-C₂₀，优选地是C₁-C₁₀，更优选地是C₁-C₆，进一步优选地是C₁-C₆。

如本文所使用的，术语“链烯基”指具有至少一个碳碳双键的直链或支链烃基。示例性此类基团包括乙烯基或烯丙基。“被取代的链烯基”指被一个或多个取代基、优选1到4个取代基在任意可利用的连接点上取代的链烯基基团。示例性取代基包括但不限于，烷基或被取代的烷基以及上文所述作为示例性的烷基取代基的那些基团。示例性取代基自身可以任选地被取代。术语“链烯基”是C₂-C₂₀，优选地是C₂-C₁₀，更优选地是C₂-C₆。

如本文所使用的，术语“炔基”指具有至少一个碳碳三键的直链或支链烃基。示例性此类基团包括乙炔基。“被取代的炔基”指被一个或多个取代基、优选1到4个取代基在任意可利用的连接点上取代的炔基基团。示例性取代基包括但不限于，烷基或被取代的烷基以及上文所述作为示例性的烷基取代基的那些基团。示例性取代基自身可以任选地被取代。术语“炔基”是C₂-C₂₀，优选地是C₂-C₁₀，更优选地是C₂-C₆。

如本文所使用的，术语“芳基”指具有1到5个芳香环的环状芳香烃基，尤其指单环或双环基团，例如苯基、联苯基或萘基。如果含有两个或多个芳香环(双环等)，则芳基的芳香环可以在单一点上连接(例如，联苯基)或稠合(例如，萘基、菲基等)。“被取代的芳基”或“被取代的苯基”指被一个或多个取代基、优选1到3个取代基在任意连接点上被取代的芳基或苯基。示例性的取代基包括但不限于，硝基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、氰基、烷基或被取代的烷基以及上文所述作为示例性的烷基取代基的那些基团。示例性的取代基自身可以任选被取代。示例性的取代基还包括稠合的环状基团，尤其是稠合的环烷基、稠合的环烯基、稠合的杂环或稠合的芳基，其中上述环烷基、环烯基、杂环和芳基取代基自身可以任选被取代。

如本文所使用的，术语“环烷基”指具有1到4个环且每个环有3到10个碳的完全饱和的环状烃基。示例性此类基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。“被取代的环烷基”指被一个或多个取代基、优选1到4个取代基在任意可利用的连接点上取代的环烷基。示例性的取代基包括但不限于硝基、氰基、烷基或被取代的烷基以及上文所述作为示例性的烷基取代基的那些基团。示例性的取代基自身可以任选被取代。示例性的取代基还包括螺连接或稠合的环状取代基，尤其是螺连接的环烷基、螺连接的环烯基、螺连接的杂环(不包括杂芳基)、稠合的环烷基、稠合的环烯基、稠合的杂环或稠合的芳基，其中上述环烷基、环烯基、杂环和芳基取代基自身可以任选被取代。术语“环烷基”是C₃-C₁₀，优选地是C₃-C₈，更优选地是C₃-C₆。

如本文所使用的，术语“环烯基”指含有1到4个环且每个环含有3到10个碳的部分不饱和的环状烃基。示例性的此类基团包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等。“被取代的环烯基”指被一个或多个取代基、优选1到4个取代基在任意可利用的连接点上取代的环烯基。示例性的取代基包括但不限于，硝基、氰基、烷基或被取代的烷基以及上文所述作为示例性的烷基取代基的那些基团。示例性的取代基自身可以任选被取代。示例性的取代基还包括螺连接或稠合的环状取代基、尤其是螺连接的环烷基、螺连接的环烯基、螺连接的杂环(不包括杂芳基)、稠合的环烷基、稠合的环烯基、稠合的杂环或稠合的芳基，其中上述环烷基、环烯基、杂环和芳基取代基自身可以任选被取代。术语“环烯基”是C₃-C₁₀，优选地是C₃-C₈，更优选地是C₃-C₆。

如本文所使用的，术语“杂环”和“杂环状”指在至少一个含碳原子的环中具有至少一个杂原子的完全饱和或者部分不饱和或完全不饱和的，包括芳族(即，“杂芳基”)的环状基团(例如4到7元单环、7到11元双环或8到16元三环环系)。含有杂原子的杂环基的每个环可以具有1、2、3或4个选自氮原子、氧原子和/或硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子可以任选被氧化和氮杂原子可以任选被季铵化。(术语“杂芳基鎓”指带有季氮原子并由此带有正电荷的杂芳基)。杂环基可以在环或环系的任意杂原子或碳原子上与分子的其余部分连接。示例性的单环杂环基包括氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、恶唑基、恶唑烷基、异恶唑啉基、异恶唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、恶二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、氮杂基、六氢二氮杂基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、三唑基、四唑基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1,3-二氧戊环和四氢-1,1-二氧代噻吩基等。示例性的双环杂环基包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并恶二唑基、苯并噻吩基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶烯基、奎宁环基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基]或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(例如，3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、三嗪基氮杂基、四氢喹啉基等。示例性的三环杂环基包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。

如本文所使用的，“被取代的杂环”和“被取代的杂环状”(例如“被取代的杂芳基”)指被一个或多个取代基、优选1到4个取代基在任意可利用的连接点上取代的杂环或杂环基团。示例性取代基包括但不限于，环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、硝基、氧代(即，＝O)、氰基、烷基或被取代的烷基、杂环状或被取代的杂环状、芳基或被取代的芳基以及上文所述作为示例性的烷基取代基的那些基团。示例性的取代基自身可以任选被取代。示例性的取代基还包括在任意可利用连接点上的螺连接或稠合的环状取代基，尤其是螺连接的环烷基、螺连接的环烯基、螺连接的杂环(不包括杂芳基)、稠合的环烷基、稠合的环烯基、稠合的杂环或稠合的芳基，其中上述的环烷基、环烯基、杂环和芳基取代基自身可以任选被取代。

如本文所使用的，术语“卤素”指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。

术语“碳环”指芳香或非芳香3到7元单环或7到11元双环，其中所有环原子是碳原子。“被取代的碳环”指被一个或多个取代基、优选1到4个取代基在任意可利用的连接点上取代的碳环基。示例性的取代基包括但不限于，硝基、氰基、OR_a(其中R_a如上文所述定义)以及如上文所述示例性的环烷基取代基那样的基团。示例性的取代基自身可以任选被取代。

术语“蛋白激酶相关紊乱”指蛋白激酶在其中扮演角色的任意疾病或有害状况。实例包括丝氨酸-苏氨酸激酶相关紊乱、受体酪氨酸激酶相关紊乱、非受体酪氨酸激酶相关紊乱、EGFR相关紊乱、IGFR相关紊乱、PDGFR相关紊乱和flk相关紊乱。

根据本发明的一项或多项实施方案，“癌症干细胞”(“CSC”或“CSCs”)指具有自我更新能力和致癌性的癌细胞的微小群体。它们也被称为“癌症起始细胞”、“肿瘤起始细胞”、“癌症源样细胞(CancerStem-LikeCells)”、“源样癌细胞(Stem-LikeCancerCells)”、“攻击性细胞”和“超恶性癌细胞”等。分离这些细胞的方法包括但不限于根据流出Hoechst33342能力的富集、表面标记物如CD133、CD44等的富集和根据其致癌性质的富集。

术语“CSCPK”或“CSCPKs”指对癌症干细胞的存活或自我更新而言必不可少的蛋白激酶。

除非另有指示，推定任意具有不足化合价的杂原子具有足以满足化合价的氢原子。

同位素标记的化合物也在本发明的范围内。如本文所使用的，“同位素标记的化合物”指本公开的化合物(包括其药用盐和前药)，每个如本文所述，其一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常存在的原子质量或质量数的原子所替代。可以引入本公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如，分别是²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。

通过同位素标记本公开的化合物，该化合物可以用于药物和/或底物组织分布试验。氚(³H)和碳-14(¹⁴C)标记的化合物是特别优选地，因为它们易于制备和检测。进一步地，用更重的同位素如氘(²H)取代，由于其更强的代谢稳定性，可以提供特定治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需要减少，因此在一些情况下可能是优选的。本公开的同位素标记的化合物(包括其药用盐、酯和前药)可以通过本领域已知的任何方法来制备。

进一步地，用更重的同位素如氘取代通常丰度的氢(¹H)可以提供特定治疗优势，例如，由于其吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)性能的提升，使得药物的效能、安全性和/或耐受性提高。通过用¹³C替代通常丰度的¹²C也可以获得益处。参见，WO2007/005643、WO2007/005644、WO2007/016361和WO2007/016431。

立体异构体(例如，顺式和反式异构体)和本公开化合物的所有光学异构体(例如，R和S对映异构体)，以及这些异构体的外消旋混合物、非对映体混合物和其他混合物在本公开的范围内。

本公开的化合物、盐、酯、前药、水合物和溶剂化物可以以多种互变异构体的形式存在，其包括烯醇和亚胺形式、酮和烯胺形式和几何异构体及其混合物。互变异构体在溶液中以互变异构体混合物的形式存在。在固态形式中，通常一种互变异构体占主导地位。即使可能只描述了一种互变异构体，但所有互变异构体都在本公开的范围内。

阻转异构体也在本公开的范围内。阻转异构体指能分离成旋转受限的异构体的化合物。

本发明的化合物在其制备后优选被分离和纯化，以获得含有以重量计等于或多于95％的量的组合物(“基本上纯的”)，然后如本文所述使用或配制。在一些实施方案中，本发明的化合物是99％以上纯的。

本文还关注本发明化合物的溶剂化物。本发明化合物的溶剂化物包括，例如，水合物。

发明详述

本发明提供独特新型的癌症干细胞以及癌症干细胞途径激酶和其他相关激酶和靶点的抑制剂，以及药物组合物和其在治疗哺乳动物癌症或相关紊乱中的用途。

具体地，本发明如下。

项1.式I化合物，

或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中

R₁是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a或C(＝O)NR_bR_c；

R₂是单环或双环杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基；

R₃是氢、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、卤素、-OR_a、-C(O)R_a、-C(O)OR_a、-NR_aR_b或S(O)₂NR_aR_b；

R₄、R₅、R₆和R₇各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)R_e、S(＝O)₂R_e、P(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、P(＝O₎₂OR_e、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e、NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a或NR_bP(＝O)₂R_e；

T是O、S或R_a；

U、V和W各自独立地是碳、N、O或S；

X、Y、Z和A各自独立地是碳或N，条件是X、Y、Z和A所在的环是芳香环。

条件是

R₄、R₅、R₆和R₇之一是被取代的杂环或被取代的芳基，

且

如果X、Y、Z或A是杂原子，则分别的R₄、R₅、R₆或R₇不存在；

其中

在R₄、R₅、R₆和R₇中被取代的杂环和被取代的芳基是以下基团：

其中

Q-2是杂环或芳基；

R_n’、R_n”和R_n”’各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、OR_a、SR_a、C(＝O)R_a、C(＝O)OR_a、NH₂、S(O)₂NH₂、杂环或被取代的杂环、或芳基或被取代的芳基；

R_a是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、或芳基或被取代的芳基；

R_b、R_c和R_d独立地是氢、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、或芳基或被取代的芳基，或所述R_b和R_c与它们所键合的N一起任选地形成杂环或被取代的杂环；和

R_e是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、或芳基或被取代的芳基。

项2.项1的化合物，其中T是O或S，

项3.项2的化合物，其中T是O，

项4.项2的化合物，V是碳，

项5.项2的化合物，W是N，

项6.项5的化合物，T是O且W是N，

项7.项4的化合物，T是O且V是碳，

项8.项1的化合物，U是碳、V是碳、W是N和T是O，

项9.项1到项8任一项的化合物，X、Y、Z和A各自是碳。

项10.项1到项9任一项的化合物，R₁是氢。

项11.项1到项10任一项的化合物，R₂是

其中

Q-1是杂环或芳基；

R_2’、R_2”、R_2”’和R_2””各自独立地是不存在、氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、或OR_a、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e、NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a或NR_bP(＝O)₂R_e。

项12.项10或项11的化合物，X、Y、Z和A之一是杂原子。

项13.项10-12任一项的化合物，Q-1是杂芳基。

项13’.项10-12任一项的化合物，Q-1是苯基。

项14.项13任一项的化合物，Q-1选自吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、咪唑、吲哚、吡咯并吡啶酮、羟基吡啶、吡咯烷、吡啶酮、哌啶和吡咯并氮杂环庚烷酮。

项15.项14的化合物，Q-1选自吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、咪唑、吲哚、吡咯并氮杂环庚烷酮。

项16.项15的化合物，Q-1是吡咯。

项17.项13的化合物，Q-1是羟基吡啶、吡咯烷、吡啶酮或哌啶。

项18.项17的化合物，Q-1是羟基吡啶或吡啶酮。

项19.项11到项18任一项的化合物，R_2’、R_2”、R_2”’和R_2””独立地是不存在、氢、烷基、被取代的烷基、被取代的杂环、被取代的芳基、C(＝O)OR_e或C(＝O)NR_bR_c，

其中

R_b和R_c独立地是氢、烷基、被取代的烷基、被取代的杂环，或所述R_b和R_c与它们所键合的N一起任选地形成杂环或被取代的杂环，和

R_e是氢。

项20.项19的化合物，R_2’、R_2”、R_2”’和R_2””之一是C(＝O)NR_bR_c，

其中

R_b是氢，和

R_c是被NR_bnR_cn(其中R_bn和R_cn是烷基，或所述R_bn和R_cn与它们所键合的N一起任选地形成被取代的杂环(其中所述杂环是哌啶或吗啉))取代的烷基，或R_b和R_c与它们所键合的N一起任选地形成被取代的杂环(其中所述杂环是哌啶或吗啉)，和

R_2’、R_2”、R_2”’和R_2””中两个独立地是烷基，且

其余的是氢。

项21.项20的化合物，R_2’、R_2”、R_2”’和R_2””之一是C(＝O)NR_bR_c，

其中

NR_bnR_cn是2-(二乙基氨基)乙基、氨基、2-吡咯烷基乙基氨基、4-甲基哌嗪基或吗啉基。

项21’.项16的化合物，Q-1是吡咯，R_2’、R_2”、R_2”’和R_2””之一是不存在，R_2’、R_2”、R_2”’和R_2””中两个是烷基(例如，甲基)，且R_2’、R_2”、R_2”’和R_2””之一是C(＝O)NR_bR_c。

项21”.项21’的化合物，其中

R_b是氢，和

R_c是被NR_bnR_cn(其中R_bn和R_cn是烷基，或所述R_bn和R_cn与它们所键合的N一起任选地形成被取代的杂环(其中所述杂环是哌啶或吗啉))取代的烷基。

项21”’.项21”的化合物，其中NR_bR_c是2-(二乙基氨基)乙基、氨基或2-吡咯烷基乙基氨基。

项21””.项21’的化合物，其中R_b和R_c与它们所键合的N一起任选地形成杂环或被取代的杂环。

项21””’.项21””的化合物，其中NR_bR_c是4-甲基哌嗪基或吗啉基。

项22.项1到项22任一项的化合物，R₄、R₅、R₆和R₇各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、烷基或被取代的烷基、OR_a、NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c或

项23.项1到项22任一项的化合物，R₄、R₅、R₆和R₇各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、烷基、OR_a、NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c(其中

R_a是氢、或烷基或被取代的烷基，

R_b和R_c独立地是氢、或烷基或被取代的烷基，和

R_e是氢、烷基或被取代的烷基(被取代的烷基任选地被一个或多个选自羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、烷氧基、烷羰基、烷氧羰基、氨基羰基、芳基、环烷基和杂环的取代基取代。))，和

项24.项23任一项的化合物，R₄、R₅、R₆和R₇之一是

R₄、R₅、R₆和R₇其余的各自独立地是氢。

项25.项24的化合物，Q-2选自吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、恶唑、异恶唑、噻唑、异噻唑、三唑、噻二唑、恶二唑、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、四氢呋喃、环氧乙烷、环氧己烷、吲哚、吲哚酮、吲唑、苯并噻唑、喹啉、喹唑啉、喹喔啉、咪唑并吡啶、咪唑并哒嗪、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶、二氮杂萘酮和苯基。

项26.项25的化合物，Q-2选自吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、恶唑、异恶唑、噻唑、异噻唑、三唑、噻二唑、恶二唑、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、四氢呋喃、环氧乙烷、环氧己烷、吲哚、吲哚酮、吲唑、苯并噻唑、喹啉、喹唑啉、喹喔啉、咪唑并吡啶、咪唑并哒嗪、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶和二氮杂萘酮。

项27.项26的化合物，Q-2选自噻吩、咪唑、恶唑、噻唑、噻二唑、哌啶和吡唑。

项27’.项26的化合物，Q-2选自吲哚、吲哚酮、吲唑、苯并噻唑、喹啉、喹唑啉、喹喔啉、咪唑并吡啶、咪唑并哒嗪、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶和二氮杂萘酮。

项28.项27的化合物，Q-2是噻唑。

项29.项27的化合物，Q-2是咪唑。

项30.项27的化合物，Q-2是哌啶。

项31.项27的化合物，Q-2是吡唑。

项32.项22到25任一项的化合物，R_n’是吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、环氧乙烷基、环氧己烷基、吡喃基、苯基、苯硫基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基或吡啶基(所述哌啶基、吡喃基、苯基、苯硫基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和吡啶基任选地被卤素、氰基、硝基、烷基或被取代的烷基、OR_a、NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a或C(＝O)NR_bR_c(其中R_a是氢、或烷基或被取代的烷基，R_b和R_c独立地是氢、或烷基或被取代的烷基，且R_e是氢、烷基或被取代的烷基(被取代的烷基任选地被一个或多个选自羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、烷氧基、烷羰基、烷氧羰基、氨基羰基、芳基、环烷基和杂环的取代基取代。))取代)，和

R_n”和R_n”’独立地是氢、或烷基或被取代的烷基(被取代的烷基任选地被一个或多个选自羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、烷氧基、烷羰基、烷氧羰基、氨基羰基、芳基、环烷基和杂环的取代基取代)。

项32’.项22到25任一项的化合物，R_n’、R_n”和R_n”’独立地是氢、烷基或甲氧基。

项32”.项22到25任一项的化合物，R_n’、R_n”和R_n”’各自是氢。

项33.项32的化合物，R_n’是吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、吡喃基、苯基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基(所述哌啶基、吡喃基、苯基、吡嗪基、嘧啶基和吡啶基任选地被卤素、氰基、烷基或被取代的烷基、OR_a、或C(＝O)OR_e(其中R_a是氢、或烷基或被取代的烷基，且R_e是氢、烷基或被取代的烷基(被取代的烷基任选地被一个或多个选自羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、烷氧基、烷羰基、烷氧羰基、氨基羰基、芳基、环烷基和杂环的取代基取代。))取代)，和R_n”和R_n”’独立地是氢、烷基或氨基。

项33’.项33的化合物，R_n’是苯基或被取代的苯基，和R_n”和R_n”’独立地是氢、或烷基或氨基。

项34.项33的化合物，R_n”和R_n”’独立地是氢或烷基。

项35.项32或33的化合物，Q-2选自下列基团：

项36.项32或33的化合物，Q-2选自下列基团：

项37.项1任一项的化合物，选自：

项38.式II化合物：

或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，

其中

R₁是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a或C(＝O)NR_bR_c；

R₃是氢、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、卤素、-OR_a、-C(O)R_a、-C(O)OR_a、-NR_aR_b或S(O)₂NR_aR_b；

R₄、R₆和R₇各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)R_e、S(＝O)₂R_e、P(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、P(＝O)₂OR_e、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e、NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a或NR_bP(＝O)₂R_e；

X、Z和A各自独立地是碳或N，条件是X、Z和A所在的环是芳香环；

Q-1和Q-2独立地是杂环或芳基；

R_2’、R_2”、R_2”’和R_2””各自独立地是不存在、氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_e,C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e、NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a或NR_bP(＝O)₂R_e，

R_5’、R_5”和R_5”’各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、OR_a、SR_a、C(＝O)R_a、C(＝O)OR_a、NH₂、S(O)₂NH₂、杂环或被取代的杂环、或芳基或被取代的芳基；

其中

R_a是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、或芳基或被取代的芳基；

R_b、R_c和R_d独立地是氢、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、或芳基或被取代的芳基，或所述R_b和R_c与它们所键合的N一起任选地形成杂环或被取代的杂环；且

R_e是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、或芳基或被取代的芳基。

项39.项38的化合物，其中X、Z和A各自是碳。

项40.项38的化合物，其中X、Z和A之一是杂原子。

项41.项38的化合物，该化合物具有式

其中R₁、R_2’、R_2”、R_2”’、R_2””、R₃、R₄、R_5’、R_5”、R_5”’、R₆、R₇、X、Q-1和Q-2与上述定义相同。。

项42.项38的化合物，该化合物具有式，

其中

R_2’、R_2”和R_2”’各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、或OR_a、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e、NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a或NR_bP(＝O)₂R_e，和

R_2””是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a或C(＝O)NR_bR_c，

R₁、R₃、R₄、R_5’、R_5”、R_5”’、R₆、R₇、X和Q-2与上述定义相同。

项43.项42的化合物，其中X是C。

项44.项42的化合物，其中X是N。

项45.项42到44的化合物，其中R_2””是H。

项46.项42到45的化合物，其中R_2”和R_2”’各自是H。

项46’.项42到45的化合物，其中R_2”和R_2”’各自是甲基。

项47.项38的化合物，该化合物具有式

其中

R₁、R_2’、R_2”、R_2”’、R_2””、R₃、R₄、R_5’、R_5”、R₆、R₇、X和Q-1与上述定义相同。

项48.项38所述的化合物，该化合物具有式

其中

X是C或N，

R_2’、R_2”和R_2”’各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、或OR_a、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e、NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a或NR_bP(＝O)₂R_e，和

R_2””是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a或C(＝O)NR_bR_c，和

R₁、R₃、R₄、R_5’、R_5”、R₆和R₇与上述定义相同。

项49.项38的化合物，式(II-e)化合物，

其中Z是C或N，

R₁、R_2’、R_2”、R_2”’、R_2””、R₃、R₄、R_5’、R_5”、R_5”’、R₆、R₇、Z、Q-1和Q-2与上述定义相同。

项50.项38的化合物，该化合物具有式

其中

Z是C或N，

R_2’、R_2”和R_2”’各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、或OR_a、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e、NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a或NR_bP(＝O)₂R_e，和

R_2””是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a或C(＝O)NR_bR_c，和

R₁、R_2’、R_2”、R_2”’、R_2””、R₃、R₄、R_5’、R_5”、R_5”’、R₆、R₇和Q-2与上述定义相同。

项51.项50的化合物，其中Z是C。

项52.项51的化合物，其中Z是N。

项53.项52的化合物，其中R_2””是H。

项54.项50到53的化合物，其中R_2”和R_2”’各自是H。

项54’.项50到53的化合物，其中R_2”和R_2”’各自是甲基。

项55.项38的化合物，该化合物具有式

其中Z是C或N，

R₁、R_2’、R_2”、R_2”’、R_2””、R₃、R₄、R_5’、R_5”、R₆、R₇和Q-1与上述定义相同。

项56.项38的化合物，该化合物具有式

其中

Z是C或N，

R_2’、R_2”和R_2”’各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、或OR_a、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e、NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a或NR_bP(＝O)₂R_e，和

R_2””是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a或C(＝O)NR_bR_c，

R₁、R₃、R₄、R_5’、R_5”、R₆和R₇与上述定义相同。

项57.项38的化合物，该化合物具有式

其中A是C或N，

R₁、R_2’、R_2”、R_2”’、R_2””、R₃、R₄、R_5’、R_5”、R_5”’、R₆、R₇、Q-1和Q-2与上述定义相同。

项58.项38的化合物，该化合物具有式

其中

A是C或N，

R_2’、R_2”和R_2”’各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、或OR_a、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e、NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a或NR_bP(＝O)₂R_e，且

R_2””是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a或C(＝O)NR_bR_c，

R₁、R₃、R₄、R_5’、R_5”、R_5”’、R₆、R₇和Q-2与上述定义相同。

项59.项58的化合物，其中A是C。

项60.项58的化合物，其中，A是N。

项61.项58到60的化合物，其中，R_2””是氢。在一些实施方案中，R_2”和R_2”’各自是H。在另一些实施方案中，R_2”和R_2”’各自是甲基。

项62.项38的化合物，该化合物具有式

其中A是C或N，

R₁、R_2’、R_2”、R_2”’、R_2””、R₃、R₄、R_5’、R_5”、R₆、R₇和Q-1与上述定义相同。

项63.项38的化合物，该化合物具有式

其中

A是C或N，

R_2’、R_2”和R_2”’各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、或OR_a、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e、NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a或NR_bP(＝O)₂R_e，和

R_2””是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a或C(＝O)NR_bR_c，和

R₁、R₃、R₄、R_5’、R_5”、R₆和R₇与上述定义相同。

项64.项38的化合物，该化合物具有式

其中

R₁、R_2’、R_2”、R_2”’、R_2””、R₃、R₄、R_5’、R_5”、R_5”’、R₆和R₇与上述定义相同。

项65.项38的化合物，该化合物具有式

其中

R₁、R_2’、R_2”、R_2”’、R_2””、R₃、R₄、R_5’、R_5”、R_5”’、R₆和R₇与上述定义相同。

项66.项38的化合物，该化合物具有式

其中

R₁、R_2’、R_2”、R_2”’、R_2””、R₃、R₄、R_5’、R_5”、R_5”’、R₆和R₇与上述定义相同。

项66’.项38的化合物，其中R₁、R_2’、R_2”、R_2”’、R_2””、R₃、R₄、R_5’、R_5”、R_5”’、R₆、R₇、X、Z、A、Q-1和Q-2各自可以选自上文示出的任何基团。

项67.式III化合物，

或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中

R₁是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a或C(＝O)NR_bR_c；

R₃是氢、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、卤素、-OR_a、-C(O)R_a、-C(O)OR_a、-NR_aR_b或S(O)₂NR_aR_b；

R₄、R₅和R₇各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)R_e、S(＝O)₂R_e、P(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、P(＝O)₂OR_e、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e、NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a或NR_bP(＝O)₂R_e；

X、Y和A各自独立地是碳或N，条件是X、Y和A所在的环是芳香环；

Q-1和Q-2各自独立地是杂环或芳基；

R_2’、R_2”、R_2”’和R_2””各自独立地是不存在、氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、或OR_a、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e、NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a或NR_bP(＝O)₂R_e，

R_6’、R_6”和R_6”’各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、OR_a、SR_a、C(＝O)R_a、C(＝O)OR_a、NH₂、S(O)₂NH₂、杂环或被取代的杂环、或芳基或被取代的芳基；

其中

R_a是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、或芳基或被取代的芳基；

R_b、R_c和R_d独立地是氢、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、或芳基或被取代的芳基，或所述R_b和R_c与它们所键合的N一起任选地形成杂环或被取代的杂环；和

R_e是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、或芳基或被取代的芳基。

项68.项67的化合物，其中X、Y和A各自是碳。

项69.项67的化合物，其中X、Y和A之一是杂原子。

项70.项67的化合物，该化合物具有式

其中X是C或N，

R₁、R_2’、R_2”、R_2”’、R_2””、R₃、R₄、R₅、R_6’、R_6”、R_6”’、R₇、Q-1和Q-2与上述定义相同。

项71.项67的化合物，该化合物具有式

其中

X是C或N，

R_2’、R_2”和R_2”’各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、或OR_a、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e、NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a或NR_bP(＝O)₂R_e，和

R_2””是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a或C(＝O)NR_bR_c，

R₁、R₃、R₄、R₅、R_6’、R_6”、R_6”’、R₇和Q-2与上述定义相同。

项72.项71的化合物，其中X是C。

项73.项71的化合物，其中X是N。

项74.项71到73的化合物，其中R_2””是H。

项75.项71到74的化合物，其中R_2”和R_2”’各自是H。

项75’.项71到74的化合物，其中R_2”和R_2”’各自是甲基。

项76.项67的化合物，该化合物具有式

其中X是C或N，

R₁、R_2’、R_2”、R_2”’、R_2””、R₃、R₄、R₅、R_6’、R_6”、R₇和Q-1与上述定义相同。

项77.项67的化合物，该化合物具有式

其中

X是C或N，

R_2’、R_2”和R_2”’各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、或OR_a、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e、NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a或NR_bP(＝O)₂R_e，和

R_2””是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a或C(＝O)NR_bR_c，和

R₁、R₃、R₄、R₅、R_6’、R_6”和R₇与上述定义相同。

项78.项67的化合物，该化合物具有式

其中Y是C或N，

R₁、R_2’、R_2”、R_2”’、R_2””、R₃、R₄、R₅、R_6’、R_6”、R_6”’、R₇、Q-1和Q-2与上述定义相同。

项79.项67的化合物，该化合物具有式

其中

Y是C或N，

R_2’、R_2”和R_2”’各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、或OR_a、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e、NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a或NR_bP(＝O)₂R_e，和

R_2””是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a或C(＝O)NR_bR_c，和

R₁、R₃、R₄、R₅、R_6’、R_6”、R_6”’、R₇和Q-2与上述定义相同。

项80.项79的化合物，其中Y是C。

项81.项79的化合物，其中Y是N。

项82.项79到81的化合物，其中R_2””是H。

项83.项79到82的化合物，其中R_2”和R_2”’各自是H。

项84.项79到82的化合物，其中R_2”和R_2”’各自是甲基。

项85.项67的化合物，该化合物具有式

其中Y是C或N，

R₁、R_2’、R_2”、R_2”’、R_2””、R₃、R₄、R₅、R_6’、R_6”、R₇和Q-1与上述定义相同。

项86.项67的化合物，该化合物具有式

其中

Y是C或N，

R_2’、R_2”和R_2”’各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、或OR_a、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e、NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a或NR_bP(＝O)₂R_e，和

R_2””是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a或C(＝O)NR_bR_c，和

R₁、R₃、R₄、R₅、R_6’、R_6”和R₇与上述定义相同。

项87.项67的化合物，该化合物具有式

其中A是C或N，

R₁、R_2’、R_2”、R_2”’、R_2””、R₃、R₄、R₅、R_6’、R_6”、R_6”’、R₇、Q-1和Q-2与上述定义相同。

项88.项67的化合物，该化合物具有式

其中

A是C或N，

R_2’、R_2”和R_2”’各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、或OR_a、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e、NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a或NR_bP(＝O)₂R_e，和

R_2””是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a或C(＝O)NR_bR_c，和

R₁、R₃、R₄、R₅、R_6’、R_6”、R_6”’、R₇和Q-2与上述定义相同。

项89.项88的化合物，其中A是C。

项90.项88的化合物，其中A是N。

项91.项88到90的化合物，其中R_2””是H。

项92.项88到91的化合物，其中R_2”和R_2”’各自是H。

项93.项88到91的化合物，其中R_2”和R_2”’各自是甲基。

项94.项67的化合物，该化合物具有式

其中A是C或N，

R₁、R_2’、R_2”、R_2”’、R_2””、R₃、R₄、R₅、R_6’、R_6”、R₇和Q-1与上述定义相同。

项95.项67的化合物，该化合物具有式

其中

A是C或N，

R_2’、R_2”和R_2”’各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、或OR_a、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e、NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a或NR_bP(＝O)₂R_e，和

R_2””是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a或C(＝O)NR_bR_c，

R₁、R₃、R₄、R₅、R_6’、R_6”和R₇与上述定义相同。

项95’.项67的化合物，其中R₁、R_2’、R_2”、R_2”’、R_2””、R₃、R₄、R₅、R_6’、R_6”、R_6”’、R₇、X、Y、A、Q-1和Q-2各自可以选自上文示出的任何基团。

项96.式IV化合物，

或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中

R₁是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a或C(＝O)NR_bR_c；

R₃是氢、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、卤素、-OR_a、-C(O)R_a、-C(O)OR_a、-NR_aR_b或S(O)₂NR_aR_b；

R₄、R₅和R₆各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)R_e、S(＝O)₂R_e、P(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、P(＝O₎₂OR_e、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e、NR_dC(＝O)NR_bR_c、NRdS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a或NR_bP(＝O)₂R_e；

X、Y和Z各自独立地是碳或N，条件是X、Y和Z所在的环是芳香环。

Q-1和Q-2各自独立地是杂环或芳基；

R_2’、R_2”、R_2”’和R_2””各自独立地是不存在、氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、或OR_a、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e、NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a或NR_bP(＝O)₂R_e，

R_7’、R_7”和R_7”’各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、OR_a、SR_a、C(＝O)R_a、C(＝O)OR_a、NH₂、S(O)₂NH₂、杂环或被取代的杂环、或芳基或被取代的芳基；

其中

R_a是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、或芳基或被取代的芳基；

R_b、R_c和R_d独立地是氢、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、或芳基或被取代的芳基，或所述R_b和R_c与它们所键合的N一起任选地形成杂环或被取代的杂环；和

R_e是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、或芳基或被取代的芳基。

项97.项96的化合物，其中X、Y和Z各自是碳。

项98.项96的化合物，其中X、Y和Z之一是杂原子。

项99.项96的化合物，该化合物具有式

其中X是C或N，

R₁、R_2’、R_2”、R_2”’、R_2””、R₃、R₄、R₅、R₆、R_7’、R_7”、R_7”’、R_7””、Q-1和Q-2与上述定义相同。

项100.项96的化合物，该化合物具有式：

其中

X是C或N，

R_2’、R_2”和R_2”’各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、或OR_a、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e、NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a或NR_bP(＝O)₂R_e，和

R_2””是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a或C(＝O)NR_bR_c，

R₁、R₃、R₄、R₅、R₆、R_7’、R_7”、R_7”’、R_7””和Q-2与上述定义相同。

项101.项100的化合物，其中X是C。

项102.项100的化合物，其中X是N。

项103.项100到102的化合物，其中R_2””是H。

项104.项100到103的化合物，R_2”和R_2”’各自是H。

项105.项100到103的化合物，R_2”和R_2”’各自是甲基。

项106.项100的化合物，该化合物具有式

其中X是C或N，

R₁、R_2’、R_2”、R_2”’、R_2””、R₃、R₄、R₅、R₆、R_7’、R_7”和Q-1与上述定义相同。

项107.项96的化合物，该化合物具有式

其中

X是C或N，

R_2’、R_2”和R_2”’各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、或OR_a、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e、NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a或NR_bP(＝O)₂R_e，和

R_2””是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a或C(＝O)NR_bR_c，

R₁、R₃、R₄、R₅、R₆、R_7’和R_7”与上述定义相同。

项108.项96的化合物，该化合物具有式

其中Y是C或N，

R₁、R_2’、R_2”、R_2”’、R_2””、R₃、R₄、R₅、R₆、R_7’、R_7”、R_7”’、Q-1和Q-2与上述定义相同。

项109.项96的化合物，该化合物具有式

其中

Y是C或N，

R_2’、R_2”和R_2”’各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、或OR_a、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e、NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a或NR_bP(＝O)₂R_e，和

R_2””是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a或C(＝O)NR_bR_c，

R₁、R₃、R₄、R₅、R₆、R_7’、R_7”、R_7”’和Q-2与上述定义相同。

项110.项109的化合物，其中Y是C。

项111.项109的化合物，其中Y是N。

项112.项109到111的化合物，R_2””是H。

项113.项109到112的化合物，R_2”和R_2”’各自是H。

项114.项109到112的化合物，R_2”和R_2”’各自是甲基。

项115.项96的化合物，该化合物具有式

其中Y是C或N，

R₁、R_2’、R_2”、R_2”’、R_2””、R₃、R₄、R₅、R₆、R_7’、R_7”和Q-1与上述定义相同。

项116.项96的化合物，该化合物具有式

其中

Y是C或N，

R_2’、R_2”和R_2”’各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、或OR_a、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e、NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a或NR_bP(＝O)₂R_e，且

R_2””是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a或C(＝O)NR_bR_c，

R₁、R₃、R₄、R₅、R₆、R_7’和R_7”与上述定义相同。

项117.项96的化合物，该化合物具有式

其中Z是C或N，

R₁、R_2’、R_2”、R_2”’、R_2””、R₃、R₄、R₅、R₆、R_7’、R_7”、R_7”’、Q-1和Q-2与上述定义相同。

项118.项96的化合物。该化合物具有式：

其中

Z是C或N，

R_2’、R_2”和R_2”’各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、或OR_a、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e、NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a或NR_bP(＝O)₂R_e，且

R_2””是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a或C(＝O)NR_bR_c，

R₁、R₃、R₄、R₅、R₆、R_7’、R_7”、R_7”’和Q-2与上述定义相同。

项119.项118的化合物，其中Z是C。

项120.项118的化合物，其中Z是N。

项121.项118到120的化合物，其中R_2””是H。

项122.项118到121的化合物，其中R_2”和R_2”’各自是H。

项123.项118到121的化合物，其中R_2”和R_2”’各自是甲基。

项124.项96的化合物，该化合物具有式：

其中Z是C或N，

R₁、R_2’、R_2”、R_2”’、R_2””、R₃、R₄、R₅、R₆、R_7’、R_7”和Q-1与上述定义相同。

项125.项96的化合物，该化合物具有式：

其中

Z是C或N，

R_2’、R_2”和R_2”’各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、或OR_a、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e、NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a或NR_bP(＝O)₂R_e，和

R_2””是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a或C(＝O)NR_bR_c，

R₁、R₃、R₄、R₅、R₆、R_7’和R_7”与上述定义相同。

项125’.项96的化合物，其中R₁、R_2’、R_2”、R_2”’、R_2””、R₃、R₄、R₅、R₆、R_7’、R_7”、R_7”’、X、Y、Z、Q-1和Q-2各自可以选自上文示出的任何基团。

项126.式V化合物，

或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中

R₁是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a或C(＝O)NR_bR_c；

R₃是氢、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、卤素、-OR_a、-C(O)R_a、-C(O)OR_a、-NR_aR_b或S(O)₂NR_aR_b；

R₅、R₆和R₇各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)R_e、S(＝O)₂R_e、P(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、P(＝O₎₂OR_e、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e、NR_dC(＝O)NR_bR_c、NRdS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a或NR_bP(＝O)₂R_e；

Y、Z和A各自独立地是碳或N，条件是Y、Z和A所在的环是芳香环；

Q-1和Q-2各自独立地是杂环或芳基；

R_2’、R_2”、R_2”’和R_2””各自独立地是不存在、氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、或OR_a、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e、NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a或NR_bP(＝O)₂R_e，

R_4’、R_4”和R_4”’各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、OR_a、SR_a、C(＝O)R_a、C(＝O)OR_a、NH₂、S(O)₂NH₂、杂环或被取代的杂环、或芳基或被取代的芳基；

其中

R_a是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、或芳基或被取代的芳基；

R_b、R_c和R_d各自独立地是氢、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、或芳基或被取代的芳基，或所述R_b和R_c与它们所键合的N一起任选地形成杂环或被取代的杂环；和

R_e是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、或芳基或被取代的芳基。

项127.项126的化合物，其中Y、Z和A各自是碳。

项128.项126的化合物，其中Y、Z和A之一是杂原子。

项129.项126的化合物，该化合物具有式

其中Y是C或N，

R₁、R_2’、R_2”、R_2”’、R_2””、R₃、R_4’、R_4”、R_4”’、R₅、R₆、R₇、Q-1和Q-2与上述定义相同。

项130.项126的化合物，该化合物具有式

其中

Y是C或N，

R_2’、R_2”和R_2”’各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、或OR_a、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e、NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a或NR_bP(＝O)₂R_e，和

R_2””是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a或C(＝O)NR_bR_c，

R₁、R₃、R_4’、R_4”、R_4”’、R₅、R₆、R₇和Q-2与上述定义相同。

项131.项130的化合物，其中Y是C。

项132.项130的化合物，其中Y是N。

项133.项130到132的化合物，其中R_2””是H。

项134.项130到133的化合物，其中R_2”和R_2”’各自是H。

项135.项130到133的化合物，其中R_2”和R_2”’各自是甲基。

项136.项126的化合物，该化合物具有式

其中Y是C或N，

R₁、R_2’、R_2”、R_2”’、R_2””、R₃、R_4’、R_4”、R₅、R₆、R₇和Q-1与上述定义相同。

项137.项126的化合物，该化合物具有式

其中

Y是C或N，

R_2’、R_2”和R_2”’各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、或OR_a、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e、NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a或NR_bP(＝O)₂R_e，和

R_2””是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a或C(＝O)NR_bR_c，

R₁、R₃、R_4’、R_4”、R₅、R₆和R₇与上述定义相同。

项138.项126的化合物，该化合物具有式

其中Z是C或N，

R₁、R_2’、R_2”、R_2”’、R_2””、R₃、R_4’、R_4”、R_4”’、R₅、R₆、R₇、Q-1和Q-2与上述定义相同。

项139.项126的化合物，该化合物具有式

其中

Z是C或N，

R_2’、R_2”和R_2”’各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、或OR_a、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e、NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a或NR_bP(＝O)₂R_e，和

R_2””是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a或C(＝O)NR_bR_c，

R₁、R₃、R_4’、R_4”、R_4”’、R₅、R₆、R₇和Q-2与上述定义相同。

项140.项139的化合物，其中Z是C。

项141.项139的化合物，其中Z是N。

项142.项139到141的化合物，其中R_2””是H。

项143.项139到142的化合物，其中R_2”和R_2”’各自是H。

项144.项126的化合物，该化合物具有式

其中Z是C或N，

R₁、R_2’、R_2”、R_2”’、R_2””、R₃、R_4’、R_4”、R₅、R₆、R₇和Q-1与上述定义相同。

项145.项126的化合物，该化合物具有式

其中

Z是C或N，

R_2’、R_2”和R_2”’各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、或OR_a、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e、NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a或NR_bP(＝O)₂R_e，和

R_2””是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a或C(＝O)NR_bR_c，

R₁、R₃、R_4’、R_4”、R₅、R₆和R₇与上述定义相同。

项146.项126的化合物，该化合物具有式

其中Z是C或N，

R₁、R_2’、R_2”、R_2”’、R_2””、R₃、R_4’、R_4”、R_4”’、R₅、R₆、R₇、Q-1和Q-2与上述定义相同。

项147.项126的化合物，该化合物具有式

其中

Z是C或N，

R_2’、R_2”和R_2”’各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、或OR_a、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e、NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a或NR_bP(＝O)₂R_e，和

R_2””是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a或C(＝O)NR_bR_c，

R₁、R₃、R_4’、R_4”、R_4”’、R₅、R₆、R₇和Q-2与上述定义相同。

项148.项147的化合物，其中Z是C。

项149.项147的化合物，其中Z是N。

项150.项147到149任一项的化合物，其中R_2””是H。

项151.项147到150任一项的的化合物，其中R_2”和R_2”’各自是H。

项152.项147到150任一项的化合物，其中R_2”和R_2”’各自是甲基。

项153.项126的化合物，该化合物具有式

其中A是C或N，

R₁、R_2’、R_2”、R_2”’、R_2””、R₃、R_4’、R_4”、R₅、R₆、R₇和Q-1与上述定义相同。

项154.项126的化合物，该化合物具有式

其中

A是C或N，

R_2’、R_2”和R_2”’各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、三卤甲基、OCF₃、烷基或被取代的烷基、环烷基或被取代的环烷基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、或OR_a、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_e、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e、NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a或NR_bP(＝O)₂R_e，和

R_2””是氢、烷基或被取代的烷基、链烯基或被取代的链烯基、炔基或被取代的炔基、环烷基或被取代的环烷基、环烯基或被取代的环烯基、杂环或被取代的杂环、芳基或被取代的芳基、OR_a、SR_a、S(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a或C(＝O)NR_bR_c，

R₁、R₃、R_4’、R_4”、R₅、R₆和R₇与上述定义相同。

项154’.项126的化合物，其中R₁、R_2’、R_2”、R_2”’、R_2””、R₃、R_4’、R_4”、R_4”’、R₅、R₆、R₇、Y、Z、A、Q-1和Q-2各自可以选自上文示出的任何基团。

项155.一种药物组合物，其包含项1到147任一项的化合物、或其药学上可接受的盐、酯或前药，和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。

项156.一种治疗或预防包含人类的哺乳动物癌症、或其相关紊乱或状态的方法，其包含给有此需要的受试者施用在治疗或预防包含人类的哺乳动物癌症、或其相关紊乱或状态中有效的治疗有效量的含有项1到154任一项的化合物、或其药学上可接受的盐、酯或前药，和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂的药物组合物。

项157.一种治疗、预防或改善哺乳动物的蛋白激酶相关紊乱的方法，包含给有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的含有项1到154任一项的化合物的药物组合物。

项158.项157的方法，其中该蛋白激酶相关紊乱是癌症，例如肺癌、膀胱癌、头颈癌、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、小细胞肺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、泌尿生殖系统癌、胰腺癌、甲状腺癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃肠癌、胃癌、肝细胞癌、胃肠道间质瘤、鳞状细胞癌、肾细胞癌、星形细胞癌、卡波西肉瘤、慢性髓性白血病、急性髓性白血病、骨髓增值性疾病、和成胶质细胞瘤。

项159.项156或157任一项的方法，其中该蛋白激酶是CSCPK。

项160.项156或157任一项的方法，其中该蛋白激酶包含丝氨酸-苏氨酸激酶、受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶。

项161.项156到160任一项的方法，其中该蛋白激酶相关紊乱包含糖尿病、自身免疫疾病、增值过度疾病、血管发生、炎性疾病、免疫疾病、心血管疾病、再狭窄、纤维性变、银屑病、希-林病、骨关节炎、神经变性、感染和类风湿性关节炎。

项162.一种通过抑制或降低不希望的CSCPKs活性来抑制、减少和/或减低哺乳动物癌症干细胞存活和/或增殖、自我更新的方法。

项163.一种通过靶向CSCPKs来抑制癌症干细胞生态位或基质细胞信号传导的方法。

项164.一种治疗癌症、抑制、减少和/或减低癌症干细胞存活和/或增殖的方法。

项165.一种调节蛋白激酶催化活性的方法。

项166.项162到165的方法，其包含使所述蛋白激酶与项1到154任一项化合物、或其药学上可接受的盐、酯或前药接触。在一些实施方案中，蛋白激酶包括丝氨酸-苏氨酸激酶、受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶。在上述项1到36中，R_n’的定义可以替代R_4’、R_5’、R_6’或R_7’的定义，R_n”的定义可以替代R_4”、R_5”、R_6”或R_7”的定义，和R_n”’的定义可以替代R_4”’、R_5”’、R_6”’或R_7”’的定义。

说明了式I化合物的制备方法。示出了式I化合物或其药学上可接受的盐，但是本发明并不限于此。

在以下方法中，反应的起始材料和中间体若需要可用常规技术进行分离和纯化，其包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。

发明的材料可以通过使用常规方法进行表征，其包括但不限于物理常数和光谱数据。反应在适合于所采用的试剂和材料并适合于进行转换的溶剂中进行。典型实例包括但不限于，四氢呋喃、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、水、二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、己烷、甲苯、1,4-二氧六环或乙酸乙酯。

除非指明，本文所述反应在大气压下在从约-78℃到约150℃温度范围内进行。

对于加热，可以使用任何方法，这取决于试剂和靶材料。典型实例包括但不限于，水浴、油浴或微波反应器。

本发明的式I化合物可以从已知的化合物通过可选地结合以下制备方法I到II、以下制备方法的类似方法或技术人员已知的合成方法进行制备。

制备方法

式I化合物可以通过以下方法合成。

在该流程中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、T、U、V、X、Y、Z、A、R_n’、R_n”、R_n”’和Q-2如上项1中所定义，除了在I-1和III-1中，R₄、R₅、R₆和R₇不是J是含金属的基团如硼酸、硼酸频那醇酯、三氟化硼、有机锡、卤化锌、卤化镁、有机硅、有机锂。K是离去基团如Cl、Br、I和OTf。

制备方法I

制备方法的化合物可以通过以下方法合成。

在式I化合物中，化合物I-3或其药学上可接受的盐通过以下方法制备。

在该流程中，符号具有如上定义的相同的含义。

式I-1化合物可以与式I-2化合物在过渡金属催化剂(代表性实例包括但不限于四(三苯基膦)钯(0)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)、钯碳、二氯双(三苯基膦)镍(II)或双(三苯基膦)二氯化钯(II)。)、碱金属碳酸盐(代表性实例包括但不限于碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯。)或其他碱金属盐(氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、磷酸钠、磷酸钾。)，和适当的溶剂或无溶剂存在下反应得到式1-3化合物。

制备方法II

化合物I-1可以从化合物II-2制备。

在该流程中，符号具有如上面定义的相同含义。

式II-1化合物可以与式II-2化合物在碱(代表性实例包括但不限于吡咯烷和哌啶)或酸(代表性实例包括但不限于盐酸、乙酸、三氟乙酸)、和适当的溶剂或无溶剂存在下反应得到式I-1化合物。

制备方法III

化合物I-3可以从化合物III-1制备。

在该流程中，符号具有如上定义的相同含义。

式III-1化合物可以与式III-2化合物在过渡金属催化剂(代表性实例包括但不限于，四(三苯基膦)钯(0)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)、钯碳、二氯双(三苯基膦)镍(II)或双(三苯基膦)二氯化钯(II)。)、碱金属碳酸盐(代表性实例包括但不限于，碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯。)或其他碱金属盐(氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、磷酸钠、磷酸钾。)、和适当的溶剂或无溶剂存在下反应得到式I-3化合物。

制备方法IV

化合物III-1可以从化合物IV-1制备。

在该流程中，符号具有如上定义的相同含义。

式IV-1化合物可以与II-2化合物在碱(代表性实例包括但不限于吡咯烷和哌啶)或酸(代表性实例包括但不限于盐酸、乙酸、三氟乙酸)、和适当的溶剂或无溶剂存在下反应得到式III-1化合物。

制备方法V

式III-1化合物可以从化合物I-1制备。

在该流程中，符号具有如上定义的相同含义。

式I-1化合物可以与硼试剂化合物(代表性实例包括但不限于，联硼酸频那醇酯、联硼酸新戊二醇酯或双联邻苯二酚硼酸酯。)在过渡金属催化剂(代表性实例包括但不限于，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)、或双(三苯基膦)二氯化钯(II)。)、碱金属碳酸盐或碱金属乙酸盐(代表性实例包括但不限于，碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或乙酸钾。)、和适当的溶剂或无溶剂存在下反应得到式III-1化合物。

制备方法VI

式I-3化合物可以从化合物VI-1制备。

在该流程中，符号具有如上定义的相同含义。

式VI-1化合物可以与式II-2化合物在碱(代表性实例包括但不限于吡咯烷和哌啶)或酸(代表性实例包括但不限于盐酸、乙酸、三氟乙酸)，和适当的溶剂或无溶剂存在下得到式I-3化合物。

制备方法VII

式VI-1化合物可以从式II-1化合物制备。

在该流程中，符号具有如上定义的相同含义。

式II-1化合物可以与式I-2化合物在过渡金属催化剂(代表性实例包括但不限于，四(三苯基膦)钯(0)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)、钯碳、二氯双(三苯基膦)镍(II)或双(三苯基膦)二氯化钯(II)。)、碱金属碳酸盐(代表性实例包括但不限于，碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯。)或其他碱金属盐(氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、磷酸钠、磷酸钾。)、和适当的溶剂或无溶剂存在下反应得到式VI-1化合物。

制备方法VIII

式VI-1化合物可以从式IV-1化合物制备。

在该流程中，符号具有如上定义的相同含义。

式IV-1化合物可以与式III-2化合物在过渡金属催化剂(代表性实例包括但不限于，四(三苯基膦)钯(0)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)、钯碳、二氯双(三苯基膦)镍(II)或双(三苯基膦)二氯化钯(II))，碱金属碳酸盐(代表性实例包括但不限于，碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯)或其他碱金属盐(氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、磷酸钠、磷酸钾)、和适当的溶剂或无溶剂存在下反应得到式VI-1化合物。

制备方法IX

式IX-3化合物可以从式IX-1化合物制备。

在该流程中，符号具有如上定义的相同含义。

式IX-1化合物可以与式IX-2化合物(代表性实例包括但不限于，N¹,N¹-二乙基-1,2-乙二胺、N¹,N¹-二甲基-1,2-乙二胺、2-(吡咯烷-1-基)乙胺、N-甲基-哌嗪、N-甲基-高哌嗪、2-吗啉乙胺或吗啉。)在偶联试剂(代表性实例包括但不限于，N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。)、和适当的溶剂或无溶剂存在下反应得到式IX-3化合物。该酰胺形成反应可以在适当的添加剂(代表性实例包括但不限于，1-羟基苯并三唑或N-羟基丁二酰亚胺)存在下进行。

制备方法X

式X-5和X-6化合物可以从式IV-1化合物制备。

在该流程中，R₁、J和K与上述定义相同。C是任选地被取代的杂环基团(所述杂环基团是不饱和的，且双键之一与J或K连接)。D是任选地被取代的杂环基团(其中杂环基团是饱和的)。E是任选地被取代的杂环(其中杂环基团是饱和的)。F是任选地被取代的杂环基团。

式IV-1化合物可以与式X-1化合物在过渡金属催化剂(代表性实例包括但不限于，四(三苯基膦)钯(0)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)、钯碳、二氯双(三苯基膦)镍(II)或双(三苯基膦)二氯化钯(II)。)、碱金属碳酸盐(代表性实例包括但不限于，碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯)或其他碱金属盐(氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、磷酸钠、磷酸钾)，和适当的溶剂或无溶剂存在下反应得到式X-2化合物。

在氢气氛下，式X-2化合物可以进一步在过渡金属催化剂(代表性实例包括但不限于，钯碳、铂碳或铑碳。)和适当的溶剂或无溶剂存在下反应得到式X-3化合物。该反应可以在任何氢气压力下进行，其取决于试剂和靶材料。然而，优选的压力为介于1个大气压至10个大气压之间，甚至更优选地介于1个大气压至5个大气压之间。

式X-3化合物可以与式X-4化合物在还原剂(代表性实例包括但不限于，三乙酰氧基硼氢化钠、四甲基三乙酰氧基硼氢化、吡啶甲基硼烷或氰基硼氢化钠。)、酸(代表性实例包括但不限于乙酸或三氟乙酸)、和适当的溶剂或无溶剂存在下反应得到式X-5化合物。

式X-3化合物可以与式X-6化合物(其中Z是离去基团，代表性实例包括但不限于，氯、溴、碘、三氟甲烷磺酰基或对甲苯磺酰基)在叔胺(代表性实例包括但不限于，二异丙基乙胺、三乙胺或吡啶)、和适当的溶剂或无溶剂存在下反应得到式X-7化合物。

制备方法XI

式X-2化合物可以从式II-2化合物制备。

在该流程中，符号具有如上定义的相同含义。

式II-1化合物可以与式XI-1化合物在过渡金属催化剂(代表性实例包括但不限于，四(三苯基膦)钯(0)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)、钯碳、二氯双(三苯基膦)镍(II)或双(三苯基膦)二氯化钯(II)。)、碱金属碳酸盐(碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯)或其他碱金属盐(氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、磷酸钠、磷酸钾)、和适当的溶剂或无溶剂存在下反应得到式X-2化合物。

制备方法XII

式XII-4化合物可以从式XII-1化合物制备。

在该流程中，R₁与上述定义相同。G是芳基或被取代的芳基，或杂环或被取代的杂环。

式XII-1化合物可以与式XII-2化合物在偶联试剂(代表性实例包括但不限于，N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基。)、伯胺或仲胺(代表性实例包括但不限于，2-氨基-1-苯乙酮、2-氨基-1-对甲苯基乙酮、2-氨基-1-(4-氯苯基)乙酮、2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙酮或2-氨基-1-(吡啶-4-基)乙酮。)和适当的溶剂或无溶剂存在下反应得到式XII-3化合物。该酰胺形成反应可以在适当的添加剂(代表性实例包括但不限于，1-羟基苯并三唑或N-羟基丁二酰亚胺)存在下进行。

式XII-3化合物可以进一步在酸(代表性实例包括但不限于，三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸或硫酸)存在下反应得到式XII-4化合物。

制备方法XIII

式XIII-6化合物可以从式XIII-1化合物制备。

在该流程中，符号具有如上定义的相同含义。

式XIII-1化合物可以与叠氮盐(代表性实例包括但不限于，叠氮化钠。)和适当的溶剂或无溶剂存在下反应得到式XIII-2化合物。该反应可以在添加剂(代表性实例包括但不限于，碘化钾或四丁基碘化铵)存在下进行。

在氢气氛下，式XIII-2化合物可以进一步在金属催化剂(代表性实例包括但不限于，钯碳或铂碳。)和适当的溶剂或无溶剂存在下反应得到式XIII-3化合物。该反应可以在任何氢气压力下进行，其取决于试剂和靶材料。然而，优选的压力为介于1个大气压至10个大气压之间，甚至更优选地介于1个大气压至5个大气压之间。

式XIII-3化合物可以进一步与式XIII-4化合物(其中“Z”被定义为离去基团，如Cl、Br等。代表性实例包括但不限于，苯甲酰氯、苯甲酰溴、4-苯甲酰氯、4-甲氧基苯甲酰氯、4-甲基苯甲酰氯、异烟酰氯、烟酰氯、吡啶-2-甲酰氯或四氢-2H-吡喃-4-甲酰氯。)和适当的溶剂或无溶剂反应得到式XIII-5化合物。该反应可以在添加剂(代表性实例包括但不限于，二异丙基乙胺、吡啶或三乙胺)存在下进行。

式XIII-5化合物可以进一步在酸(代表性实例包括但不限于，三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸或硫酸。)和适当的溶剂或无溶剂存在下反应得到式XIII-6化合物。

制备方法XIV

式XIV-4化合物可以从式XIV-1化合物制备。

在该流程中，R是烷基。符号具有如上定义的相同含义。

式XIV-1化合物可以与肼(代表性实例包括但不限于，水合肼或肼)在溶剂或无溶剂存在下反应得到式XIV-2化合物。

式XIV-2化合物可以与芳基腈(代表性实例包括但不限于，苯甲腈、4-甲基苯甲腈、4-氯苯甲腈、4-甲氧基苯甲腈、3-甲基苯甲腈、4-氰基吡啶或4-氰基四氢吡喃。)在碱金属碳酸盐(代表性实例包括但不限于，碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯。)和适当的溶剂或无溶剂存在下反应得到式XIV-4化合物。

制备方法XV

式XV-2化合物可以从式XIII-1化合物制备。

在该流程中，符号具有如上定义的相同含义。

式XIII-1化合物可以与式XV-1化合物(代表性实例包括但不限于，苯甲脒、被取代的苯甲脒或4-甲脒基吡啶。)和适当的溶剂或无溶剂反应得到式XV-2化合物。该反应可以在添加剂(代表性实例包括但不限于，碘化钠或碘化钾)存在下进行。

制备方法XVI

式XVI-2化合物可以从式XIII-1化合物制备。

在该流程中，符号具有如上定义的相同含义。

式XIII-1化合物可以与式XVI-1化合物(代表性实例包括但不限于，硫代苯甲酰胺、4-甲基硫代苯甲酰胺、4-氯硫代苯甲酰胺、4-甲氧基硫代苯甲酰胺、3-甲基硫代苯甲酰胺、吡啶-4-硫代酰胺、吡啶-3-硫代酰胺、吡啶-2-硫代酰胺或1-叔丁氧羰基哌啶-4-硫代甲酰胺)和适当的溶剂或无溶剂反应得到式XVI-2化合物。

制备方法XVII

式XVII-3化合物可以从式IV-1化合物制备。

在该流程中，符号具有如上定义的相同含义。

式IV-1化合物可以与叠氮盐(代表性实例包括但不限于，叠氮化钠或叠氮化氢。)和式XVII-2化合物(代表性实例包括但不限于，苯乙炔、4-甲苯基乙炔、4-氯苯乙炔或4-乙炔基吡啶。)在碱金属碳酸盐(代表性实例包括但不限于，碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。)、铜盐(代表性实例包括但不限于，氯化亚铜(I)、溴化亚铜(I)或碘化亚铜(I)。)、抗坏血酸盐(代表性实例包括但不限于，抗坏血酸钠或抗坏血酸钾。)、胺(代表性实例包括但不限于，N,N’-二甲基乙二胺)和适当的溶剂或无溶剂存在下反应得到式XVII-3化合物。

制备方法XVIII

式XVIII-4和XVIII-6化合物可以从式IV-1化合物制备。

在该流程中，符号具有如上定义的相同含义。

式IV-1化合物(其中R是烷基或三烷基甲硅烷基)可以与式XVIII-1化合物(代表性实例包括但不限于，苯乙炔、丙炔或3,3-二乙氧基-1-丙炔。)在过渡金属催化剂(代表性实例包括但不限于，四(三苯基膦)钯(0)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)或双(三苯基膦)二氯化钯(II)。)、铜催化剂(代表性实例包括但不限于，氯化亚铜(I)、溴化亚铜(I)或碘化亚铜(I)。)、有机碱(代表性实例包括但不限于，二异丙基乙胺或三乙胺。)和适当的溶剂或无溶剂存在下反应得到式XVIII-2化合物。

式XVIII-2化合物可以进一步与式XVIII-3化合物(代表性实例包括但不限于，叠氮苯、1-叠氮-4-甲基苯、1-叠氮-4-氯苯或4-叠氮吡啶。)在铜催化剂(代表性实例包括但不限于，氯化亚铜(I)、溴化亚铜(I)或碘化亚铜(I)。)、碱金属碳酸盐(代表性实例包括但不限于，碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。)、胺(代表性实例包括但不限于，N,N’-二甲基乙二胺。)和适当的溶剂或无溶剂存在下反应得到式XVIII-4化合物。

式XVIII-2化合物(其中R包含紧邻三键的酮、醛或其等同物(代表性实例包括但不限于，5-(3,3-二乙氧基-1-丙炔基)吲哚-2-酮或5-(3,3-二乙氧基-1-丁炔基)吲哚-2-酮。))可以与式XVIII-5化合物(代表性实例包括但不限于，苯肼、对甲基苯肼或对氰基苯肼。)在适当的溶剂或无溶剂存在下反应得到式XVIII-6化合物。该反应可以在酸(代表性实例包括但不限于，硫酸、对甲苯磺酸或甲磺酸)存在下进行。

当前公开的药物组合物可以用于动物或人。当前公开的化合物可以制成用于口服、口含、胃肠外(如静脉内、肌内或皮下)、局部、直肠或鼻内给药的或适合于吸入或吹入给药的形式的药物组合物。当前公开的化合物也可以根据本领域普通技术人员公知的方法制成用于缓释递送的制剂。这些制剂的实例可以在美国专利3,119,742；3,492,397；3,538,214；4,060,598和4,173,626中找到。

制剂可以方便地以单位剂量形式呈现，并且可以通过药学领域公知的任意方法制备。可以与载体物质合并以生产单一剂量形式的活性成分的量将根据所治疗的哺乳动物和具体施用方式的不同而改变。可以与载体物质合并以生产单一剂量形式的活性成分的量通常将是产生治疗效果的化合物的量。通常，在100％中，例如，该量将从约0.1％到约25％(如1％、2％、5％、10％、15％、20％)的活性成分的范围变动。

适于口服施用的本发明的治疗性组合物或制剂可以是胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(采用矫味基质、通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)、散剂、颗粒、或作为在水性或非水性液体中的溶液或混悬液、或作为水包油型或油包水型液体乳剂、或作为酏剂或糖浆剂、或作为软锭剂(采用惰性基质，如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为口腔洗剂等，它们各自含有预定量的本发明化合物作为活性成分。本发明的化合物还可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂进行施用。

在用于口服施用的本发明的固体剂量形式(胶囊、片剂、丸剂、锭剂、散剂、颗粒等)中，本发明的醇或抑制剂与一种或多种药学上可接受的载体混合，所述载体例如为柠檬酸钠或磷酸二钙和/或任意如下成分：填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；保湿剂，例如甘油；崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐、碳酸钠和淀粉羟乙酸钠；溶解阻滞剂，例如石蜡；吸收促进剂，例如季铵化合物；润湿剂，例如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物；吸收剂，例如高岭土和膨润粘土；润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；和着色剂。就胶囊、片剂和丸剂而言，药物组合物还可以包含缓冲剂。相似类型的固体组合物还可以用作采用诸如乳糖或奶糖(milksugars)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬明胶胶囊中的填充剂。

用于口服施用本发明化合物的液体剂量形式包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性成分外，液体剂量形式还可以含有本领域常用的惰性稀释剂(例如，水或其它溶剂)、增溶剂和乳化剂(例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是，棉子油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和山梨坦脂肪酸酯)，及其混合物。另外，环糊精如羟丙基-β-环糊精可以用于使化合物增溶。

除了惰性稀释剂，口服组合物还可以包括诸如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、香味剂和防腐剂的佐剂。除了本发明的醇或抑制剂，混悬液还可以含有助悬剂，如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨坦酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和西黄蓍胶及其混合物。

用于直肠或阴道施用的本发明的药物组合物的制剂可以作为栓剂呈现，栓剂可以通过将一种或多种本发明的醇或抑制剂与一种或多种适宜的无刺激性赋形剂或载体(包括例如，可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯)混合来制备，栓剂在室温下是固体，但是在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔内将熔化并释放本发明的药物活性剂。适于阴道施用的本发明的制剂还包括阴道栓、卫生栓、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂，其含有本领域已知适当的载体。

用于局部或透皮施用本发明的醇或其它抑制剂的剂量形式包括粉末、喷雾剂、软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。活性化合物可以在无菌条件下与药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂混合，其包括可能需要的任意防腐剂、缓冲剂或抛射剂。

对于鼻内给药或通过吸入给药，当前公开的化合物适宜以溶液或混悬液的形式从受到患者挤压或抽吸的泵式喷雾容器中递送出来，或者作为气雾剂从加压容器或喷雾器中呈递出来，这用到适合的推进剂(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体)。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供计量释放的阀门加以确定。加压容器或喷雾器可以含有当前公开的化合物的溶液或混悬液。用于吸入器或吹入器中的胶囊和药筒(例如由明胶制成)可以被配制成含有当前公开的化合物与适合的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。

除了本发明的醇或其它抑制剂，软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶还可以含有赋形剂如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物。

除了本发明的化合物，粉末和喷雾剂还可以含有赋形剂如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可以另外含有常用抛射剂如氯氟烃类和挥发性的未取代烃类如丁烷和丙烷。

眼科制剂、眼用软膏、粉末、溶液等也落入本发明的范围内。

适于胃肠外施用的本发明的药物组合物包含一种或多种本发明的醇或抑制剂与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳剂或无菌粉末(可以在临用前重构成无菌的可注射溶液或分散液)的联合，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、制菌剂、使制剂与指定接受者的血液等渗的溶质或者助悬剂或增稠剂。

在一些情况中，为了延长本发明的醇或抑制剂的效果，延缓醇或抑制剂从皮下或肌内注射的吸收是所期望的。这可以通过使用具有差的水溶性的晶体或非晶形物质的液体混悬液来实现。药物的吸收速率随即取决于其溶出速率，由此可依赖于晶体大小和晶型。或者，通过将醇或抑制剂溶于或混悬于油媒介物中来实现胃肠外施用的组合物的延缓吸收。用于贮库注射剂的一种策略包括使用聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，其中该媒介物在室温下是流体，而在体温下固化。

本发明的药物化合物可以单独地，或与一种或多种活性剂、其他药物活性剂，或与如上文所述的其他抗癌剂或抗细胞毒性剂，以及组合如上文所述的药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂同时地、顺序地或依序地施用。

口服单位剂量形式中的药理活性剂的量(作为单剂量或多剂量)，是有效治疗神经学紊乱的量。正如本领域技术人员将会认识到的那样，所采用的精确剂量将取决于多种因素，所述因素的实例包括病症本身、所治疗病症的严重性、所用的具体组合物以及所治疗个体涉及的各种身体因素。体外或体内试验可以任选地用于帮助鉴定最佳剂量范围。

本公开的化合物用于对普通成年人口服、胃肠外或口腔给药治疗或预防本文相关的疾病状态的建议剂量是约0.1mg到约2000mg。在某些实施方案中，建议剂量为约0.1mg到约200mg(如，1mg、5mg、10mg、20mg、50mg、75mg、100mg、150mg)活性成分每单位剂量。无论建议剂量的量为多少，化合物可以例如每天给药1、2、3或4次，或每周给药1、2、3、4或5次。

用于治疗或预防普通成年人本文所述病症的气雾剂优选地是这样安排的，以便每一计量剂量或“每揿”气雾剂含有约20μg到约10,000μg，优选地，约20μg到约1000μg(如，25μg、50μg、100μg、200μg、500μg、750μg)当前公开的化合物。气雾剂的总每日剂量将在约100μg到约100mg的范围内(如，200μg、500μg、1mg、2mg、5mg、10mg、25mg、50mg、75mg)。在某些实施方案中，气雾剂的总每日剂量通常将在约100μg到约10mg范围内(如，200μg、500μg、1mg、2mg、5mg、7.5mg)。给药可以是每日若干次，例如1、2、3、4、5或8次，每次例如给以1、2或3剂量。

可以使用下述方法连同有机合成、药物化学和相关领域的技术人员已知的合成方法或其变通形式来制备本发明的化合物。反应在适于所用试剂和材料的溶剂中进行，并且是适于所进行的转化的。本文所包括的实施例中的原料是可以自商业途径获得的，或者可以容易地通过标准方法由已知材料制得。例如，下述反应非限制性地示出了本文所用的一些起始材料和实施例的制备。

实施例

化学合成

参考例1：5-(5-苯基噻吩-2-基)吲哚-2-酮的制备

向5-溴吲哚-2-酮(100mg,0.572mmol)在二氧六环/H₂O(3ml/1ml)中的溶液中加入Pd(PPh₃)₄(55mg，0.047mmol)、5-苯基噻吩-2-硼酸(106mg，0.519mmol)和碳酸钾(196mg，1.42mmol)。将混合物在微波辐射下于120℃搅拌1小时。将残余物用CHCl₃萃取，有机层用H₂O和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(CHCl₃/MeOH)得到5-(5-苯基噻吩-2-基)吲哚-2-酮(44mg)，为淡黄色固体。

MSm/z292.4(M+H)。

参考例2到8：

用相应的起始材料化合物，以与参考例1同样地方式进行反应和处理，从而得到表1所示的参考例2到8的化合物。

表1

参考例9：5-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)吲哚-2-酮的制备

向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吲哚-2-酮(98mg，0.38mmol)在二氧六环(0.76ml)中的溶液中加入PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂(28mg，0.039mmol)、2-溴-5-苯基-1,3,4-噻二唑(138mg，0.57mmol)和2M碳酸钾(aq，568μL)。将混合物于90℃搅拌4小时。将残余物用EtOAc萃取，有机层用H₂O和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(正己烷/EtOAc)得到5-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)吲哚-2-酮(28mg)，为棕色油状物。

LCMSm/z294.3(M+H)

参考例10到14：

用相应的起始材料化合物，以与参考例9同样地方式进行反应和处理，从而得到表2所示的参考例10到14的化合物。

表2

参考例15：5-(5-苯基恶唑-2-基)吲哚-2-酮的制备

向2-吲哚酮-5-羧酸(1.3g，7.3mmol)在DMF(50ml)中的溶液中加入iPr₂NEt(3.8ml，22mmol)、HOBt(1.2g，8.8mmol)、WSCI(1.7g，8.8mmol)和2-氨基-1-苯乙酮盐酸盐(1.3g，7.3mmol)。将混合物于室温搅拌2小时。将混合物倒入H₂O和EtOAc中。通过过滤除去所得沉淀，并将滤液分离。将有机层用饱和NaHCO₃溶液、饱和NH₄Cl溶液和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥。蒸发溶剂，残余物(0.73g)不经进一步纯化用于下一反应。

向残余物中加入硫酸(5ml)，将混合物于100℃加热2小时。加入冰，将混合物用EtOAc萃取。将有机层用H₂O和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，蒸发。将残余物用EtOH结晶，得到5-(5-苯基恶唑-2-基)吲哚-2-酮(0.27g，13％)。

¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ10.68(s，1H)、7.96-7.91(m，2H)、7.84-7.80(m，2H)、7.77(s，1H)、7.52-7.47(m，2H)、7.37(m，1H)、6.97(d，1H,J＝8.0Hz)、3.60(s，2H)。

参考例16：5-(2-苯基恶唑-5-基)吲哚-2-酮的制备

向5-(2-氯乙酰基)吲哚-2-酮(1.0g，4.8mmol)在DMF(20ml)中的溶液中加入NaI(0.14g，0.96mmol)和NaN₃(0.37g，5.7mmol)，将混合物于室温搅拌2小时。向混合物中加入H₂O和EtOAc，将所得沉淀过滤并干燥以得到5-(2-叠氮乙酰基)吲哚-2-酮(0.38g，37％)。

¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ10.77(s，1H)、7.84(dd，1H,J＝8.2,1.6Hz)、7.79(d，1H，J＝1.6Hz)、6.93(d，1H，J＝8.2Hz)、4.80(s，2H)、3.57(s，2H)。

向5-(2-叠氮乙酰基)吲哚-2-酮(0.20g，1.1mmol)在DMF(5ml)中的溶液中加入10％Pd-C(0.20g)，将混合物在H₂气氛下于室温搅拌3.5小时。将混合物通过硅藻土。向滤液中加入苯甲酰氯(0.12ml，1.1mmol)和iPr₂NEt(0.36ml，2.2mmol)，将反应混合物于0℃搅拌1小时。向混合物中加入H₂O和EtOAc，通过过滤除去不溶的固体。将滤液分离，有机层用H₂O和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，蒸发。将残余物溶解于硫酸(2.0ml)中，并将混合物于90℃加热2小时。将混合物冷却至室温，加入H₂O。将混合物用EtOAc萃取，用H₂O和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，蒸发。通过柱色谱法纯化(EtOAc/hex)得到5-(2-苯基恶唑-5-基)吲哚-2-酮(0.07g，24％)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.58(s,1H)、8.08-8.05(m,2H)、7.72-7.65(m,3H)、7.58-7.50(m,3H)、6.92(d,1H,J＝8.1Hz)、3.57(s,2H)。

参考例17：5-(3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)吲哚-2-酮的制备

向2-吲哚酮-5-甲酸甲酯(0.40g,4.8mmol)在EtOH(8ml)中的溶液中加入水合肼(2ml)，将混合物于80℃搅拌6小时。将混合物冷却至室温，所得沉淀过滤并干燥得到2-吲哚酮-5-碳酰肼(0.25g,63％)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H)、7.71-7.67(m,2H)、6.83(d,1H,J＝8.0Hz)、4.41(br,2H)、3.51(s,2H)。

向2-吲哚酮-5-碳酰肼(200mg,1.05mmol)在n-BuOH/DMF(6ml/2ml)中的溶液中加入苯甲腈(324mg,3.14mmol)和碳酸钾(29mg,0.21mmol)。将混合物在微波辐射下于150℃加热3小时。向混合物中加入CHCl₃/MeOH(20ml/1ml)，通过过滤除去不溶的固体。将滤液浓缩。向残余物中加入H₂O，并用CHCl₃萃取。将有机层用Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。通过柱色谱法纯化(CHCl₃/MeOH)得到5-(3-苯基-1H-1,2,4-三唑-5-基)吲哚-2-酮(15mg)。

LCMSm/z277.3(M+H)

参考例18：5-(2-苯基-1H-咪唑-5-基)吲哚-2-酮的制备

向5-(2-氯乙酰基)吲哚-2-酮(100mg,0.477mmol)在THF/H₂O(3ml/1ml)中的溶液中加入苯甲脒盐酸盐(75mg,0.477mmol)和碳酸钾(198mg,1,43mmol)。将混合物在回流下搅拌7小时。将混合物用CHCl₃萃取，有机层用H₂O洗涤，用Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(CHCl₃/MeOH)得到5-(2-苯基-1H-咪唑-5-基)吲哚-2-酮(19mg)。

LCMSm/z276.30(M+H)

参考例19：5-(4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)吲哚-2-酮的制备

将5-溴吲哚-2-酮(530mg,2.5mmol)、N,N’-二甲基乙二胺(44mg,0.5mmol)、乙炔苯(274μl,2.5mmol)、CuI(48mg,0.25mmol)、叠氮化钠(325mg,5mmol)和抗坏血酸钠(99mg,0.5mmol)在EtOH(7ml),H₂O(3ml)中的混合物于80℃加热18小时。再加入所有试剂并加热至80℃保持10小时。确认反应完全后，将反应混合物冷却至室温，在减压下除去EtOH。加入20ml水并过滤。将滤液用水和己烷洗涤，真空干燥得到5-(4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)吲哚-2-酮(450mg)。

参考例20：5-(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吲哚-2-酮的制备

向5-碘吲哚-2-酮(518mg,2mmol)、TEA(3ml)和CuI(38mg)在DMF(3ml)的溶液中加入PdCl₂(PPh₃)₂(70mg)。将混合物冷却至0℃，然后加入TMS-乙炔(1ml)的溶液。将混合物于相同温度下保持3小时，然后加热至室温。搅拌过夜后，将反应混合物真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化得到5-((三甲基硅基)乙炔基)吲哚-2-酮(451mg)。

7.37-7.34(2H,m)、6.80(1H,d,J＝9.0Hz)、3.51(2H,s)和0.24(9H,s)。

向碘苯(204mg,1mmol)、叠氮化钠(130mg,2mmol)、碳酸钠(53mg,0.5mmol)、CuI(19mg,0.1mmol)、抗坏血酸钠(20mg)和N,N’-二甲基乙二胺(18ul,0.2mmol)在EtOH(1.5ml)和水(0.5ml)中的混合物中加入5-((三甲基硅基)乙炔基)吲哚-2-酮(115mg,0.5mmol)，于80℃搅拌2小时。冷却至环境温度后，在减压下除去EtOH。将残余物悬浮在EtOH中，于室温搅拌1h，过滤。将残余物用水和己烷洗涤，真空干燥得到5-(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吲哚-2-酮(106mg)。

参考例21：5-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)吲哚-2-酮的制备

向5-碘-2-吲哚酮(497mg,1.9mmol)在THF(20ml)中的溶液中加入三乙胺(0.80ml,5.7mmol)、3,3-二乙氧基-1-丙炔(738mg,5.7mmol)、CuI(73mg,0.38mmol)和Pd(PPh₃)₄(222mg,0.19mmol)。将反应混合物于50℃搅拌4小时。将混合物倒入H₂O和EtOAc中。混合物分离为水层和有机层。将水层用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤，然后用Na₂SO₄干燥。将溶剂蒸发，残余物通过柱色谱法纯化(EtOAc，然后CHCl₃/MeOH)得到5-(3,3-二乙氧基-1-丙炔基)吲哚-2-酮，为棕色固体(292mg,59％)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.73(s,1H)、7.19(d,1H,J＝8.0Hz)、7.16(s,1H)、6.63(d,1H,J＝8.0Hz)、5.31(s,1H)、3.64(dq,2H,J＝9.4,7.1Hz)、3.48(dq,2H,J＝9.4,7.1Hz)、3.34(s,2H)、1.10(t,6H,J＝7.1Hz)。

向5-(3,3-二乙氧基-1-丙炔基)吲哚-2-酮(100mg,0.39mmol)在乙腈(5ml)中的溶液中加入苯肼(38μL,0.38mmol)和硫酸(52μL,0.98mmol)，将混合物于室温搅拌3小时，然后将混合物于50℃搅拌2小时。将反应混合物倒入水(50mL)中，所得沉淀过滤并干燥。将沉淀溶解于乙腈(5mL)中，然后加入水(52μL,3.9mmol)和硫酸(93μL,1.75mmol)。将混合物于80℃加热4小时。将混合物冷却至室温，然后用饱和NaHCO₃中和。将混合物用CHCl₃/EtOAc萃取3次。将结合的有机萃取物用饱和NaCl洗涤，用Na₂SO₄干燥，真空蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(EtOAc/正己烷)得到标题化合物，为棕色固体(44mg,41％)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.28(brs,1H)、7.73(d,1H,J＝1.8Hz)、7.39-7.28(m,5H)、7.13-7.08(m,2H)、6.81(d,1H,J＝8.0Hz)、6.48(d,1H,J＝1.8Hz)、3.51(s,2H)。

MSm/z276.3(M+H)

参考例22：5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)吲哚-2-酮的制备

向5-溴吲哚-2-酮(600mg,2.83mmol)在1,4-二氧六环(9ml)和H₂O(3ml)中的混悬液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.05g,3.40mmol)、Pd(PPh₃)₄(164mg,0.142mmol)和K₂CO₃(1.17g,8.50mmol)。在微波反应器中于120℃搅拌1小时后，将反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液稀释，用CHCl₃萃取。将有机层用Na₂SO₄干燥，然后浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(CHCl₃/MeOH)得到4-(2-吲哚酮-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(912mg)，为与三苯基氧化膦的混合物。

LCMSm/z315(M+H)

向4-(2-吲哚酮-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(912mg,2.90mmol)在THF(10ml)和MeOH(10ml)中的溶液中加入10％Pd/C(453mg)，在H₂(1atom)气氛下于室温搅拌7小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，然后浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(CHCl₃/MeOH)得到4-(2-吲哚酮-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(846mg,92％)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ10.25(s,1H)、7.65-7.49(m,1H)、7.07(s,1H)、7.00(d,1H,J＝7.8Hz)、6.71(d,1H,J＝7.8Hz)、4.10-3.96(m,2H)、3.41(s,2H)、2.86-2.66(m,2H)、2.66-2.50(m,1H)、1.75-1.62(m,2H)、1.51-1.30(m,2H)、1.40(s,9H)。

向TFA(10ml)溶液中加入4-(2-吲哚酮-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(789mg,2.49mmol)，并于室温搅拌30分钟。将反应混合物浓缩。将残余物用1NHCl稀释，然后用CHCl₃萃取。向水层加入28％NH₃水溶液至pH8，然后用CHCl₃/EtOH(3/1)萃取。将有机层用Na₂SO₄干燥，然后浓缩得到5-(哌啶-4-基)吲哚-2-酮(409mg,76％)。

LCMSm/z217(M+H)

向5-(哌啶-4-基)吲哚-2-酮(64.6mg,0.299mmol)在THF(1.5ml)和MeOH(3ml)中的溶液中加入二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(0.132ml,1.34mmol)、乙酸(0.170ml,29.5mmol)和NaBH₃(CN)(61.6mg,0.931mmol)。于室温搅拌4天后，将反应混合物浓缩。将残余物用饱和NaHCO₃水溶液稀释，然后用CHCl₃萃取。将有机层用Na₂SO₄干燥，然后浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(CHCl₃/MeOH)得到5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)吲哚-2-酮(84.9mg,95％)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ10.23(s,1H)、7.06(s,1H)、7.00(d,1H,J＝7.9Hz)、6.70(d,1H,J＝7.9Hz)、3.89-3.85(m,2H)、3.40(s,2H)、3.30-3.20(m,2H)、2.99-2.92(m,2H)、2.50-2.31(m,2H)、2.21-2.13(m,2H)、1.74-1.62(m,4H)、1.61-1.36(m,4H)。

参考例23：

用相应的起始材料化合物，以与参考例22同样地方式进行反应和处理，从而得到表3所示的参考例23的化合物。

表3

参考例24：5-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吲哚-2-酮的制备

向5-(哌啶-4-基)吲哚-2-酮(39.8mg,0.184mmol)在EtOH(3ml)中的溶液中加入2-氯嘧啶(33.7mg,0.294mmol)和iPr₂NEt(0.095ml,0.551mmol)。于80℃搅拌6小时后，将反应混合物浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(CHCl₃/MeOH)得到5-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)吲哚-2-酮

(47.9mg,88％)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.35(s,1H)、8.33(s,1H)、7.54(brs,1H)、7.08(s,1H)、7.04(d,1H,J＝7.9Hz)、6.77(d,1H,J＝7.9Hz)、6.58-6.47(m,1H)、4.99-4.90(m,2H)、3.49(s,2H)、3.03-2.91(m,2H)、2.81-2.69(m,1H)、1.98-1.88(m,2H)、1.73-1.50(m,2H)。

参考例25：5-(1-苯基哌啶-4-基)吲哚-2-酮的制备

于-78℃在3分钟内向LHMDS(3.2ml,1.10M在己烷中,3.52mmol)在THF(30ml)中的溶液中加入1-苯基哌啶-4-酮(559mg,3.19mmol)在THF(7ml)中的溶液。于相同温度下搅拌30分钟后，加入PhNTf₂(1.48g,4.15mmol)。于-78℃搅拌20分钟后，将反应混合物于0℃搅拌20分钟。将反应混合物用饱和NH₄Cl水溶液淬灭，然后用CHCl₃萃取。将有机层干燥，然后浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(己烷/EtOAc)得到1-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基三氟甲烷磺酸酯(563mg,58％)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ7.32-7.24(m,2H)、6.97-6.87(m,3H)、5.90-5.86(m,1H)、3.87-3.82(m,2H)、3.50(t,2H,J＝5.6Hz)、2.62-2.56(m,2H)。

向1-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基三氟甲烷磺酸酯(104mg,0.339mmol)在1,4-二氧六环(3ml)和H₂O(1ml)中的溶液中加入5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吲哚-2-酮(97.6mg,0.377mmol)、Pd(PPh₃)₄(38.8mg,0.00336mmol)、LiCl(47.1mg,1.11mmol)和K₂CO₃(140mg,1.01mmol)。在微波反应器中于120℃搅拌1小时后，将反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液淬灭。将所得混合物用CHCl₃萃取，有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，然后浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(CHCl₃/MeOH)得到5-(1-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吲哚-2-酮(75.8mg)，为与三苯基氧化膦的混合物。

MSm/z291(M+H)

向5-(1-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吲哚-2-酮(75.8mg,0.261mmol)在THF(3ml)和MeOH(3ml)中的溶液中加入10％Pd/C(210mg)，然后在H₂(1atom)气氛下于室温搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，然后浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(CHCl₃/MeOH)得到5-(1-苯基哌啶-4-基)吲哚-2-酮(51.2mg)，为与三苯基氧化膦的混合物。

MSm/z293(M+H)

参考例26：(Z)-N-(2-(二乙氨基)乙基)-2,4-二甲基-5-((2-氧-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吲哚-3-亚基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备

向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吲哚-2-酮(195mg,0.75mmol)在EtOH(3ml)中的溶液中加入N-(2-(二乙氨基)乙基)-5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(200mg,0.76mmol)和哌啶(82μL,0.83mmol)。将混合物于80℃搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩、过滤，然后用EtOH洗涤得到(Z)-N-(2-(二乙氨基)乙基)-2,4-二甲基-5-((2-氧-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吲哚-3-亚基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(218mg)，为黄色固体。

MSm/z507.6(M+H)

参考例27：(Z)-5-((5-溴-2-吲哚酮-3-亚基)甲基)-N-(2-(二乙氨基)乙基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的制备

向5-溴吲哚-2-酮(262mg,1.24mmol)在EtOH(5ml)中的溶液中加入N-(2-(二乙氨基)乙基)-5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(298mg,1.12mmol)和哌啶(112μL,1.13mmol)。将混合物于80℃搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩、过滤，然后用EtOH洗涤得到(Z)-5-((5-溴-2-吲哚酮-3-亚基)甲基)-N-(2-(二乙氨基)乙基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(368mg)，为橙色固体。

MSm/z459.4/461.4(M+H)

用相应的起始材料化合物，以与参考例21同样地方式进行反应和处理，从而得到表4所示的参考例28到38的化合物。

表4

用相应的起始材料化合物，以与参考例9同样地方式进行反应和处理，从而得到表5所示的参考例39到45的化合物。

表5

参考例46：5-(2-苯基噻唑-4-基)吲哚-2-酮的制备

将5-氯乙酰基吲哚酮(838mg,4mmol)和硫代苯甲酰胺(550mg,4mmol)在DMF(8mL)中的混悬液于70℃加热16小时，然后冷却至室温。在0℃搅拌的同时，向反应混合物中逐滴加入Na₂CO₃水溶液(1N,8mL)。将混合物于室温搅拌20分钟，过滤，然后用H₂O(5mLx2)洗涤。将滤饼置于烧瓶中并加入EtOH(5mL)。将混合物于室温搅拌30分钟，过滤，然后用EtOH(2mLx2)洗涤。收集到的固体真空干燥得到淡棕色固体(1.0g,85％)。

用相应的起始材料化合物，以与参考例46同样地方式进行反应和处理，从而得到表6所示的参考例47到49的化合物。

表6

实施例1：(Z)-N-(2-(二乙氨基)乙基)-2,4-二甲基-5-((2-氧-5-(5-苯基噻吩-2-基)吲哚-3-亚基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺1的制备

向5-(5-苯基噻吩-2-基)吲哚-2-酮(23mg,0.079mmol)在THF/EtOH(1ml/1ml)中的溶液中加入N-(2-(二乙氨基)乙基)-5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(25.2mg,0.095mmol)和哌啶(0.7mg,0.008mmol)。将混合物于80℃搅拌10小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩，过滤，然后用EtOH洗涤得到(Z)-N-(2-(二乙氨基)乙基)-2,4-二甲基-5-((2-氧-5-(5-苯基噻吩-2-基)吲哚-3-亚基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺1(18mg)，为橙色固体。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ13.67(s,1H)、11.02(s,1H)、8.31(s,1H)、7.81(s,1H)、7.70-7.76(m,2H)、7.51(s,2H)、7.42-7.45(m,4H)、7.32-7.39(m,1H)、6.90-6.93(m,1H)、3.25-3.34(m,4H)、2.4-2.6(m,10H)、0.94-0.99(m,6H)；MSm/z539.70(M+H)。

实施例2到50：

用相应的起始材料化合物，以与实施例1同样地方式进行反应和处理，从而得到表7所示的实施例2到50的化合物。

表7

实施例51：(Z)-N-(2-(二乙氨基)乙基)-2,4-二甲基-5-((2-氧-5-(4-苯基噻唑-2-基)吲哚-3-亚基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺51的制备

向(Z)-N-(2-(二乙氨基)乙基)-2,4-二甲基-5-((2-氧-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吲哚-3-亚基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(40mg,0.079mmol)在DMF/H₂O(3ml/1ml)中的溶液中加入Pd(PPh₃)₄(9.1mg,0.008mmol)、2-溴-4-苯基噻唑(23mg,0.095mmol)和碳酸钾(33mg,0.237mmol)。将混合物在微波辐射下于110℃搅拌1小时。将混合物用CHCl₃萃取，有机层用H₂O洗涤，用Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(CHCl₃/MeOH)得到(Z)-N-(2-(二乙氨基)乙基)-2,4-二甲基-5-((2-氧-5-(4-苯基噻唑-2-基)吲哚-3-亚基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺51(10mg)，为黄色固体。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ13.70(s,1H)、11.20(s,1H)、8.43(s,1H)、8.07-8.11(m,3H)、7.79-7.90(m.2H)、7.39-7.50(m,4H)、7.02(m,1H)、3.25-3.35(m,4H)、2.4-2.6(m,10H)、0.95-0.99(m,6H)；MSm/z540.69(M+H)。

实施例52到55：

用相应的起始材料化合物，以与实施例1同样地方式进行反应和处理，从而得到表8所示的实施例52到55的化合物。

表8

实施例56：(Z)-N-(2-(二乙氨基)乙基)-2,4-二甲基-5-((2-氧-5-(5-苯基呋喃-2-基)吲哚-3-亚基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺56的制备

向(Z)-5-((5-溴-2-吲哚酮-3-亚基)甲基)-N-(2-(二乙氨基)乙基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(31mg,0.068mmol)在DMF/H₂O(0.75ml/0.25ml)中的溶液中加入Pd(PPh₃)₄(15.9mg,0.014mmol)、5-苯基呋喃-2-硼酸(17mg,0.090mmol)和碳酸钾(14mg,0.100mmol)。将混合物在微波辐射下于120℃搅拌1小时。将混合物真空浓缩。残余物通过反向柱色谱法纯化(H₂O/CH₃CN)得到(Z)-N-(2-(二乙氨基)乙基)-2,4-二甲基-5-((2-氧-5-(5-苯基呋喃-2-基)吲哚-3-亚基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺56(12mg)，为橙色固体。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ7.76-7.72(m,3H)、7.55(d,1H,J＝9.9Hz)、7.45-7.37(m,3H)、7.27-7.24(m,3H)、6.91(d,1H,J＝8.4Hz)、6.72(d,1H,J＝3.3Hz)、6.67(d,1H,J＝3.6Hz)、3.57(brs,2H)、2.71(brs,4H)、2.58(s,3H)、2.52(s,3H)、1.11(brs,6H)。

实施例57到75：

用相应的起始材料化合物，以与实施例1同样地方式进行反应和处理，从而得到表9所示的实施例57到75的化合物。

表9

实施例76到87：

用相应的起始材料化合物，以与实施例51同样地方式进行反应和处理，从而得到表10所示的实施例76到87的化合物。

表10

实施例88

步骤1

向(Z)-2,4-二甲基-5-((2-氧-5-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)吲哚-3-亚基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸(20mg,0.047mmol)75在DMF(1ml)中的溶液中加入WSCI(14mg,0.071mmol)、HOBt(10mg,0.071mmol)、Et₃N(19uL,0.14mmol)和(S)-1-Boc-3-氨基哌啶(14mg,0.071mmol)。将混合物于室温搅拌过夜，然后倒入水中。将混合物用EtOAc萃取，然后用饱和NH₄Cl水溶液、水和盐水洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，然后浓缩得到(S,Z)-3-(2,4-二甲基-5-((2-氧-5-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)吲哚-3-亚基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg)。

步骤2

向(S,Z)-3-(2,4-二甲基-5-((2-氧-5-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)吲哚-3-亚基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg)在CHCl₃(2ml)中的溶液中加入4NHCl/二氧六环(1ml)，将反应混合物搅拌30分钟。蒸发溶剂得到(S,Z)-2,4-二甲基-5-((2-氧-5-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)吲哚-3-亚基)甲基)-N-(哌啶-3-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐88(25mg)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.70(s,1H)、10.98(s,1H)、9.29(m,1H)、9.05(m,1H)、8.94(s,1H)、8.54(br,1H)、8.24(s,1H)、8.16(s,1H)、7.90(d,2H,J＝7.3Hz)、7.85(d,1H,J＝8.0Hz)、7.75(s,1H)、7.55-7.49(m,3H)、7.33(m,1H)、6.92(d,1H,J＝8.0Hz)、4.17(m,1H)、3.18(m,1H)、2.90-2.70(m,3H)、2.47(s,3H)、2.46(s,3H)、1.98-1.50(m,4H)。

用相应的起始材料化合物，以与实施例88同样地方式进行反应和处理，从而得到表11所示的实施例89到101的化合物。

表11

实施例102到128：

用相应的起始材料化合物，以与实施例1同样地方式进行反应和处理，从而得到表12所示的实施例102到128的化合物。

表12

实施例129

化合物129的制备

向(Z)-N-(2-(二乙氨基)乙基)-N,2,4-三甲基-5-((2-氧-5-(2-苯基噻唑-4-基)吲哚-3-亚基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺(Z)-2,4-二甲基-5-((2-氧-5-(2-苯基噻唑-4-基)吲哚-3-亚基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸(30mg,0067mmol)在四氢呋喃(1mL)中的混悬液中于室温加入WSC(14.3mg)、HOBt(10mg)和N,N-二乙基-N’-甲基乙烷-1,2-二胺(22μL)。搅拌过夜后，将混悬液通过滤纸过滤。将残余固体用H₂O和乙酸乙酯洗涤，然后真空干燥得到产物129(33mg)。m/z554.5[M+1]。

实施例130到131：

用相应的起始材料化合物，以与实施例129同样地方式进行反应和处理，从而得到表13所示的实施例130到131的化合物。

表13

实施例132

化合物132的制备

步骤1

向5-(2-氯乙酰基)吲哚-2-酮(58mg,0.2mmol)在EtOH(3mL)中的混悬液中加入N-(2-(二乙氨基)乙基)-5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(28mg,0.2mmol)和哌啶(一滴)。将所得混合物于80℃加热16小时，冷却，然后真空浓缩。浓缩反应混合物，残余物通过制备型HPLC纯化得到产物(Z)-5-((5-(2-氯乙酰基)-2-吲哚酮-3-亚基)甲基)-N-(2-(二乙氨基)乙基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(30mg)。

步骤2

将(Z)-5-((5-(2-氯乙酰基)-2-吲哚酮-3-亚基)甲基)-N-(2-(二乙氨基)乙基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(30mg,0.066mmol)和1-甲基-3-苯硫脲(12mg,0.072mmol)溶解于DMF(0.5mL)中，加热至130℃保持1小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水(2ml)中并用饱和NaHCO₃中和。沉淀通过SiO₂柱过滤并纯化得到化合物132(31mg)。

实施例133

化合物133的制备

步骤1

将化合物128(229mg,0.36mmol)溶解于三氟乙酸(20mL)中。1小时后，将混合物真空浓缩。将残余固体悬浮在乙酸乙酯(2mL)中，然后将混合物通过滤纸过滤。将残余棕色固体真空干燥得到化合物133(205mg)。m/z533.5[M+1]

实施例134和135

化合物134和135的制备

步骤1

将化合物127(28mg,0.045mmol)、双(三叔丁基膦)钯(0)(6.7mg,0.013mmol)、Zn粉(3.5mg,0.054mmol)和2-(乙氧基羰基)乙基锌化溴(0.5M，在醚中,0.45mL,0.23mmol)在四氢呋喃(1mL)中的混合物于70℃加热。2小时后，将混合物真空浓缩。残余固体在硅胶上色谱分离得到化合物134(67mg)。m/z640.6[M+1]

步骤2

向化合物134(67mg,0.045mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液中加入5NNaOH水溶液(1mL)。于80℃搅拌2小时后，向反应混合物中加入5NHCl水溶液。将反应混合物用饱和NaHCO₃中和，然后用EtOH/CHCl₃萃取4次。将有机萃取物真空浓缩。将残余固体悬浮在己烷/乙酸乙酯＝1/1中，然后过滤得到化合物135(30mg)。m/z612.5[M+1]

实施例136和137

化合物136和137的制备

步骤1

用相应的起始材料化合物125，以与实施例134同样地方式进行反应和处理，从而得到化合物136。m/z640.5[M+1]

步骤2

用相应的起始材料化合物136，以与实施例135同样地方式进行反应和处理，从而得到化合物137。m/z612.5[M+1]

实施例138

化合物138的制备

步骤1

将5-氯乙酰基吲哚酮001(838mg,4mmol)和硫代苯甲酰胺002(550mg,4mmol)在DMF(8mL)中的混悬液于70℃加热16小时，然后冷却至室温。在0℃搅拌的同时，向反应混合物中逐滴加入Na₂CO₃水溶液(1N,8mL)。将混合物于室温搅拌20分钟，过滤，然后用H₂O(5mLx2)洗涤。将滤饼置于烧瓶中并加入EtOH(5mL)。将混合物于室温搅拌30分钟，过滤，然后用EtOH(2mLx2)洗涤。收集到的固体真空干燥得到化合物003，为淡棕色固体(1.0g,85％)。

步骤2

向003(58mg,0.2mmol)在EtOH(3mL)中的混悬液中加入004(28mg,0.2mmol)和哌啶(一滴)。将所得混合物于80℃加热2小时，冷却，然后真空浓缩。浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物138(20mg)。m/z398[M+1]。

实施例139

化合物139的制备

步骤1

将5-氯乙酰基吲哚酮001(419mg,2mmol)和硫胺005(489mg,2mmol)在DMF(10mL)中的混悬液于80℃加热16小时，然后冷却至室温。浓缩混合物，然后将残余物分配在EtOAc和1NNaHCO₃水溶液中。将有机层用H₂O和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物006。

步骤2

向006(80mg,0.2mmol)在EtOH(3mL)中的混悬液中加入004(28mg,0.2mmol)和哌啶(0.1mL)。将所得混合物于80℃加热2小时，冷却，然后真空浓缩。浓缩反应混合物。将残余物分配于EtOAc和H₂O中，将结合的有机层用H₂O和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物007。

步骤3

向007(65mg,0.13mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入HCl(4N，在二氧六环中,1mL)。将所得混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物139(37mg)。m/z405[M+1]

实施例140

化合物140的制备

步骤1

将5-氯乙酰基吲哚酮001(419mg,2mmol)和硫胺008(489mg,2mmol)在DMF(10mL)中的混悬液于80℃加热16小时，然后冷却至室温。浓缩混合物，将残余物分配在EtOAc和1NNaHCO₃水溶液中。将有机层用H₂O和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物009。

步骤2

向009(80mg,0.2mmol)在EtOH(3mL)中的混悬液中加入004(28mg,0.2mmol)和哌啶(0.1mL)。将所得混合物于80℃加热2小时，冷却，然后真空浓缩。浓缩反应混合物。将残余物分配在EtOAc和H₂O中，将结合的有机层用H₂O和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物010。

步骤3

向010(70mg,0.14mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入HCl(4N，在二氧六环中,1mL)。将所得混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物140(21mg)。m/z405[M+1]。

实施例141

化合物141的制备

步骤1

向003(58mg,0.2mmol)在EtOH(3mL)中的混悬液中加入011(40mg,0.22mmol)和哌啶(一滴)。将所得混合物于80℃加热16小时，冷却，然后真空浓缩。浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物141(81mg)。m/z456[M+1]

实施例142

化合物142的制备

步骤1

向006(80mg,0.2mmol)在EtOH(3mL)中的混悬液中加入012(34mg,0.2mmol)和哌啶(0.1mL)。将所得混合物于80℃加热2小时，冷却，然后真空浓缩。浓缩反应混合物。将残余物分配在EtOAc和H₂O中，调节pH至～5，将结合的有机层用H₂O和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物013。

步骤2

向013(35mg,0.064mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入HCl(4N，在二氧六环中,1mL)。将所得混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物142(19mg)。m/z449[M+1]。

实施例143

化合物143的制备

步骤1

向009(80mg,0.2mmol)在EtOH(3mL)中的混悬液中加入012(34mg,0.2mmol)和哌啶(0.1mL)。将所得混合物于80℃加热2小时，冷却，然后真空浓缩。浓缩反应混合物。将残余物分配在EtOAc和H₂O中，调节pH至～5，将结合的有机层用H₂O和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物014。

步骤2

向014(31mg,0.06mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入HCl(4N，在二氧六环中,1mL)。将所得混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物143(15mg)。m/z449[M+1]。

实施例144

化合物144的制备

步骤1

向006(80mg,0.2mmol)在EtOH(3mL)中的混悬液中加入011(40mg,0.22mmol)和哌啶(一滴)。将所得混合物于80℃加热16小时，然后真空浓缩。浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物015。

步骤2

向015(56mg,0.1mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入HCl(4N，在二氧六环中,1mL)。将所得混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物144(45mg)。m/z463[M+1]。

实施例145

化合物145的制备

步骤1

向016(80mg,0.2mmol)在EtOH(3mL)中的混悬液中加入011(40mg,0.22mmol)和哌啶(一滴)。将所得混合物于80℃加热16小时，冷却，然后真空浓缩。浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物145(55mg)。m/z457[M+1]

实施例146

化合物146的制备

步骤1

向017(66mg,0.3mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中于0℃加入吡咯烷(50ul)，然后加入Et3N(200ul)。将反应混合物搅拌2小时后用NH₄Cl水溶液淬灭，然后常规水处理。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物018。

步骤2

向003(58mg,0.2mmol)在EtOH(3mL)中的混悬液中加入018(54mg,0.21mmol)和哌啶(一滴)。将所得混合物于80℃加热16小时，冷却，然后真空浓缩。浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物146(85mg)。m/z531[M+1]

实施例147

化合物147的制备

步骤1

向017(66mg,0.3mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中于0℃加入吗啉(50ul)，然后加入Et3N(200ul)。将反应混合物搅拌2小时后用NH₄Cl水溶液淬灭，然后常规水处理。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物019。

步骤2

向003(58mg,0.2mmol)在EtOH(3mL)中的混悬液中加入019(59mg,0.21mmol)和哌啶(一滴)。将所得混合物于80℃加热16小时，冷却，然后真空浓缩。浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物147(98mg)。m/z547[M+1]

实施例148

化合物148的制备

步骤1

向003(58mg,0.2mmol)在EtOH(3mL)中的混悬液中加入020(42mg,0.22mmol)和哌啶(一滴)。将所得混合物于80℃加热16小时，冷却，然后真空浓缩。将反应混合物浓缩并中和至pH＝4-5。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物148(20mg)。m/z470[M+1]

实施例149

化合物149的制备

步骤1

向148(41mg,0.088mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入HATU(67mg)、二异丙基乙胺(500uL)和二乙基乙二胺(25mg)。将混合物于室温搅拌16小时，然后真空浓缩。向残余物加入CH₂Cl₂并用H₂O洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物149(40mg)。m/z568[M+1]

实施例150

化合物150的制备

步骤1

向003(58mg,0.2mmol)在EtOH(3mL)中的混悬液中加入021(21mg,0.22mmol)和哌啶(一滴)。将所得混合物于80℃加热16小时，冷却，然后真空浓缩。浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物150(42mg)。m/z371[M+1]

实施例151

化合物151的制备

步骤1

向003(58mg,0.2mmol)在EtOH(3mL)中的混悬液中加入022(21mg,0.22mmol)和哌啶(一滴)。将所得混合物于80℃加热16小时，冷却，然后真空浓缩。浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物151(45mg)。m/z371[M+1]

实施例152

化合物152的制备

步骤1

向016(59mg,0.2mmol)在EtOH(3mL)中的混悬液中加入022(21mg,0.22mmol)和哌啶(一滴)。将所得混合物于80℃加热16小时，冷却，然后真空浓缩。浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物152(38mg)。m/z372[M+1]

实施例153

化合物153的制备

步骤1

向016(59mg,0.2mmol)在EtOH(3mL)中的混悬液中加入021(21mg,0.22mmol)和哌啶(一滴)。将所得混合物于80℃加热16小时，冷却，然后真空浓缩。浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物153(23mg)。m/z372[M+1]

实施例154

化合物154的制备

步骤1

向016(59mg,0.2mmol)在EtOH(3mL)中的混悬液中加入020(42mg,0.22mmol)和哌啶(一滴)。将所得混合物于80℃加热16小时，冷却，然后真空浓缩。将反应混合物浓缩并中和至pH＝4-5。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物154(25mg)。m/z471[M+1]

实施例155

化合物155的制备

步骤1

向003(58mg,0.2mmol)在EtOH(3mL)中的混悬液中加入023(33mg,0.22mmol)和哌啶(一滴)。将所得混合物于80℃加热16小时，冷却，然后真空浓缩。浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物155(20mg)。m/z424[M+1]

实施例156

化合物156的制备

步骤1

向016(59mg,0.2mmol)在EtOH(3mL)中的混悬液中加入023(33mg,0.22mmol)和哌啶(一滴)。将所得混合物于80℃加热16小时，冷却，然后真空浓缩。浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物156(65mg)。m/z425[M+1]

实施例157

化合物157的制备

步骤1向006(80mg,0.2mmol)在EtOH(3mL)中的混悬液中加入023(33mg,0.22mmol)和哌啶(0.1mL)。将所得混合物于80℃加热2小时，冷却，然后真空浓缩。浓缩反应混合物。将残余物分配在EtOAc和H₂O中，将结合的有机层用H₂O和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物024。

步骤2

向024(53mg,0.13mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入HCl(4N，在二氧六环中,1mL)。将所得混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物157(13mg)。m/z431[M+1]

实施例158

化合物158的制备

步骤1

向016(59mg,0.2mmol)在EtOH(3mL)中的混悬液中加入025(31mg,0.22mmol)和哌啶(一滴)。将所得混合物于80℃加热16小时，冷却，然后真空浓缩。浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物158(48mg)。m/z421[M+1]

实施例159

化合物159的制备

步骤1

向003(58mg,0.2mmol)在EtOH(3mL)中的混悬液中加入025(31mg,0.22mmol)和哌啶(一滴)。将所得混合物于80℃加热16小时，冷却，然后真空浓缩。浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物159(26mg)。m/z420[M+1]

实施例160

化合物160的制备

步骤1

向003(58mg,0.2mmol)在EtOH(3mL)中的混悬液中加入026(33mg,0.22mmol)和哌啶(一滴)。将所得混合物于80℃加热16小时，冷却，然后真空浓缩。将反应混合物pH调节至～5，然后浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物160(35mg)。m/z428[M+1]

实施例161

化合物161的制备

步骤1

向003(58mg,0.2mmol)在EtOH(3mL)中的混悬液中加入027(41mg,0.22mmol)和哌啶(一滴)。将所得混合物于80℃加热16小时，冷却，然后真空浓缩。浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物161(41mg)。m/z456[M+1]

实施例162

化合物162的制备

步骤1

向003(58mg,0.2mmol)在EtOH(3mL)中的混悬液中加入028(31mg,0.22mmol)和哌啶(一滴)。将所得混合物于80℃加热16小时，冷却，然后真空浓缩。浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物162(35mg)。m/z420[M+1]

实施例163

化合物163的制备

步骤1

向003(58mg,0.2mmol)在EtOH(3mL)中的混悬液中加入029(42mg,0.22mmol)和哌啶(一滴)。将所得混合物于80℃加热16小时，冷却，然后真空浓缩。将反应混合物调节至pH＝5，然后浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物163(35mg)。m/z468[M+1]

实施例164

化合物164的制备

步骤1

向003(58mg,0.2mmol)在EtOH(3mL)中的混悬液中加入030(46mg,0.22mmol)和哌啶(一滴)。将所得混合物于80℃加热16小时，冷却，然后真空浓缩。浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物164(40mg)。m/z496[M+1]

实施例165

化合物165的制备

步骤1

向化合物160(43mg,0.1mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入HATU(69mg)、二异丙基乙胺(500uL)和二乙基乙二胺(25mg)。将混合物于室温搅拌16小时，然后真空浓缩。向残余物加入CH₂Cl₂并用H₂O洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物165(35mg)。m/z526[M+1]

实施例166

化合物166的制备

步骤1

向化合物163(47mg,0.1mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入HATU(69mg)、二异丙基乙胺(500uL)和二乙基乙二胺(25mg)。将混合物于室温搅拌16小时，然后真空浓缩。向残余物加入CH₂Cl₂并用H₂O洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物166(37mg)。m/z566[M+1]

实施例167

化合物167的制备

步骤1

向化合物154(47mg,0.1mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入HATU(69mg)、二异丙基乙胺(500uL)和二乙基乙二胺(25mg)。将混合物于室温搅拌16小时，然后真空浓缩。向残余物加入CH₂Cl₂并用H₂O洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物167(18mg)。m/z569[M+1]

实施例168

化合物168的制备

步骤1

向006(80mg,0.2mmol)在EtOH(3mL)中的混悬液中加入025(32mg,0.22mmol)和哌啶(0.1mL)。将所得混合物于80℃加热2小时，冷却，然后真空浓缩。浓缩反应混合物。将残余物分配在EtOAc和H₂O中，将结合的有机层用H₂O和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物031。

步骤2

向031(25mg,0.05mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入HCl(4N，在二氧六环中,1mL)。将所得混合物于室温搅拌过夜，然后浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物168(18mg)。m/z427[M+1]

实施例169

化合物169的制备

步骤1

向016(59mg,0.2mmol)在EtOH(3mL)中的混悬液中加入032(47mg,0.22mmol)和哌啶(0.1mL)。将所得混合物于80℃加热16小时，冷却，然后真空浓缩。浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物169(43mg)。m/z494[M+1]

实施例170

化合物170的制备

步骤1

向016(59mg,0.2mmol)在EtOH(3mL)中的混悬液中加入033(42mg,0.22mmol)和哌啶(0.1mL)。将所得混合物于80℃加热16小时，冷却，然后真空浓缩。浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物170(25mg)。m/z466[M+1]

实施例171

化合物171的制备

步骤1

向003(58mg,0.2mmol)在EtOH(3mL)中的混悬液中加入033(42mg,0.22mmol)和哌啶(0.1mL)。将所得混合物于80℃加热16小时，冷却，然后真空浓缩。浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物171(26mg)。m/z465[M+1]

实施例172

化合物172的制备

Step1

向003(58mg,0.2mmol)在EtOH(3mL)中的混悬液中加入034(42mg,0.22mmol)和哌啶(0.1mL)。将所得混合物于80℃加热16小时，冷却，然后真空浓缩。浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物172(42mg)。m/z466[M+1]

实施例173

化合物173的制备

步骤1

向016(59mg,0.2mmol)在EtOH(3mL)中的混悬液中加入034(42mg,0.22mmol)和哌啶(0.1mL)。将所得混合物于80℃加热16小时，冷却，然后真空浓缩。浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物173(39mg)。m/z467[M+1]

实施例174

化合物174的制备

步骤1

向003(59mg,0.2mmol)在EtOH(3mL)中的混悬液中加入032(47mg,0.22mmol)和哌啶(0.1mL)。将所得混合物于80℃加热16小时，冷却，然后真空浓缩。浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物174(37mg)。m/z494[M+1]

实施例175

化合物175的制备

步骤1

向160(64mg,0.15mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入EDCI(58mg,0.3mmol)、HOBT(41mg,0.3mmol)、二异丙基乙胺(78uL,0.45mmol)和胺035(68uL)。将混合物于室温搅拌24小时，然后加入CH₂Cl₂(20mL)并用H₂O洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物175(19mg)。m/z471[M+1]

实施例176

化合物176的制备

步骤1

向003(58mg,0.2mmol)在EtOH(3mL)中的混悬液中加入036(65mg,0.22mmol)和哌啶(0.1mL)。将所得混合物于80℃加热16小时，冷却，然后真空浓缩。浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物176(25mg)。m/z566[M+1]

实施例177

化合物177的制备

步骤1

向016(30mg,0.2mmol)在EtOH(3mL)中的混悬液中加入036(38mg,0.22mmol)和哌啶(0.1mL)。将所得混合物于80℃加热16小时，冷却，然后真空浓缩。浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物177(11mg)。m/z567[M+1]

实施例178

化合物178的制备

步骤1

向006(40mg,0.1mmol)在EtOH(3mL)中的混悬液中加入036(40mg,0.13mmol)和哌啶(0.1mL)。将所得混合物于80℃加热16小时，冷却，然后真空浓缩。浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物037。

步骤2

向037(34mg,0.1mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入HCl(4N，在二氧六环中,1mL)。将所得混合物于室温搅拌过夜。浓缩反应混合物。残余物通过制备型HPLC纯化得到产物178(28mg)。m/z573[M+1]

实施例179到287：

用相应的起始材料化合物，以与实施例1同样地方式进行反应和处理，从而得到表18所示的实施例179到287的化合物。

表18

生物学试验

试验例1：抑制激酶的化合物的鉴定

评价了化合物的抑制某些致癌激酶的能力。用各个化合物处理细胞6小时。进行蛋白质印迹分析以测定ERK和RPS6的磷酸化形式的水平。发现将细胞与本发明的化合物一起培养阻断了ERK和RPS6的磷酸化(图1)。

试验例2：靶向于普通癌症细胞的化合物的鉴定

将普通癌症细胞(FaDu、A549和ACHN细胞系)以5,000个细胞/孔铺在黑色壁透明底96孔板中在每孔100uL的完全培养基中(10％DMEM+青霉素/链霉素+plasmocin)并使之生长24小时。用在DMSO中的5mM原液制备3X药物(60uM于500uL完全培养基中)的试管。在深孔的96孔板中在完全培养基中连续稀释化合物，得到3X药物的浓度为60、30、15、7.5、3.75、1.875、0.938和0.469uM。为了处理细胞，从稀释板中取出50uL药物并加入到细胞板中。以20、10、5、2.5、1.25、0.625、0.313和0.156uM的终浓度一式三份测试药物。加入药物72小时后用CellTiter-Glo(Promega)收集细胞，并在酶标仪上测定发光。结果示于表14中。

表14

试验例3：靶向于癌症干细胞的化合物的鉴定

从异质性癌症细胞系开始培养癌症干细胞(CSC)。将已经在完全CSC培养基(DMEM/F12培养基添加GibcoB-27、20ng/mLEGF、10ng/mL碱性FGF和0.4％BSA)中生长至少1代的癌症干细胞(CSCs；FaDu、A549和ACHN细胞系)在2mLaccutase中分离，在CSC培养基中洗涤，通过40um细胞滤网过滤，并计数。将CSCs以1,000个细胞/孔铺在已经包被了0.5％琼脂的黑色壁透明底96孔板中在每孔100uL的CSC培养基中，并使之生长72小时。用在DMSO中的5mM原液制备3X药物(60uM于500uLCSC培养基中)的试管。在深孔的96孔板中在CSC培养基中连续稀释化合物，得到3X药物的浓度为60、30、15、7.5、3.75、1.875、0.938和0.469uM。为了处理细胞，从稀释板中取出50uL药物并加入到细胞板中。以20、10、5、2.5、1.25、0.625、0.313和0.156uM的终浓度一式三份测试药物。加入药物72小时后用CellTiter-Glo(Promega)收集细胞，并酶标仪测定发光。结果示于表15中。

表15

试验例4：Rightopenreadingframe激酶2(RIOK2)抑制剂筛选系统采用人RIOK2蛋白的自磷酸化活性作为指标

用谷胱甘肽S-转移酶融合全长人RIOK2蛋白N端的蛋白作为重组人RIOK2蛋白。该蛋白用CarnaBio,Inc.的baculovirus-Sf21细胞表达系统制备。通过在20μl的激酶反应缓冲液(50mMTris-HCl、10mMMgCl₂、10mMMnCl₂、1mMDTT、0.01％Brij、1×PhosSTOP(由RocheAppliedScience生产))中混合25μg/mL的重组人RIOK2蛋白和100μM的ATP制备激酶反应液，并于30℃培养1小时。向该激酶反应液中加入30μl40mMEDTA溶液后，将该激酶反应液转移至MaxiSorp96孔板(由Nunc生产)中。之后，通过将板放置于冰箱中过夜，使磷酸化的人RIOK2蛋白吸附至壁上。

第二天，去除上清液并用ELISA缓冲液(20mMTris-HCl、150mMNaCl、0.2％Tween-20、0.1％BSA)将孔洗涤三次。之后，将100μlBlocking-OneP(产品名称；由NacalaiTesque,Inc.生产)应用于孔，于室温封闭处理1小时。用上面给出的相似的方法洗涤孔后，将用ELISA缓冲液以1/4000稀释的抗磷酸Thr抗体(由CellSignaling生产)溶液应用于孔，于室温培养30分钟。进一步洗涤孔后，将与辣根过氧化物酶结合的抗兔IgG(由JacksonImmunoResearch生产；1/4000ELISA缓冲液稀释的溶液)第二抗体应用于孔，于室温培养30分钟。再次洗涤孔后，将50μl四甲基联苯胺(TMB)水溶液(由NacalaiTesque,Inc.生产)应用于孔，于室温进行显色反应30分钟。之后，向孔中加入50μl2MH₂SO₄停止显色反应。用ARVOSX(由Wallac生产)测定在每个孔中450nm的吸光度水平。结果，自磷酸化活性比不加ATP时高至少4倍。

另外，以下方法显示了典型激酶抑制剂staurosporine阻断激酶反应。即，首先将预定浓度的staurosporine(由WakoPureChemicalIndustries,Ltd.生产)与全长人RIOK2蛋白一起应用于激酶反应缓冲液，然后于30℃在培养条件下反应1小时。之后通过在反应溶液中测定RIOK2的激酶活性(磷酸化活性)，发现RIOK2激酶活性的抑制依赖于staurosporine的浓度。结果，发现RIOK2激酶活性测定系统的技术可用于寻找RIOK2抑制剂。结果示于表16中。

表16

实施例1μM抑制活性(％)10μM抑制活性(％)1-142-193-65445941655761932562255100323686

33539147326857391045856116593410660968612913762519863149365188766-64468479569401097042112714997241997318111742671794282881.4122892213090209691-743923113937659417140952213496-136997610798-22599-117910091261011394

这些RIOK2抑制剂通过抑制RIOK2蛋白的功能抑制癌症干细胞生长。

试验5：激酶抑制

用5uM指定化合物处理HeLa细胞6小时。在化合物培养之后，将细胞用冰冷的PBS洗涤2次，并在裂解缓冲液(50mMHEPES、pH7.5、1％NonidetP-40、150mMNaCl、1mMEDTA、1x蛋白酶抑制剂混合物(Promega))中裂解。30微克的可溶性蛋白质通过SDS-PAGE分离，然后转移至PVDF膜。使用了抗p-AMPKThr172、p-RPS6Ser235/236、p-RPS6Ser240/244和Tubulin(CellSignalingTechnology)的第一抗体。通过增强的化学发光(BioRad)使抗原-抗体复合物显影。结果示于下表17A-17E中。

表17A.

表17B.

表17C.

表17D.

表17E.

除非上下文另外明确指出，否则在本说明书和附加的权利要求中，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指代。

除非另有定义，否则本文所用的全部技术和科学术语都具有与本领域普通技术人员所公知的相同的意义。尽管在本公开的实践或测试中也可以使用与本文所述相似或等价的任何方法和材料，但是这里描述的是优选的方法和材料。除了所公开的特定顺序之外，这里所记载的方法可以以任何逻辑上可能的顺序实施。

援引并入

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等同物

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