一种盐酸甲氧氯普胺注射液及其制备方法

摘要

本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种盐酸甲氧氯普胺注射液及其制备方法，甲氧氯普胺、助溶剂、pH调节剂、抗氧剂，其特征在于甲氧氯普胺：助溶剂：pH调节剂：抗氧剂=1：0.6～2：0.3～1：0.1～0.3。本发明的盐酸甲氧氯普胺注射液处方合理，工艺简单，稳定性好，具有安全、稳定、质量可控等优点。

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种盐酸甲氧氯普胺注射液及其制备方法。

背景技术

甲氧氯普胺(metoclopramide)是一种强效中枢性止吐药，甲氧氯普胺为多巴胺D2受体拮抗剂，同时还具有5-HT4受体激动效应，对5-HT3受体有轻度抑制作用。可作用于延髓催吐化学感受区(CTZ)中多巴胺受体而提高CTZ的阈值，具有强大的中枢性止吐作用。该药主要作用在上消化道，促进胃及上部肠段的运动；提高静息状态胃肠道括约肌的张力，增加下食管括约肌的张力和收缩的幅度，使食管下端压力增加，阻滞胃—食管反流，加强胃和食管蠕动，并增强对食管内容物的廓清能力，促进胃的排空；促进幽门、十二指肠及上部空肠的松弛，形成胃窦、胃体与上部小肠间的功能协调。这些作用也可增强该药的止吐作用。发挥强大的中枢性镇吐作用。

甲氧氯普胺最早(1979年)在国外上市的是注射液，原研厂家：BAXTER，规格；5mg/ml(2、10、30ml)。1980年由ANIPHARMS在美国上市了片剂，规格：5、10mg。1999年Crinos在意大利上市了甲氧氯普胺鼻喷剂，规格：10、20mg/喷(2、4ml)。针剂主要用于术后和化疗引起的恶心呕吐、糖尿病性胃轻瘫。口服制剂主要用于治疗胃食管反流、糖尿病性胃轻瘫等症。甲氧氯普胺针剂和口服制剂已上市多年，止吐作用已得到多项临床试验的肯定。针剂优点：局部耐受性好，达到同样治疗目标时药用剂量小。片剂缺点：起效慢。鼻喷剂缺点：有效喷次较少，残留多，浪费大，加大了患者的经济负担。目前市场上销售的盐酸甲氧氯普胺注射液药液针剂中金属离子含量偏高，药液中亚硫酸氢钠含量稳定性差，从而影响药液稳定性，不利于安全用药。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸甲氧氯普胺注射液及其制备方法，该注射液处方合理，工艺简单，稳定性好。

为了实现以上目的，本发明提供了一种盐酸甲氧氯普胺注射液及其制备方法，包括甲氧氯普胺、助溶剂、pH调节剂、抗氧剂；其特征在于甲氧氯普胺：助溶剂：pH调节剂：抗氧剂=1：0.6～2：0.3～1：0.1～0.3。

其中，所述助溶剂选自磷酸、盐酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸、马来酸，优选为盐酸。

所述pH调节剂选自氢氧化钠、碳酸钠、醋酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液和柠檬酸盐缓冲液，优选为醋酸钠。

所述抗氧剂选自亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠，优选为亚硫酸氢钠。

所述的盐酸甲氧氯普胺注射液的制备方法步骤：

（1）配制：用烧杯将甲氧氯普胺用已稀释好的处方量的助溶剂溶解备用。用烧杯将抗氧剂用适量注射用水溶解备用；用烧杯将pH调节剂用适量注射用水溶解备用。向配制罐内加入工艺规定量的注射用水，先将已溶解好的甲氧氯普胺备用液加入到配制罐中，再将已溶解好的抗氧剂备用溶液加入到配制罐中；最后用10%pH调节剂溶液调pH值，补加注射用水至规定体积；

（2）灌封：药液灌装在安瓿内；

（3）灭菌：采用水浴灭菌器灭菌。

其中，用10%pH调节剂溶液调pH值至3.8～4.2。

发明人在研究中发现，助溶剂盐酸能够促进甲氧氯普胺的溶解，但是盐酸的用量较低或者盐酸在制剂中的浓度较低时不足以使甲氧氯普胺溶解；当盐酸的用量较高或者盐酸在制剂中的浓度较高时，过低的pH会腐蚀罐体，引入金属离子，金属离子会起催化剂作用，促进药液中抗氧剂亚硫酸氢钠降解，从而影响药液的稳定性。且需要使用较多的pH调节剂例如醋酸钠。不利于制备过程的进行，特别是不利于工业化生产。因此，助溶剂的用量是决定处方稳定性的关键。

本发明的有益效果为：处方中对助溶剂进行严格的控制以及制备过程中对加料顺序的控制，使通过该处方及制备工艺制得甲氧氯普胺注射液药液具有良好的稳定性，通过加速、长期稳定性考察结果表明药液质量稳定可控。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

实施例1

处方：甲氧氯普胺：0.77kg

盐酸：410ml（相当于0.49kg）

醋酸钠：0.30kg

亚硫酸氢钠：0.10kg

制备工艺：

（1）配制：用烧杯将甲氧氯普胺0.77kg用已稀释好的处方量的质量分数36.5%盐酸410ml溶解备用。用烧杯将亚硫酸氢钠0.10kg用适量注射用水溶解备用。用烧杯将醋酸钠0.30kg用适量注射用水溶解备用。向配制罐内加入工艺规定量40L的注射用水，开启氮气阀门，开启搅拌；向配制罐内加入工艺规定量40L的注射用水，开启氮气阀门，开启搅拌；先将在盐酸溶液中已溶解好的甲氧氯普胺的备用液加入到配制罐中，再将已溶解好的亚硫酸氢钠的备用溶液加入到配制罐中；最后用已溶解好的10%醋酸钠溶液加入到配制罐中调pH值至4.0，补加注射用水至规定体积100L。开启搅拌，搅拌15分钟。药液经一级过滤器（钛棒，3μm）、二级过滤器（聚醚砜，0.45μm)、终端过滤器（聚醚砜，0.2μm）循环回流15分钟；

（2）灌封：药液灌装在中硼硅玻璃安瓿内。灌装过程中采用自动充氮功能的灌封一体化设备，保证封口后产品的残氧量在2%以下；

（3）灭菌：中硼硅玻璃安瓿装产品采用水浴灭菌器，在115℃灭菌30分钟。

实施例2

处方：甲氧氯普胺：0.77kg

柠檬酸：1.58kg

碳酸氢钠：0.40kg

亚硫酸钠：0.12kg

制备工艺：

（1）配制：用烧杯将甲氧氯普胺0.77kg用已溶解好的处方量的柠檬酸1.58kg溶解备用。用烧杯将亚硫酸钠0.12kg用适量注射用水溶解备用。用烧杯将碳酸氢钠0.40kg用适量注射用水溶解备用。向配制罐内加入工艺规定量40L的注射用水，开启氮气阀门，开启搅拌；先将在柠檬酸溶液中已溶解好的甲氧氯普胺的备用液加入到配制罐中，再将已溶解好的亚硫酸钠的备用溶液加入到配制罐中；最后用已溶解好的碳酸氢钠溶液加入到配制罐中调pH值至4.2，，补加注射用水至规定体积100L。开启搅拌，搅拌15分钟。药液经一级过滤器（钛棒，3μm）、二级过滤器（聚醚砜，0.45μm)、终端过滤器（聚醚砜，0.2μm）循环回流15分钟。

（2）灌封：药液灌装在中硼硅玻璃安瓿内。灌装过程中采用自动充氮功能的灌封一体化设备，保证封口后产品的残氧量在2%以下；

（3）灭菌：中硼硅玻璃安瓿装产品采用水浴灭菌器，在115℃灭菌30分钟。

实施例3

处方：甲氧氯普胺：0.77kg

酒石酸：1.50kg

醋酸钠缓冲液：400ml（相当于0.75kg）

焦亚硫酸钠0.18kg

制备工艺：

（1）配制：用烧杯将甲氧氯普胺0.77kg用已稀释好的处方量的酒石酸1.50kg溶解备用。用烧杯将焦亚硫酸钠0.18kg用适量注射用水溶解备用。用烧杯将醋酸钠缓冲液400ml用适量注射用水稀释备用。向配制罐内加入工艺规定量40L的注射用水，开启氮气阀门，开启搅拌；先将在酒石酸溶液中已溶解好的甲氧氯普胺的备用液加入到配制罐中，再将已溶解好的焦亚硫酸钠的备用溶液加入到配制罐中；最后用已溶解好的醋酸钠溶液加入到配制罐中调pH值至3.8，，补加注射用水至规定体积100L。开启搅拌，搅拌15分钟。药液经一级过滤器（钛棒，3μm）、二级过滤器（聚醚砜，0.45μm)、终端过滤器（聚醚砜，0.2μm）循环回流15分钟；

（2）灌封：药液灌装在中硼硅玻璃安瓿内。灌装过程中采用自动充氮功能的灌封一体化设备，保证封口后产品的残氧量在2%以下；

（3）灭菌：中硼硅玻璃安瓿装产品采用水浴灭菌器，在115℃灭菌30分钟。

实验例4：金属离子含量对比

将优化生产工艺后、优化生产工艺前和普通上市产品盐酸甲氧氯普胺注射液分别取1ml到10ml容量瓶中，加入质量分数2%稀硝酸定容。将药液引入ICP质谱谱仪，测量药液中金属离子含量，结果如下表：

实验结果表明:优化生产工艺后能明显降低药液中金属离子含量。

实验例5：亚硫酸氢钠含量稳定性结果对比

将优化生产工艺后、优化生产工艺前和普通上市产品盐酸甲氧氯普胺注射液进行加速试验、长期稳定性试验，取样测定药液中亚硫酸氢钠含量，试验结果如下表：加速试验（40℃±2℃恒温培养箱）

长期稳定性试验（30℃±2℃恒温培养箱）

试验结果表明：优化生产工艺后能提高药液中亚硫酸氢钠稳定性，保证药液质量稳定可控。