一种(S)-4-氧代-2-(噻唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法

摘要

本发明涉及药物中间体合成技术领域，尤其涉及杂环化合物的制备技术领域,具体公开了一种(S)-4-氧代-2-(噻唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法。包括下列步骤：以N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸和半胱胺盐酸盐为原料，在偶联试剂和缚酸剂的作用下，再与甲醛水溶液反应，经过亲核取代得到(S)-4-氧代-2-(噻唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。该方法操作条件易于控制，原料易得，反应步骤短，通过一锅法一步反应即可得到产物，收率高，周期短，成本低，污染小，适合于工业化生产。

说明书

技术领域

本发明涉及药物中间体合成技术领域，尤其涉及杂环化合物的制备技术领域。

背景技术

特力利汀，英文名称：Teneligliptin,化学名为3-[[(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基]甲酰基]噻唑烷，商品名为Tenelia，结构式如下：

该药由三菱田边与第一三共公司联合研究开发。特力利汀于2011年9月在日本获批准上市，临床上用于二型糖尿病的治疗。

(S)-4-氧代-2-(噻唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（式）是用于合成降血糖药特力利汀的重要中间体，

其中，Boc为叔丁氧羰基。

其现有的制备方法中，化学合成法步骤较长，对环境污染比较重，难以实现大规模的工业化；生物发酵法受外界环境的影响较大，且产品的纯度低，工业化生产受限制。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种(S)-4-氧代-2-(噻唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法，该方法操作条件易于控制，原料易得，反应步骤短，通过一锅法一步反应即可得到产物，收率高，周期短，成本低，污染小，特别适用于作为生产特力利汀药物中间体的制备，适合于工业化生产。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种(S)-4-氧代-2-(噻唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法，以N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸（式）和半胱胺盐酸盐（式）为原料，溶于极性质子溶剂中，在偶联试剂和缚酸剂的作用下，再与甲醛（式）水溶液反应，制得(S)-4-氧代-2-(噻唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（式）。

反应式如下：

其中，Boc为叔丁氧羰基。

进一步地，所述偶联试剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三唑，二环己基碳二亚胺中的一种或多种。

进一步地，所述极性质子溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或丙酮。

进一步地，所述缚酸剂为有机碱。

优选的，所述缚酸剂为N,N二异丙基乙胺或三乙胺。

进一步地，所述反应温度为-10～20℃。

优选的，所述反应温度为0～10℃。

进一步地，所述N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸、半胱胺盐酸盐和甲醛的物质的量之比为1:(1.05～1.5):(1.2～1.5)。

优选的，所述N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸、半胱胺盐酸盐和甲醛的物质的量之比为1:1.1:1.2。

进一步地，加入偶联试剂和缚酸剂后，控温反应至HPLC检测反应液中N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸≤1%，将反应液浓缩，再与甲醛水溶液反应。

采用上述技术方案所产生的有益效果在于：

1）本发明方法制备简便，原料成本低、活性稳定；

2）本发明方法操作条件易于控制，偶联剂性能好，反应步骤短，通过一步反应即可得到产物，收率高，周期短，成本低，无污染，特别适用于作为生产特力利汀药物中间体的制备，适合于工业化生产。

具体实施方式

本发明以N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸（式）、半胱胺盐酸盐（式）和甲醛（式）水溶液为原料，在偶联试剂和缚酸剂的作用下，在极性质子溶剂中发生反应，制得(S)-4-氧代-2-(噻唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（式）。

反应式如下：

其中，Boc为叔丁氧羰基。

本发明方法原料易得、市场供应量大，品质控制好，一锅法制备得到特力利汀中间体式化合物，反应温和，反应条件易控制，反应步骤少，反应制得产物纯度高，适于工业化生产，具有极高的市场竞争力。

下面举例对本发明制备方法作进一步详细的说明。

实施例1

在干燥洁净的1L四口瓶中加入极性质子溶剂二氯甲烷500ml，搅拌，再加入50.0g（218mmol）化合物IV和27.3g（240mmol）化合物III，将体系降温至-10～0℃，再加入32.4g（240mmol）偶联试剂1-羟基苯并三唑，46.0g240mmol偶联试剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，在N₂保护下，控温-10～0℃，滴加59.2g（458mmol）缚酸剂N,N二异丙基乙胺，控制0.5～1h滴完。滴毕后，控温-10～0℃保温2h，HPLC跟踪至化合物IV≤1%。将反应液浓缩至剩余80～120ml，向体系滴加化合物II（40%甲醛水溶液）19.6g（262mmol），滴毕-10～0℃保温10h后开始处理，加入250ml自来水，使用乙酸乙酯萃取（每次300ml，萃取两次），有机相合并，使用150ml的1mol/L的盐酸洗涤1次，再使用100ml的20%氯化钠水溶液洗涤1次，有机相浓缩至60～100ml,滴加250ml正庚烷析晶，析出类白色固体，降温至0～5℃之间保温1h，过滤，得到化合物(S)-4-氧代-2-(噻唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（I），收率为85.7%。高效液相色谱纯度为99.6%。H-NMR(CDCl3)d1.47(9H,s),2.45–2.57(1H,m),2.70–2.93(1H,m),2.97–3.22(2H,m),3.66–3.78(0.6H,m),3.80–4.10(3H,m),4.28–4.38(0.4H,m),4.45–5.08(3H,m)。

实施例2

在干燥洁净1L四口瓶中加入二氯甲烷500ml，搅拌，再加入50.0g（218mmol）化合物IV和27.3g（240mmol）化合物III，将体系降温至0～10℃，再加入32.4g（240mmol）1-羟基苯并三唑，46.0g240mmol1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，在N₂保护下，控温-10～0℃，滴加59.2g（458mmol）N,N二异丙基乙胺，控制0.5-1h滴完。滴毕后，控温0～10℃保温2h，HPLC跟踪至化合物IV≤1%。将反应液浓缩至剩余80～120ml，向体系滴加化合物II（40%甲醛水溶液）19.6g（262mmol），滴毕0～10℃保温10h后开始处理，加入250ml自来水，使用乙酸乙酯萃取（每次300ml，萃取两次），有机相合并，使用150ml1mol/L的盐酸洗涤1次，再使用100ml20%氯化钠水溶液洗涤1次，有机相浓缩至60～100ml,滴加250ml正庚烷析晶，析出类白色固体，降温至0-5℃之间保温1h，过滤，得到化合物(S)-4-氧代-2-(噻唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（I），收率为88.5%。高效液相色谱纯度为99.4%。H-NMR(CDCl3)d1.47(9H,s),2.45–2.57(1H,m),2.70–2.93(1H,m),2.97–3.22(2H,m),3.66–3.78(0.6H,m),3.80–4.10(3H,m),4.28–4.38(0.4H,m),4.45–5.08(3H,m)。

实施例3

在干燥洁净1L四口瓶中加入二氯甲烷500ml，开搅拌，再加入50.0g（218mmol）化合物IV和27.3g（240mmol）化合物III，将体系降温至10～20℃，再加入32.4g（240mmol）1-羟基苯并三唑，46.0g240mmol1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，在N₂保护下，控温10～20℃，滴加59.2g（458mmol）N,N二异丙基乙胺，控制0.5-1h滴完。滴毕后，控温0～10℃℃保温2h，HPLC跟踪至化合物IV≤1%。将反应液浓缩至剩余80～120ml，向体系滴加化合物II（40%甲醛水溶液）19.6g（262mmol），滴毕10～20℃保温10h后开始处理，加入250ml自来水，使用乙酸乙酯萃取（每次300ml，萃取两次），，有机相合并，使用150ml1mol/L的盐酸洗涤1次，再使用100ml20%氯化钠水溶液洗涤1次，有机相浓缩至60～100ml,滴加250ml正庚烷析晶，析出类白色固体，降温至0-5℃之间保温1h，过滤，得到化合物(S)-4-氧代-2-(噻唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（I），收率为89.0%。高效液相色谱纯度为99.2%。H-NMR(CDCl3)d1.47(9H,s),2.45–2.57(1H,m),2.70–2.93(1H,m),2.97–3.22(2H,m),3.66–3.78(0.6H,m),3.80–4.10(3H,m),4.28–4.38(0.4H,m),4.45–5.08(3H,m)。

实施例4

在干燥洁净1L四口瓶中加入二氯甲烷500ml，开搅拌，再加入50.0g（218mmol）化合物IV和37.1g（327mmol）化合物III，将体系降温至0～10℃，再加入32.4g（240mmol）1-羟基苯并三唑，46.0g240mmol1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，在N₂保护下，控温-10～0℃，滴加59.2g（458mmol）N,N二异丙基乙胺，控制0.5-1h滴完。滴毕后，控温0～10℃保温2h，HPLC跟踪至化合物IV≤1%。将反应液浓缩至剩余80～120ml，向体系滴加化合物II（40%甲醛水溶液）24.5g（327mmol），滴毕0～10℃保温10h后开始处理，加入250ml自来水，使用乙酸乙酯萃取（每次300ml，萃取两次），有机相合并，使用150ml1mol/L的盐酸洗涤1次，再使用100ml20%氯化钠水溶液洗涤1次，有机相浓缩至60～100ml,滴加250ml正庚烷析晶，析出类白色固体，降温至0-5℃之间保温1h，过滤，得到化合物(S)-4-氧代-2-(噻唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（I），收率为88.5%。高效液相色谱纯度为99.3%。H-NMR(CDCl3)d1.47(9H,s),2.45–2.57(1H,m),2.70–2.93(1H,m),2.97–3.22(2H,m),3.66–3.78(0.6H,m),3.80–4.10(3H,m),4.28–4.38(0.4H,m),4.45–5.08(3H,m)。

实施例5

在干燥洁净1L四口瓶中加入二氯甲烷500ml，开搅拌，再加入50.0g（218mmol）化合物IV和26g（229mmol）化合物III，将体系降温至0～10℃，再加入32.4g（240mmol）1-羟基苯并三唑，46.0g240mmol1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，在N₂保护下，控温-10～0℃，滴加59.2g（458mmol）N,N二异丙基乙胺，控制0.5-1h滴完。滴毕后，控温0～10℃保温2h，HPLC跟踪至化合物IV≤1%。将反应液浓缩至剩余80～120ml，向体系滴加化合物II（40%甲醛水溶液）21.3g（283mmol），滴毕0～10℃保温10h后开始处理，加入250ml自来水，使用乙酸乙酯萃取（每次300ml，萃取两次），有机相合并，使用150ml1mol/L的盐酸洗涤1次，再使用100ml20%氯化钠水溶液洗涤1次，有机相浓缩至60～100ml,滴加250ml正庚烷析晶，析出类白色固体，降温至0-5℃之间保温1h，过滤，得到化合物(S)-4-氧代-2-(噻唑烷-3-羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（I），收率为87.0%。高效液相色谱纯度为99.0%。H-NMR(CDCl3)d1.47(9H,s),2.45–2.57(1H,m),2.70–2.93(1H,m),2.97–3.22(2H,m),3.66–3.78(0.6H,m),3.80–4.10(3H,m),4.28–4.38(0.4H,m),4.45–5.08(3H,m)。

本发明实施例所用偶联试剂可以选用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三唑，二环己基碳二亚胺中的一种或多种。

本发明实施例所用极性质子溶剂优选二氯甲烷、四氢呋喃或丙酮。

本发明实施例所用缚酸剂选用有机碱，优选N,N二异丙基乙胺或三乙胺。