一种高对映选择性合成(S)-奥美拉唑及其盐的制备方法

摘要

本发明涉及的一种高对映选择性合成(S)-奥美拉唑的制备方法，该方法是在手性醇配体(R)-(+)-1，1，2-三苯基-1，2-乙二醇和烷氧基钛形成的络合物催化下，利用氧化剂对前手性化合物奥美拉唑硫醚进行选择性催化氧化得到光学纯对映体(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑((S)-奥美拉唑)。所述(S)-奥美拉唑进一步与碱成盐，得到具药用价值的(S)-奥美拉唑金属盐。本发明方法经济、操作简便、产物光学纯度和化学纯度高，是一种适合工业化生产的方法。

说明书

技术领域

本发明属于化学合成药物制备技术领域，涉及一种对映选择性催化氧化制备具有抗消化溃疡活性的(S)-奥美拉唑及其盐的方法。

背景技术

奥美拉唑(Omeprazole)的化学结构为5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶)甲基]亚砜]-1H-苯并咪唑，是一类新型的抗消化性溃疡药和质子泵抑制剂，由瑞典Astra公司研制，1988年在瑞典上市，是世界上第一个应用于临床的质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)。由于奥美拉唑抑酸作用强，治愈率高，治愈时间短，可以消除难治性溃疡危象，而且安全可靠，已成为胃及十二指肠溃疡及流性食管炎的重要药物，其不仅成为当时世界最畅销的药品之一，同时也极大地推动了胃及十二指肠溃疡病治疗及相关领域的发展。

事实上，奥美拉唑分子中具有一个不对称的手性硫原子，存在两个光学异构体，(S)-构型和(R)-构型异构体。经动物实验和临床试验研究表明，(S)-构型奥美拉唑具有更好的安全性和疗效。因此，(S)-奥美拉唑成为全球首个上市的手性质子泵抑制剂，通用名埃索美拉唑(Esomeprazole)，商品名耐信(Nexium)。最近几年该药一直位于全球畅销药的前列，具有很好的市场前景。

S-奥美拉唑的结构式如下式II所示：

WO 9427988公开了奥美拉唑的单一对映体的钠镁锂钾钙和季铵盐及其制备方法，其中奥美拉唑的单一对映体是通过手性辅基跟奥美拉唑形成非对应异构体的方法进行分离，再在碱性条件下水解得到。

WO 9602535公开了在手性双齿配体酒石酸二乙酯、钛金属络合物和碱的存在下，用过氧化氢类衍生物不对称催化氧化前手性硫醚5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶)甲基]-硫代]-1H-苯并咪唑(奥美拉唑硫醚)制备(S)-奥美拉唑及其盐的方法。奥美拉唑硫醚的结构式如下式III所示：

WO 9617076和WO 9617077分别公开了利用微生物进行选择性氧化硫醚和选择性还原砜的方法来制备奥美拉唑的单一对映体的方法。

WO 02/098423描述了利用β-环糊精包合(S)-奥美拉唑的方法。

WO 03/089408公开了在手性单齿配体(S)-(+)-扁桃酸酯与钛或钒的络合物催化下，不对称氧化奥美拉唑硫醚制备奥美拉唑的单一对映体的方法。

中国专利ZL03135164.6，国际专利申请WO 06/094904和WO07/013743分别公开了用(S)-联萘酚(BINOL)包结拆分消旋的奥美拉唑制备奥美拉唑的单一对映体的方法。

中国专利CN1810803公开了在金属钛与手性配体(R，R)-1，2-二(2-溴-苯基)-1，2-二醇的催化体系下，对奥美拉唑硫醚的不对称氧化得到(S)-奥美拉唑的方法。

申请号为201010255206.0的中国专利描述了一种在金属钛与手性配体(S)-联萘酚(BINOL)的催化体系下，不对称氧化奥美拉唑硫醚制备(S)-奥美拉唑的方法。

由上可以看出，制备光学活性的手性奥美拉唑的方法主要有：一是采用手性拆分试剂的方法对消旋体奥美拉唑进行拆分，但是传统的拆分方法很难有效的对奥美拉唑进行拆分，而且这种方法会浪费一半的奥美拉唑原料；二是采用生物化学的方法，使用生物酶来对奥美拉唑硫醚进行氧化或者对奥美拉唑砜进行还原，得到(S)-奥美拉唑，但是这种方法需要专门的实验装置和实验方法，仅能局限于实验室，很难进行工业化生产；三是采用不对称氧化的方法，这种方法相对前两者来说方便易行，具有明显优势。

然而，现有的不对称氧化方法也有一些不足，比如手性配体使用量过大(如WO 9602535，WO 03/089408)，反应要求低温(如CN1810803)，反映对映选择性不高(如201010255206.0)。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于针对现有(S)-奥美拉唑及其生物学可接收金属盐方法所存在的不足，而提供用一种新型的手性催化剂体系不对称氧化奥美拉唑硫醚制备光学纯对映体(S)-奥美拉唑及其生物学可接收金属盐的方法。本方法操作简单，收率高，获得产物具有很高的光学纯度和化学纯度。

本发明所要解决的技术问题可以通过以下技术方案来实现：

一种高对映选择性合成(S)-奥美拉唑及其盐的制备方法，该方法是在手性配体和烷氧基钛形成的络合物催化下，利用氧化剂对前手性化合物奥美拉唑硫醚进行选择性催化氧化得到光学纯对映体(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑((S)-奥美拉唑)。

本发明的手性配体选自手性配体(R)-(+)-1，1，2-三苯基-1，2-乙二醇，结构式如下式I所示：

本发明制备高对映选择性合成(S)-奥美拉唑及其盐的方法，其具体步骤如下：

首先奥美拉唑硫醚悬浮在有机溶剂中，然后加入手性配体(R)-(+)-1，1，2-三苯基-1，2-乙二醇和水后，加热至30～70℃，反应10分钟后，滴加烷氧基钛继续络合反应20～120分钟，络合反应结束后，降至室温，再加入有机碱反应5分钟后，滴加氧化剂，在0～40℃下反应1～6小时后，得到(S)-奥美拉唑；所述的奥美拉唑硫醚、手性配体(R)-(+)-1，1，2-三苯基-1，2-乙二醇、烷氧基钛、水、有机碱、氧化剂的摩尔比为1∶0.1～0.4∶0.05～0.2∶0.05～0.2∶0.05～0.2∶0.8～2；具体反应式如下：

在本发明的一个优选实施例中，所述奥美拉唑硫醚、手性配体(R)-(+)-1，1，2-三苯基-1，2-乙二醇、烷氧基钛、水、有机碱、氧化剂的摩尔比为1∶0.2∶0.1∶0.1∶0.1∶1。

在本发明的一个优选实施例中，所述有机溶剂为芳香苯类有机溶剂、醚类有机溶剂、酯类有机溶剂中的一种或两者及两者以上的混合物。

所述芳香苯类有机溶剂为苯、甲苯、硝基苯、氯苯、二甲苯中的一种或两者或两者以上的混合物。

所述醚类有机溶剂为叔丁基甲醚、二氧六环、四氢呋喃中的一种或两者或两者以上的混合物。

所述酯类有机溶剂为碳酸二乙酯或乙酸乙酯。

所述有机溶剂优选为甲苯。

在本发明的一个优选实施例中，所述烷氧基钛为钛酸四异丙酯。

在本发明的一个优选实施例中，所述有机碱为咪唑、二异丙基乙基胺或三乙胺。

在本发明的一个优选实施例中，所述氧化剂为双氧水、烷基过氧化物或烷基芳基过氧化物。优选为烷基芳基过氧化物。所述烷基芳基过氧化物优选为过氧化氢异丙苯。

在本发明的一个优选实施例中，所述滴加烷氧基钛后络合反应的温度为50～60℃，所述滴加烷氧基钛继续络合反应的时间为45～60分钟。

在本发明的一个优选实施例中，所述滴加氧化剂后氧化反应的温度为15～30℃，所述氧化反应的时间为2～4小时。

所述(S)-奥美拉唑进一步与碱成盐，得到具药用价值的(S)-奥美拉唑金属盐。

本发明所述的(S)-奥美拉唑金属盐为(S)-奥美拉唑钠盐或(S)-奥美拉唑镁盐。

本发明方法经济、操作简便、产物光学纯度和化学纯度高，是一种适合工业化生产的方法。

具体实施方式

下面再结合具体实施例对本发明的上述内容作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明的保护范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明所述内容实现的技术均属于本发明的范围。

本发明所给出的HPLC纯度由高效液相色谱法测定，有关物质检测条件如下：

色谱柱：Agilent XDB-C8，4.6×150mm，5um

流动相：ACN∶Na2HPO4缓冲液pH7.6＝22∶78

流速：1mL/min

UV检测波长：302nm

保留时间：15min

本发明所给出的ee值由手性高效液相色谱法测定，对映体纯度检测条件如下：

色谱柱：Daicel a1-AGP，4×100mm，5um

流动相：ACN∶Na2HPO4缓冲液pH6＝15∶85

流速：1mL/min

UV检测波长：302nm

保留时间：右旋埃索美拉唑：2.8min

左旋埃索美拉唑：4.2min

实施例1(S)-奥美拉唑的制备

在一500mL三颈瓶中，奥美拉唑硫醚(32.9g，100mmol)悬浮于甲苯(150mL)，加入(R)-(+)-1，1，2-三苯基-1，2-乙二醇(5.8g，20mmol)和水(0.18g，10mmol)，55℃下加热反应10分钟。滴加入钛酸四异丙酯(5.8g，20mmol)，55℃下继续加热反应50分钟。停止加热，冷却至室温，加入咪唑(0.68g，10mmol)，反应5分钟，再缓慢滴加入80％的过氧化氢异丙苯(19.0g，100mmol)，室温下搅拌3小时。经色谱分析，反应粗产物HPLC纯度96％，ee值95％。

实施例2(S)-奥美拉唑的制备

在一500mL三颈瓶中，奥美拉唑硫醚(32.9g，100mmol)悬浮于甲苯(150mL)，加入(R)-(+)-1，1，2-三苯基-1，2-乙二醇(5.8g，20mmol)和水(0.18g，10mmol)，55℃下加热反应10分钟。滴加入钛酸四异丙酯(5.8g，20mmol)，55℃下继续加热反应50分钟。停止加热，冷却至室温，加入二异丙基乙基胺(1.3g，10mmol)，反应5分钟，再缓慢滴加入80％的过氧化氢异丙苯(19.0g，100mmol)，30℃下搅拌2小时。经色谱分析，反应粗产物HPLC纯度95％，ee值88％。

实施例3(S)-奥美拉唑的制备

在一500mL三颈瓶中，奥美拉唑硫醚(32.9g，100mmol)悬浮于甲苯(150mL)，加入(R)-(+)-1，1，2-三苯基-1，2-乙二醇(5.8g，20mmol)和水(0.18g，10mmol)，30℃下加热反应10分钟。滴加入钛酸四异丙酯(5.8g，20mmol)，30℃下继续加热反应120分钟。停止加热，冷却至室温，加入咪唑(0.68g，10mmol)，反应5分钟，再缓慢滴加入80％的过氧化氢异丙苯(19.0g，100mmol)，室温下搅拌3小时。经色谱分析，反应粗产物HPLC纯度86％，ee值52％。

实施例4(S)-奥美拉唑的制备

在一500mL三颈瓶中，奥美拉唑硫醚(32.9g，100mmol)悬浮于乙酸乙酯(150mL)，加入(R)-(+)-1，1，2-三苯基-1，2-乙二醇(5.8g，20mmol)和水(0.18g，10mmol)，55℃下加热反应10分钟。滴加入钛酸四异丙酯(5.8g，20mmol)，55℃下继续加热反应30分钟。停止加热，冷却至室温，加入咪唑(0.68g，10mmol)，反应5分钟，再缓慢滴加入80％的过氧化氢异丙苯(19.0g，100mmol)，15℃下搅拌6小时。经色谱分析，反应粗产物HPLC纯度90％，ee值78％。

实施例5(S)-奥美拉唑钠的制备

在一500mL三颈瓶中，奥美拉唑硫醚(32.9g，100mmol)悬浮于甲苯(150mL)，加入(R)-(+)-1，1，2-三苯基-1，2-乙二醇(5.8g，20mmol)和水(0.18g，10mmol)，55℃下加热反应10分钟。滴加入钛酸四异丙酯(5.8g，20mmol)，55℃下继续加热反应50分钟。停止加热，冷却至室温，加入咪唑(0.68g，10mmol)，反应5分钟，再缓慢滴加入80％的过氧化氢异丙苯(19.0g，100mmol)，室温下搅拌3小时。停止反应，体系用12.5％的氨水萃取(3x100mL)。合并水相，加入甲基异丁基酮(100mL)，滴加冰乙酸中和至pH＝8左右，分液。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，加入8g浓度为50％的氢氧化钠水溶液和乙腈(400mL)，减压浓缩，渐渐析出白色固体。过滤，滤饼用乙腈(100mL)洗涤。真空干燥过夜，得到白色粉末固体(S)-奥美拉唑钠27.2g，摩尔收率74.0％。经色谱分析，HPLC纯度99.80％，ee值99.86％。

实施例6(S)-奥美拉唑镁的制备

在一500mL三颈瓶中，将(S)-奥美拉唑钠(36.7g，100mmol)溶解于水(150mL)中，加入含有七水硫酸镁(49.3g，200mmol)的水溶液(50mL)，室温下反应4小时，析出白色固体。过滤，滤饼用水(100mL)洗涤。真空干燥过夜，得到白色粉末固体(S)-奥美拉唑镁32.5g，摩尔收率84.7％。经色谱分析，HPLC纯度99.90％，ee值99.92％。