β-二氢呋喃衍生化合物、β-二氢呋喃衍生化合物或β-四氢呋喃衍生化合物的制造方法、β-糖苷化合物、β-糖苷化合物的制造方法、以及4’-乙炔基d4T及其类似化合物的制造方法

摘要

式(1)或(4)表示的β-二氢呋喃衍生化合物或β-四氢呋喃衍生化合物的制造方法、以及基于糖基化和脱保护的4’-乙炔基-2’,3’-双脱氢-3’-脱氧胸苷或类似化合物的制造方法，其特征在于，使式(2)或(3)表示的二元醇化合物与二碳酸二烷基酯、二碳酸二芳烷基酯或卤化物作用。

说明书

技术领域

本发明涉及一种β-二氢呋喃衍生化合物、β-二氢呋喃衍生化合物或β-四氢呋喃衍生化合物的制造方法、β-糖苷化合物、β-糖苷化合物的制造方法、以及4’-乙炔基-2’,3’-双脱氢-3’-脱氧胸苷(即4’-乙炔基d4T)及其类似化合物的制造方法。

背景技术

现在的HIV药物疗法的主流是将多种药剂组合起来的高效抗逆转录病毒疗法(HAART疗法)，其问题在于不得以要进行因耐药性病毒的出现和副作用导致的药剂更换。作为解决该问题的新型有效成分，开发出了4’-乙炔基-2’,3’-双脱氢-3’-脱氧胸苷(即4’-乙炔基d4T)(专利文献1)。人们认为4’-乙炔基d4T对于多药耐药性病毒也有效果，线粒体毒性低，安全性高，期待其能实现长期服药和依从性(adherence)的维持。

作为4’-乙炔基d4T的制造方法，已知以胸苷或尿苷作为起始原料的合成方法(专利文献1和非专利文献1)。但是，以这些天然物质作为起始原料的合成方法存在合成步数多、生产成本高、不适合大量生产的问题。

近年来，为了解决该问题，开发出了以廉价的糠醇作为起始原料以较少的步数进行合成的方法(专利文献2)。但是，该方法在使用路易斯酸的二氢呋喃化合物的糖基化(胸腺嘧啶化)工序中，α体和β体以43:53的比例混杂，因此在分离纯化工序中产生很大损耗，依然称不上是适合大量生产的方法。

另一方面，作为由二氢呋喃化合物合成β-糖苷化合物的方法，也已知使钯试剂作为催化剂作用的方法(例如非专利文献2)。根据该文献的记载，使用非手性的膦配体、以α体和β体混杂的二氢呋喃化合物作为原料时，得到的生成物也是α体和β体混杂的形式。另一方面，使用具有光学活性的Trost配体时，仅得到β-糖苷化合物，原料的α体被回收。这就强烈提示：由α体原料得到α体生成物，由β体原料得到β体生成物。

即，为了以高收率实现糖基化，需要合成纯的β体二氢呋喃化合物。

一般来说，作为合成二氢呋喃化合物的方法，已知多篇文献。例如，揭示了以对应的二氢呋喃二醇化合物作为原料进行二乙酰化的方法(专利文献2)。但是，采用该方法得到的二氢呋喃化合物以α体:β体(或β体:α体)为21:79的比例混杂，无法得到纯的β体。

此外，报道了以具有不对称取代基的二氢呋喃二醇化合物作为原料、通过甲硅烷基化反应来合成二氢呋喃化合物的方法，但得到的二氢呋喃化合物的α体:β体(或β体:α体)以80:20的比例混杂(非专利文献3)。

也已知将对应的内酯还原后进行乙酰化的方法，但该方法得到的二氢呋喃化合物的α体、β体也以1:1的比例混杂(非专利文献2)。

还已知在合成四氢呋喃化合物时，也难以选择性地合成β体。例如提示了：即使由四氢呋喃三醇化合物经两阶段对1位和5位的醇进行修饰，α体、β体也会混杂(非专利文献4)。

即使是由甘油醛获得四氢呋喃化合物的方法，也以2:1的比例混杂(非专利文献5)。

即，本领域技术人员知道，难以选择性地合成β-二氢呋喃化合物、β-四氢呋喃化合物及β-糖苷化合物。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本专利特开2006-528972号公报

专利文献2：国际公开第2009/84655号小册子

非专利文献

非专利文献1：吉野,“治疗”, 第88卷,12号(2006.12),2903页

非专利文献2：Journal of Organic Chemistry，第67卷，4076页(2002年)

非专利文献3：Organic and Biomolecular Chemistry，第1卷，2393页(2003年)

非专利文献4：Journal of the American Chemical Society，第127卷，15612页(2005年)

非专利文献5：Journal of Medicinal Chemistry，第47卷，3399页(2004年)。

发明内容

发明所要解决的问题

本发明提供一种选择性地合成β体的糖苷化合物的方法、以及通过使用该方法能高效地大量合成4’-乙炔基-2’,3’-双脱氢-3’-脱氧胸苷(以下也称4’-乙炔基d4T)及其类似化合物的制造方法。

解决问题的手段

本发明人为了解决上述问题进行了认真研究。结果发现，通过使能通过各种方法容易地合成的二氢呋喃二醇化合物或四氢呋喃二醇化合物的5位羟基碳酸酯化(カルボナート化)、氨基甲酸酯化(カルバマート化)或磷酸酯化(ホスフェート化)，能以良好的收率选择性地得到β体的化合物，还发现，通过该方法，能高效地制造4’-乙炔基d4T及其类似化合物，从而完成了本发明。

即，本发明是

[1]式(1)

[化1]

                                                

表示的β-二氢呋喃衍生化合物；

式(1)中，Y¹表示烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、氨基羰基、二烷基磷酰基、二芳基磷酰基，Y²表示酰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、氨基羰基、二烷基磷酰基、二芳基磷酰基，Y³、Y⁴、Y⁵分别表示氢原子、卤素原子、烷基、芳基、酰基、烯基、芳烷基、环烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、三烷基甲硅氧基、三取代甲硅烷基、烷基氨基羰基、卤代甲基、可被保护的甲酰基、C1～C7的酯基、可被保护的羟甲基、乙烯基、可被保护的炔基、氰基或可被取代的亚氨基甲基。

[2]式(1)或式(4)

[化3]

 

[化4]

 

表示的β-二氢呋喃衍生化合物或β-四氢呋喃衍生化合物的制造方法，其特征在于，使式(2)或式(3)

[化2]

表示的二元醇化合物与二碳酸二烷基酯、二碳酸二芳烷基酯或卤化物作用；

式(1)中，Y¹表示烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、氨基羰基、二烷基磷酰基、二芳基磷酰基，Y²表示酰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、氨基羰基、二烷基磷酰基、二芳基磷酰基，Y³、Y⁴、Y⁵分别表示氢原子、卤素原子、烷基、芳基、酰基、烯基、芳烷基、环烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、三烷基甲硅氧基、三取代甲硅烷基、烷基氨基羰基、卤代甲基、可被保护的甲酰基、C1～C7的酯基、可被保护的羟甲基、乙烯基、可被保护的炔基、氰基或可被取代的亚氨基甲基；

式(2)和(3)中，Y³、Y⁴和Y⁵分别表示与式(1)中的Y³、Y⁴和Y⁵相同的含义；

式(4)中，Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵分别表示与式(1)中的Y¹、Y²、Y³、Y⁴和Y⁵相同的含义。

[3]式(5)

[化5]

 

表示的β-糖苷化合物；

式(5)中，Y¹表示烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、氨基羰基、二烷基磷酰基、二芳基磷酰基，Y³、Y⁴、Y⁵分别表示氢原子、卤素原子、烷基、芳基、酰基、烯基、芳烷基、环烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、三烷基甲硅氧基、三取代甲硅烷基、烷基氨基羰基、卤代甲基、可被保护的甲酰基、C1～C7的酯基、可被保护的羟甲基、乙烯基、可被保护的炔基、氰基或可被取代的亚氨基甲基；R¹表示可被取代的尿嘧啶-1-基、可被保护的胸腺嘧啶-1-基、可被保护的胸腺嘧啶-3-基、氨基可被保护的胞嘧啶-1-基、咪唑-1-基、苯并咪唑-1-基、苯并-1,2,3-三唑-1-基、苯并-1,2,3-三唑-2-基、可被取代的硫尿嘧啶-1-基、可被取代的嘌呤-9-基。

[4]式(5)

[化7]

 

表示的β-糖苷化合物的制造方法，其特征在于，使式(1)

[化6]

 

表示的β-二氢呋喃衍生化合物在过渡金属催化剂的存在下与亲核试剂反应，所述亲核试剂选自可被取代的尿嘧啶、可被保护的胸腺嘧啶、氨基可被保护的胞嘧啶、咪唑、苯并咪唑、苯并-1,2,3-三唑、可被取代硫尿嘧啶和可被取代的嘌呤；

式(1)中，Y¹表示烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、氨基羰基、二烷基磷酰基、二芳基磷酰基，Y²表示酰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、氨基羰基、二烷基磷酰基、二芳基磷酰基，Y³、Y⁴、Y⁵分别表示氢原子、卤素原子、烷基、芳基、酰基、烯基、芳烷基、环烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、三烷基甲硅氧基、三取代甲硅烷基、烷基氨基羰基、卤代甲基、可被保护的甲酰基、C1～C7的酯基、可被保护的羟甲基、乙烯基、可被保护的炔基、氰基或可被取代的亚氨基甲基；

式(5)中，Y¹表示烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、氨基羰基、二烷基磷酰基、二芳基磷酰基，Y³、Y⁴、Y⁵分别表示氢原子、卤素原子、烷基、芳基、酰基、烯基、芳烷基、环烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、三烷基甲硅氧基、三取代甲硅烷基、烷基氨基羰基、卤代甲基、可被保护的甲酰基、C1～C7的酯基、可被保护的羟甲基、乙烯基、可被保护的炔基、氰基或可被取代的亚氨基甲基；R¹表示可被取代的尿嘧啶-1-基、可被保护的胸腺嘧啶-1-基、可被保护的胸腺嘧啶-3-基、氨基可被保护的胞嘧啶-1-基、咪唑-1-基、苯并咪唑-1-基、苯并-1,2,3-三唑-1-基、苯并-1,2,3-三唑-2-基、可被取代的硫尿嘧啶-1-基、可被取代的嘌呤-9-基。

〔5〕4’-乙炔基d4T及其类似化合物的制造方法，其特征在于，将式(5)

[化8]

表示的β-糖苷化合物脱保护，制成式(7)表示的化合物；

[化9]

 

式(5)中，Y¹表示烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、氨基羰基、二烷基磷酰基、二芳基磷酰基，Y³、Y⁴、Y⁵分别表示氢原子、卤素原子、烷基、芳基、酰基、烯基、芳烷基、环烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、三烷基甲硅氧基、三取代甲硅烷基、烷基氨基羰基、卤代甲基、可被保护的甲酰基、C1～C7的酯基、可被保护的羟甲基、乙烯基、可被保护的炔基、氰基或可被取代的亚氨基甲基；R¹表示可被取代的尿嘧啶-1-基、可被保护的胸腺嘧啶-1-基、可被保护的胸腺嘧啶-3-基、氨基可被保护的胞嘧啶-1-基、咪唑-1-基、苯并咪唑-1-基、苯并-1,2,3-三唑-1-基、苯并-1,2,3-三唑-2-基、可被取代的硫尿嘧啶-1-基、可被取代的嘌呤-9-基；

式(7)中，Y^3’表示式(5)中的Y³或使Y³中的保护基脱离后的基团，Y^4’表示式(5)中的Y⁴或使Y⁴中的保护基脱离后的基团，Y^5’表示式(5)中的Y⁵或使Y⁵中的保护基脱离后的基团，R^1’表示式(5)中的R¹或使R¹中的保护基脱离后的基团。

[6][1]所述的β-二氢呋喃衍生化合物，其特征在于，所述Y³为可被保护的炔基，Y⁴和Y⁵为氢原子。

[7][1]或[6]所述的β-二氢呋喃衍生化合物，其特征在于，Y¹和Y²为烷氧基羰基。

[8][3]所述的β-糖苷化合物，其特征在于，所述Y³为可被保护的炔基，Y⁴和Y⁵为氢原子，R¹为可被保护的胸腺嘧啶-1-基。

[9][3]或[8]所述的β-糖苷化合物，其特征在于，Y¹为烷氧基羰基。

[10][2]所述的β-二氢呋喃衍生化合物或β-四氢呋喃衍生化合物的制造方法，其特征在于，所述Y³为可被保护的炔基，Y⁴和Y⁵为氢原子。

[11][2]或[10]所述的β-二氢呋喃衍生化合物或β-四氢呋喃衍生化合物的制造方法，其特征在于，Y¹和Y²为烷氧基羰基。

[12][4]所述的β-糖苷化合物的制造方法，其特征在于，所述Y³为可被保护的炔基，Y⁴和Y⁵为氢原子，亲核试剂为胸腺嘧啶。

[13][4]或[12]所述的β-糖苷化合物的制造方法，其特征在于，Y¹和Y²为烷氧基羰基。

发明效果

根据本发明，能以良好的收率选择性地得到β体的糖苷化合物。藉此，能在与现有的方法相比更温和的条件下更高效地大量制造4’-乙炔基d4T及其类似化合物。4’-乙炔基d4T可成为对于HIV感染症治疗有效果的药剂的有效成分，因此为了实现基于该药剂的治疗的实用化，本发明的制造方法是极为有用的。

具体实施方式

以下，对本发明进行详细说明。

作为本发明的制造方法的原料物质的式(2)或(3)表示的二元醇化合物中，式(6)

[化10]

 

表示的化合物可以通过国际公开第2009/084655号小册子中记载的方法以2-呋喃基甲醇作为原料物质来合成。如果要更详细地举例，则例如可以按照下述反应流程图所示的方法得到。下述反应流程图中，分别将N-溴代琥珀酰亚胺记作NBS、将四氢呋喃记作THF、将乙酸钠记作AcONa、将乙酸酐记作Ac₂O、将Lipase PS Amano SD(天野酶株式会社(Amano Enzyme) 商品名)记作Lipase PS、将异丙醇记作IPA、将三甲基甲硅烷基记作TMS、将乙腈记作MeCN、将4-二甲氨基吡啶记作DMAP、将乙酸乙酯记作EtOAc。

[化11]

 

一般来说，关于如式(1)表示的二氢呋喃衍生化合物、如式(4)表示的四氢呋喃衍生化合物和如式(5)表示的糖苷化合物等的立体异构体，在将OY¹置于纸面上方时，将在纸面下方具有OY²或R¹取代基的异构体称为α-体，将在纸面上方具有OY²或R¹取代基的异构体称为β-体。

作为可以在式(1)表示的β-二氢呋喃衍生化合物、式(2)或式(3)表示的二元醇化合物、式(4)表示的β-四氢呋喃衍生化合物、式(5)表示的β-糖苷化合物中使用的Y¹和Y²表示的取代基中的烷氧基羰基，可以是直链、支链或环状，可例举例如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、环丙氧羰基(c-propoxycarbonyl)、正丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、环丁氧羰基、正戊氧羰基、1-甲基正丁氧羰基、2-甲基正丁氧羰基、3-甲基正丁氧羰基、1,1-二甲基正丙氧羰基、环戊氧羰基、2-甲基环丁氧羰基、正己氧羰基、1-甲基正戊氧羰基、2-甲基正戊氧羰基、1,1-二甲基正丁氧羰基、1-乙基正丁氧羰基、1,1,2-三甲基正丙氧羰基、环己氧羰基、1-甲基环戊氧羰基、1-乙基环丁氧羰基、1,2-二甲基环丁氧羰基、正庚氧羰基、正辛氧羰基、正壬氧羰基、正癸氧羰基等，特别优选叔丁氧羰基。

作为Y¹和Y²表示的取代基中的芳烷氧基羰基，可例举苄氧羰基、1-苯乙氧羰基、2-苯乙氧羰基等，特别优选苄氧羰基。

作为Y¹和Y²表示的取代基中的氨基羰基，可以是直链、支链或环状，可例举例如甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、环丙基氨基羰基、正丁基氨基羰基、异丁基氨基羰基、仲丁基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、环丁基氨基羰基、正戊基氨基羰基、正庚基氨基羰基、正辛基氨基羰基、正壬基氨基羰基、正癸基氨基羰基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二正丙基氨基羰基、二异丙基氨基羰基、二环丙基氨基羰基、二正丁基氨基羰基、二异丁基氨基羰基、二仲丁基氨基羰基、二环丁基氨基羰基、二正戊基氨基羰基、二正庚基氨基羰基、二正辛基氨基羰基、二正壬基氨基羰基、二正癸基氨基羰基、甲基乙基氨基羰基、甲基正丙基氨基羰基、甲基正丁基氨基羰基等，特别优选甲基氨基羰基、叔丁基氨基羰基。

作为Y¹和Y²表示的取代基中的二烷基磷酰基，可以是直链、支链或环状，可例举以(R-O)₂P(=O)-表示的磷酰基的R部分为烷基的磷酰基，例如二甲基磷酰基、二乙基磷酰基、二正丙基磷酰基、二异丙基磷酰基、二环丙基磷酰基、二正丁基磷酰基、二异丁基磷酰基、二仲丁基磷酰基、二叔丁基磷酰基、二环丁基磷酰基、二正戊基磷酰基、二(1-甲基正丁基)磷酰基、二(2-甲基正丁基)磷酰基、二(3-甲基正丁基)磷酰基、二(1,1-二甲基正丙基)磷酰基、二环戊基磷酰基、二(2-甲基环丁基)磷酰基、二正己基磷酰基、二(1-甲基正戊基)磷酰基、二(2-甲基正戊基)磷酰基、二(1,1-二甲基正丁基)磷酰基、二(1-乙基正丁基)磷酰基、二(1,1,2-三甲基正丙基)磷酰基、二环己基磷酰基、二(1-甲基环戊基)磷酰基、二(1-乙基环丁基)磷酰基、二(1,2-二甲基环丁基)磷酰基等。

作为Y¹和Y²表示的取代基中的二芳基磷酰基，可例举以(R-O)₂P(=O)-表示的磷酰基的R部分为芳基的磷酰基，可例举例如二苯基磷酰基、二邻甲基苯基磷酰基、二间甲基苯基磷酰基、二对甲基苯基磷酰基、二邻三氟甲基苯基磷酰基、二间三氟甲基苯基磷酰基、二对三氟甲基苯基磷酰基、二对乙基苯基磷酰基、二对异丙基苯基磷酰基、二对叔丁基苯基磷酰基、二邻氯苯基磷酰基、二间氯苯基磷酰基、二对氯苯基磷酰基、二邻溴苯基磷酰基、二间溴苯基磷酰基、二对溴苯基磷酰基、二邻氟苯基磷酰基、二对氟苯基磷酰基、二邻甲氧基苯基磷酰基、二对甲氧基苯基磷酰基、二邻三氟甲氧基苯基磷酰基、二对三氟甲氧基苯基磷酰基、二对硝基苯基磷酰基、二对氰基苯基磷酰基、二-3,5-二甲基苯基磷酰基、二-3,5-双(三氟甲基)苯基磷酰基、二-3,5-二甲氧基苯基磷酰基、二-3,5-双(三氟甲氧基)苯基磷酰基、二-3,5-二乙基苯基磷酰基、二-3,5-二异丙基苯基磷酰基、二-3,5-二氯苯基磷酰基、二-3,5-二溴苯基磷酰基、二-3,5-二氟苯基磷酰基、二-3,5-二硝基苯基磷酰基、二-3,5-二氰基苯基磷酰基、二-2,4,6-三甲基苯基磷酰基、二-2,4,6-三(三氟甲基)苯基磷酰基、二-2,4,6-三甲氧基苯基磷酰基、二-2,4,6-三(三氟甲氧基)苯基磷酰基、二-2,4,6-三氯苯基磷酰基、二-2,4,6-三溴苯基磷酰基、二-2,4,6-三氟苯基磷酰基、二-α-萘基磷酰基、二-β-萘基磷酰基、二邻联苯基磷酰基、二间联苯基磷酰基、二对联苯基磷酰基等，特别优选二苯基磷酰基。

作为Y²表示的取代基中的酰基，可例举甲酰基、乙酰基、氟乙酰基、二氟乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、丙酰基、新戊酰基、惕各酰基(tigloyl)、苯甲酰基、苯甲酰基甲酰基、苯甲酰基丙酰基、苯基丙酰基等。

可以在式(1)表示的β-二氢呋喃衍生化合物、式(2)或式(3)表示的二元醇化合物、式(4)表示的β-四氢呋喃衍生化合物、式(5)表示的β-糖苷化合物中使用的Y³、Y⁴、Y⁵表示的取代基无特别限制，可以是包括氢原子在内的任意取代基，可优选例举氢原子、卤素原子、烷基、芳基、酰基、烯基、芳烷基、环烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、三烷基甲硅氧基、三取代甲硅烷基、烷基氨基羰基、卤代甲基、可被保护的甲酰基、C1～C7的酯基、可被保护的羟甲基、乙烯基、可被保护的炔基、氰基或可被取代的亚氨基甲基。

作为可以在式(5)表示的β-糖苷化合物中使用的R¹，可例举可被取代的尿嘧啶-1-基、可被保护的胸腺嘧啶-1-基(例如4-O-甲基胸腺嘧啶-1-基等)、可被保护的胸腺嘧啶-3-基、氨基可被保护的胞嘧啶-1-基、咪唑-1-基、苯并咪唑-1-基、苯并-1,2,3-三唑-1-基、苯并-1,2,3-三唑-2-基、可被取代的硫尿嘧啶-1-基、可被取代的嘌呤-9-基等杂环碱取代基，可优选例举可被取代的尿嘧啶-1-基、可被保护的胸腺嘧啶-1-基、胞嘧啶-1-基、咪唑-1-基、苯并咪唑-1-基、苯并-1,2,3-三唑-1-基、可被取代的硫尿嘧啶-1-基及可被取代的嘌呤-9-基等。

本说明书中，可被取代表示氢原子可以被选自卤素原子、C1～C7的烷基、C1～C7的烷氧基、C6～C12的芳基、羧基、C1～C7的酰基、硝基和氰基中的相同或不同的1个以上的取代基取代。

本说明书中，可被保护表示可以被常规的有机合成反应中所用的保护基保护。

此时的优选保护基如下所示。

作为羟基和巯基的保护基，可例举甲基、苄基、对甲氧基苄基、叔丁基等烷基类保护基，甲氧基甲基、2-四氢吡喃基、乙氧基乙基等缩醛类保护基，乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基等酰基类保护基，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等甲硅烷基类保护基等。

作为氨基的保护基，可例举叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴基甲氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、烯丙氧羰基等形成氨基甲酸酯的保护基，三氟乙酰基等形成酰胺的保护基，邻苯二甲酰基等形成酰亚胺的保护基，对甲苯磺酰基、2-硝基苯磺酰基等形成磺酰胺的保护基等。

作为酮的保护基，可例举形成二甲基缩醛、乙二醇的缩醛、1,3-丙二醇的缩醛、二硫缩醛等环状或非环状的缩醛的保护基等。

作为羧基的保护基，可例举形成甲酯、乙酯、苄酯、叔丁酯等酯的保护基等。

作为炔基的保护基，可例举三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等甲硅烷基类保护基等。

以下，对本发明的反应进行更详细的阐述。

本发明的式(1)表示的β-二氢呋喃衍生化合物和式(4)表示的β-四氢呋喃衍生化合物的制造方法示于下述反应流程图。

[化12]

本反应是如下所述的反应：使式(2)表示的二元醇化合物或式(3)表示的二元醇化合物与二碳酸二烷基酯、二碳酸二芳烷基酯或卤化物反应，制成式(1)表示的β-二氢呋喃衍生化合物或式(4)表示的β-四氢呋喃衍生化合物。

对于式(2)表示的二元醇化合物和式(3)表示的二元醇化合物，五元环和六元环通常处于平衡状态，对于五元环化合物，α体和β体也处于平衡状态。但是，即使存在这些平衡，也能得到作为目标的β体化合物(即式(1)表示的β-二氢呋喃衍生化合物或式(4)表示的β-四氢呋喃衍生化合物)，因此本发明中不特别注明处于平衡状态的结构，它们均等同于式(2)表示的二元醇化合物和式(3)表示的二元醇化合物。

作为可以在本反应中使用的二碳酸二烷基酯、可例举二碳酸二甲酯、二碳酸二乙酯、二碳酸二正丙酯、二碳酸二异丙酯、二碳酸二环丙酯、二碳酸二正丁酯、二碳酸二异丁酯、二碳酸二仲丁酯、二碳酸二叔丁酯、二碳酸二环丁酯、二碳酸二正戊酯、二碳酸二-(1-甲基正丁基)酯、二碳酸二-(2-甲基正丁基)酯、二碳酸二-(3-甲基正丁基)酯、二碳酸二-(1,1-二甲基正丙基)酯、二碳酸二环戊酯、二碳酸二-(2-甲基环丁基)酯、二碳酸二正己酯、二碳酸二-(1-甲基正戊基)酯、二碳酸二-(2-甲基正戊基)酯、二碳酸二-(2-甲基正戊基)酯、二碳酸二-(1,1-二甲基正丁基)酯、二碳酸二-(1-乙基正丁基)酯、二碳酸二-(1,1,2-三甲基正丙基)酯、二碳酸二环己酯、二碳酸二-(1-甲基环戊基)酯、二碳酸二-(1-乙基环丁基)酯、二碳酸二-(1,2-二甲基环丁基)酯、二碳酸二正庚酯、二碳酸二正辛酯、二碳酸二正壬酯、二碳酸二正癸酯等。

作为二碳酸二芳烷基酯，可例举二碳酸二苄酯、二碳酸二-1-苯乙酯、二碳酸二-2-苯乙酯等。

作为卤化物，可例举甲氧基碳酰氯、乙氧基碳酰氯、正丙氧基碳酰氯、异丙氧基碳酰氯、环丙氧基碳酰氯、正丁氧基碳酰氯、异丁氧基碳酰氯、仲丁氧基碳酰氯、叔丁氧基碳酰氯、环丁氧基碳酰氯、正戊氧基碳酰氯、1-甲基正丁氧基碳酰氯、2-甲基正丁氧基碳酰氯、3-甲基正丁氧基碳酰氯、1,1-二甲基正丙氧基碳酰氯、环戊氧基碳酰氯、2-甲基环丁氧基碳酰氯、正己氧基碳酰氯、1-甲基正戊氧基碳酰氯、2-甲基正戊氧基碳酰氯、1,1-二甲基正丁氧基碳酰氯、1-乙基正丁氧基碳酰氯、1,1,2-三甲基正丙氧基碳酰氯、环己氧基碳酰氯、1-甲基环戊氧基碳酰氯、1-乙基环丁氧基碳酰氯、1,2-二甲基环丁氧基碳酰氯、正庚氧基碳酰氯、正辛氧基碳酰氯、正壬氧基碳酰氯、正癸氧基碳酰氯、

苄氧基碳酰氯、1-苯乙氧基碳酰氯、2-苯乙氧基碳酰氯、

甲基氨基碳酰氯、乙基氨基碳酰氯、正丙基氨基碳酰氯、异丙基氨基碳酰氯、环丙基氨基碳酰氯、正丁基氨基碳酰氯、异丁基氨基碳酰氯、仲丁基氨基碳酰氯、叔丁基氨基碳酰氯、环丁基氨基碳酰氯、正戊基氨基碳酰氯、正庚基氨基碳酰氯、正辛基氨基碳酰氯、正壬基氨基碳酰氯、正癸基氨基碳酰氯、二甲基氨基碳酰氯、二乙基氨基碳酰氯、二正丙基氨基碳酰氯、二异丙基氨基碳酰氯、二环丙基氨基碳酰氯、二正丁基氨基碳酰氯、二异丁基氨基碳酰氯、二仲丁基氨基碳酰氯、二环丁基氨基碳酰氯、二正戊基氨基碳酰氯、二正庚基氨基碳酰氯、二正辛基氨基碳酰氯、二正壬基氨基碳酰氯、二正癸基氨基碳酰氯、甲基乙基氨基碳酰氯、甲基正丙基氨基碳酰氯、甲基正丁基氨基碳酰氯、

二甲基磷酰氯、二乙基磷酰氯、二正丙基磷酰氯、二异丙基磷酰氯、二环丙基磷酰氯、二正丁基磷酰氯、二异丁基磷酰氯、二仲丁基磷酰氯、二叔丁基磷酰氯、二环丁基磷酰氯、二正戊基磷酰氯、二-(1-甲基正丁基)磷酰氯、二-(2-甲基正丁基)磷酰氯、二-(3-甲基正丁基)磷酰氯、二-(1,1-二甲基正丙基)磷酰氯、二环戊基磷酰氯、二-(2-甲基环丁基)磷酰氯、二正己基磷酰氯、二-(1-甲基正戊基)磷酰氯、二-(2-甲基正戊基)磷酰氯、二-(1,1-二甲基正丁基)磷酰氯、二-(1-乙基正丁基)磷酰氯、二-(1,1,2-三甲基正丙基)磷酰氯、二环己基磷酰氯、二-(1-甲基环戊基)磷酰氯、二-(1-乙基环丁基)磷酰氯、二-(1,2-二甲基环丁基)磷酰氯、

二苯基磷酰氯、二邻甲基苯基磷酰氯、二间甲基苯基磷酰氯、二对甲基苯基磷酰氯、二邻三氟甲基苯基磷酰氯、二间三氟甲基苯基磷酰氯、二对三氟甲基苯基磷酰氯、二对乙基苯基磷酰氯、二对异丙基苯基磷酰氯、二对叔丁基苯基磷酰氯、二邻氯苯基磷酰氯、二间氯苯基磷酰氯、二对氯苯基磷酰氯、二邻溴苯基磷酰氯、二间溴苯基磷酰氯、二对溴苯基磷酰氯、二邻氟苯基磷酰氯、二对氟苯基磷酰氯、二邻甲氧基苯基磷酰氯、二对甲氧基苯基磷酰氯、二邻三氟甲氧基苯基磷酰氯、二对三氟甲氧基苯基磷酰氯、二对硝基苯基磷酰氯、二对氰基苯基磷酰氯、二-3,5-二甲基苯基磷酰氯、二-3,5-双(三氟甲基)苯基磷酰氯、二-3,5-二甲氧基苯基磷酰氯、二-3,5-双(三氟甲氧基)苯基磷酰氯、二-3,5-二乙基苯基磷酰氯、二-3,5-二异丙基苯基磷酰氯、二-3,5-二氯苯基磷酰氯、二-3,5-二溴苯基磷酰氯、二-3,5-二氟苯基磷酰氯、二-3,5-二硝基苯基磷酰氯、二-3,5-二氰基苯基磷酰氯、二-2,4,6-三甲基苯基磷酰氯、二-2,4,6-三(三氟甲基)苯基磷酰氯、二-2,4,6-三甲氧基苯基磷酰氯、二-2,4,6-三(三氟甲氧基)苯基磷酰氯、二-2,4,6-三氯苯基磷酰氯、二-2,4,6-三溴苯基磷酰氯、二-2,4,6-三氟苯基磷酰氯、二-α-萘基磷酰氯、二-β-萘基磷酰氯、二邻联苯基磷酰氯、二间联苯基磷酰氯、二对联苯基磷酰氯等。

二碳酸二烷基酯、二碳酸二芳烷基酯或卤化物的用量相对于式(2)或式(3)表示的二元醇化合物1.0摩尔当量可以是1.0～3.0摩尔当量左右。优选2.0～2.5摩尔当量的范围。

还可以将二碳酸二烷基酯、二碳酸二芳烷基酯或卤化物单独或组合使用。还可以将二碳酸二烷基酯、二碳酸二芳烷基酯或卤化物和酰化剂一起使用。此时，优选先与相对于式(2)或式(3)表示的二元醇化合物1.0摩尔当量为1.0～1.5摩尔当量的二碳酸二烷基酯、二碳酸二芳烷基酯或卤化物反应，然后再与酰化剂反应。

上述反应中可以根据需要添加碱。作为碱，可例举氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾和氢化钠等无机碱类，吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺和1,8-二氮杂双环[5.4.0] -7-十一烯等有机碱类，丁基锂和仲丁基锂等有机锂类，二异丙基氨基锂和双(三甲基甲硅烷基)氨基锂等有机氨基锂类、以及甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾等金属醇盐类等。其中，优选例如4-二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺等碱类。

碱相对于式(2)或式(3)表示的二元醇化合物1.0摩尔当量可以是0～10摩尔当量左右，优选在0～3摩尔当量的范围内。

反应溶剂只要是在该反应条件下稳定、并且呈惰性、不会阻碍反应的溶剂即可，无特别限制，可例举例如二乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二乙醚、二甲氧基甲烷、二乙氧基甲烷、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丁醚、一缩二乙二醇二甲醚、一缩二乙二醇二乙醚、一缩二乙二醇二丁醚、二缩三乙二醇二甲醚、1,4-二噁烷、苯甲醚等醚类，丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮、2-戊酮、甲基异丁基酮、环己酮等酮类，戊烷、己烷、环己烷、甲基环己烷、庚烷、辛烷、癸烷等脂肪族烃类，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、四氯乙烯等卤代烃类，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、间二氯苯、对二氯苯、硝基苯、四氢化萘等芳香族烃类，乙腈、丙腈等腈类，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯等酯类，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类，1,3-二甲基咪唑啉酮，N,N,N’,N’-四甲基脲等脲类，吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶等吡啶类。它们可以单独或组合使用。其中优选卤代烃类，更优选二氯甲烷。

本反应可以在较宽的温度范围内进行。但是，考虑到包括反应试剂的用量在内的问题并以低廉的价格制造的情况下，作为优选的温度范围，通常在-80～100℃、特别优选在-20～50℃的范围内进行。也可以在室温下进行。

反应时间根据所用的试剂的量、浓度、反应温度等而不同，较好是设定条件，使得反应通常在0.1～20小时、优选在0.5～10小时的范围内结束。

反应可以采用分批式或连续式的任何一种方式来实施，可以根据反应所要求的底物的浓度、转化率、生产性等来选择。

反应结束后，可以根据需要蒸除溶剂，接着通过蒸馏直接获得目标产物，或者也可以向粗反应产物中添加水和不与水混合的溶剂，充分洗涤后，通过进行蒸馏、柱色谱等常规处理从有机层中纯化、分离出作为目标的β-糖苷化合物。

本发明的式(5)表示的β-糖苷化合物的制造方法示于下述反应流程图。

[化13]

 

本反应是如下所述的反应：使式(1)表示的β-二氢呋喃衍生化合物与过渡金属催化剂和亲核试剂作用，制成式(5)表示的β-糖苷化合物。

作为可以用于本发明的金属催化剂，优选过渡金属的金属催化剂，其中可以使用选自铁、镍、钌、铑、钯、铱、钼、钨和铂的金属催化剂。

可以用于本反应的催化剂的例子如下所示。

作为铁催化剂，可例举五羰基铁、九羰基二铁、十二羰基三铁、二氯双(三苯基膦)铁、四羰基(三苯基膦)铁、三羰基双(三苯基膦)铁、环戊二烯基二羰基铁钠、环戊二烯基二羰基铁二聚体、五甲基环戊二烯基二羰基铁二聚体、环戊二烯三羰基铁、环己二烯三羰基铁、丁二烯三羰基铁、四羰基铁酸钠、双(环戊二烯基)铁(二茂铁)、双(四甲基环戊二烯基)铁、双(甲基环戊二烯基)铁(1,1’-二甲基二茂铁)、三羰基(亚硝基)铁钠、三羰基(亚硝酰基)铁四丁基铵、乙酰基二茂铁、乙酰丙酮铁等络合催化剂类。

作为镍催化剂，可例举二氧化硅载镍、氧化铝载镍、碳载镍等固体和载体催化剂，四羰基镍、二氯双(三苯基膦)镍、四(三苯基膦)镍、四(亚磷酸三苯酯)镍、双(环辛二烯基)镍、二氯(二苯基膦基亚乙基)镍等络合催化剂。

作为钌催化剂，可例举二氧化硅载钌、氧化铝载钌、碳载钌等载体催化剂，五羰基钌、十二羰基三钌、四氢化十二羰基四钌、二氢化(二氮)三(三苯基膦)钌、二羰基三(三苯基膦)钌、四羰基(亚磷酸三甲酯)钌、五(亚磷酸三甲酯)钌、三(乙酰丙酮)钌、二乙酸二羰基双(三苯基膦)钌、二氯双(氯三羰基)钌、羰基氯化氢化三(三苯基膦)钌、四氢化三(三苯基膦)钌、乙酸氢化三(三苯基膦)钌、二氯双(乙腈)双(三苯基膦)钌、二茂钌、双(五甲基环戊二烯基)钌、二氯(五甲基环戊二烯基)钌、氯化(环戊二烯基)双(三苯基膦)钌、氢化(环戊二烯基)双(三苯基膦)钌、氯化羰基(环戊二烯基)钌、氢化(环戊二烯基)(1,5-环辛二烯)钌、氯化(环戊二烯基)(1,5-环辛二烯)钌、二氢化四(三苯基膦)钌、环辛三烯(环辛二烯)钌、氯化氢化三(三苯基膦)钌、三羰基双(三苯基膦)钌、三羰基(环辛四烯)钌、三羰基(1,5-环辛二烯)钌、二氯三(三苯基膦)钌等络合催化剂或氯化钌、氧化钌、钌黑等。

作为钯催化剂，可列举金属钯、钯黒、二氧化硅载钯催化剂、氧化铝载钯催化剂、碳载钯催化剂、硫酸钡载钯催化剂、沸石载钯催化剂、二氧化硅--氧化铝载钯催化剂、聚合物载钯催化剂等固体或载体催化剂，二氯双(三苯基膦)钯、二氯双(三甲基膦)钯、二氯双(三丁基膦)钯、双(三环己基膦)钯、四(亚磷酸三乙酯)钯、双(环辛-1,5-二烯)钯、四(三苯基膦)钯、二羰基双(三苯基膦)钯、羰基三(三苯基膦)钯、双[1,2-双(二苯基膦基)乙烷]钯、双[1,4-双(二苯基膦基)丁烷]钯、二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷络合物、双(三叔丁基膦)钯、双(三环己基膦)钯、双(三苯基膦)钯乙酸盐、二氯[1,2-双(二苯基膦基)乙烷]钯、二氯双(三-O-甲苯基膦)钯、二甲基双(二苯基甲基膦)钯、二溴双(三叔丁基膦基)二钯、三二氯二胺钯、二氯双(乙腈)钯、四(乙腈)钯四氟硼酸盐、二氯双(苄腈)钯、二氯(1,5-环辛二烯)钯、烯丙基氯化钯二聚体、双(2-甲基烯丙基)氯化钯二聚体、双(二亚苄基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)(氯仿)二钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、乙酰丙酮钯、2,4-戊二酮钯、六氟戊二酮钯、乙酸钯、三氟乙酸钯、三氟甲磺酸钯等络合催化剂或氯化钯、氧化钯等。

作为铑催化剂，可例举二氧化硅载铑催化剂、氧化铝载铑催化剂、碳载铑催化剂等载体催化剂，氯化三(三苯基膦)铑、十六羰基六铑、十二羰基四铑、二氯四羰基二铑、氢化四羰基铑、氢化羰基三(三苯基膦)铑、氢化四(三苯基膦)铑、二氯双(环辛二烯)二铑、二羰基(五甲基环戊二烯基)铑、环戊二烯基双(三苯基膦)铑、二氯四(烯丙基)二铑等络合催化剂或氯化铑、氧化铑等。

作为铱催化剂，可例举氯化(环辛二烯基)铱二聚体等络合催化剂。

作为钼催化剂，可例举六羰基钼、双羰基四(异氰基)钼、三羰基三(乙腈)钼、五羰基双(三氟甲磺酰基)钼、二溴四羰基钼二聚体、氯化四羰基双(乙腈)(三氯甲锡烷基)钼、四羰基(联吡啶)钼、三羰基(联吡啶)(乙腈)钼、(N,N’-双(环己基)乙二亚胺)四羰基钼等络合催化剂。

作为钨催化剂，可例举四羰基四(乙腈)钨、五羰基双(三氟甲磺酰基)钨、二溴四羰基钨二聚体等络合催化剂。

作为铂催化剂，可例举二氧化硅载铂催化剂、氧化铝载铂催化剂、碳载铂催化剂等载体催化剂，二氯双(三苯基膦)铂、二氯双(三甲基膦)铂、二氯双(三丁基膦)铂、四(三苯基膦)铂、四(亚磷酸三苯酯)铂、三(三苯基膦)铂、二羰基双(三苯基膦)铂、羰基三(三苯基膦)铂、顺-双(苄腈)二氯化铂、双(1,5-环辛二烯)铂、亚甲基双(三苯基膦)铂等络合催化剂或氯化铂、氧化铂(亚当斯催化剂)、铂黑等。

其中，作为金属种类，优选镍、钯、钌、铑的催化剂，作为催化剂形态，可优选使用络合催化剂。

此外，催化剂可以单独或组合使用。

作为过渡金属催化剂的用量，相对于式(1)表示的β-二氢呋喃衍生化合物通常可以为0.0001～50摩尔％的范围，可优选为0.001～20摩尔％的范围。

上述催化剂中也可以根据需要添加配体。作为配体，可例举例如三甲基膦、三乙基膦、三丁基膦、三苯基膦、三(对甲苯基)膦、三(2,6-二甲基苯基)膦、二苯基膦基苯-3-磺酸钠、双(3-磺基苯基(sulfonatophenyl))膦基苯钠盐、三(2-呋喃基)膦、双(二苯基膦基)甲烷、1,2-双(二苯基膦基)乙烷、1,3-双(二苯基膦基)丙烷、1,4-双(二苯基膦基)丁烷、2,3-双(二苯基膦基)丁烷、2,4-双(二苯基膦基)戊烷、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁、1,3-双(二异丙基膦基)丙烷、2,2’-双(二苯基膦基)联苯、4,5-双[(二苯基氧膦基)甲基]-2,2-二甲基[1,3]二氧戊环、1,2-双(O-茴香基苯基膦基)乙烷、2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘、Trost配体、三(3-磺基苯基)膦钠盐等单齿及多齿的叔膦类，亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、亚磷酸三丙酯、亚磷酸三丁酯、亚磷酸三苯酯、亚磷酸三(2,6-二甲基苯基)酯等亚磷酸酯类，三苯基甲基碘化、三苯基甲基溴化、三苯基甲基氯化、三苯基烯丙基碘化、三苯基烯丙基溴化、三苯基烯丙基氯化、四苯基碘化、四苯基溴化、四苯基氯化等盐类，磷酸三苯酯、磷酸三甲酯、磷酸三乙酯、磷酸三烯丙酯等磷酸酯类，三苯基胂等有机胂类，苄腈、乙腈等腈类，乙酰丙酮等酮类，环戊二烯、五甲基环戊二烯、1,5-环辛二烯等二烯类，吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2,2-联吡啶、三联吡啶、1,10-菲咯啉、8-羟基喹啉、双唑啉基吡啶(Pybox)、1,4-二甲基吡唑、1,3,5-三甲基吡唑、嘧啶、吡嗪等含氮杂环类配体，马来酸二甲酯、富马酸二甲酯、苯基乙炔、二苯基乙炔等π酸类配体或反应气氛气体的一氧化碳等、1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑等N-杂环状碳烯(カルベン)类。

使用配体时，作为其用量，相对于过渡金属催化剂通常可以为0.1～10000摩尔％的范围，可优选为1～5000摩尔％的范围。

上述反应中可以根据需要添加碱。作为碱，可例举氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾和氢化钠等无机碱类，吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯等有机碱类，丁基锂和仲丁基锂等有机锂类，二异丙基氨基锂和双(三甲基甲硅烷基)氨基锂等有机氨基锂类、以及甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾等金属醇盐类等。其中，优选例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺和氢化钠等碱类，更优选氢化钠。

碱相对于式(1)表示的β-二氢呋喃衍生化合物1.0摩尔当量可以是0～10摩尔当量左右，优选在0～2摩尔当量的范围内。

作为可以在本反应中使用的亲核试剂，可例举可被取代的尿嘧啶类、可被保护的胸腺嘧啶类(例如4-O-甲基胸腺嘧啶等)、胞嘧啶、咪唑、苯并咪唑、苯并三唑、可被取代的硫尿嘧啶类、嘌呤类等杂环碱类，优选可被取代的尿嘧啶、可被保护的胸腺嘧啶、胞嘧啶、咪唑、苯并咪唑、苯并三唑、可被取代的硫尿嘧啶、可被取代的嘌呤。通过增加亲核试剂的量，能以更高的收率制造β体。

为了使反应顺畅地进行，可以预先用三甲基氯硅烷或双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺等试剂将亲核试剂甲硅烷基化后再使用。

反应中，为了使包括反应中所用的各试剂的分散和混合在内的反应顺畅地进行，较好是用溶剂稀释后再进行。作为反应中所用的溶剂，只要是对本反应呈惰性的溶剂即可，无特别限制，可例举例如二乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二乙醚、二甲氧基甲烷、二乙氧基甲烷、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丁醚、一缩二乙二醇二甲醚、一缩二乙二醇二乙醚、一缩二乙二醇二丁醚、二缩三乙二醇二甲醚、1,4-二噁烷、苯甲醚等醚类，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、2-甲基-2-丙醇、甲基溶纤剂、乙基溶纤剂、异丙基溶纤剂、一缩二乙二醇单甲醚、一缩二乙二醇单乙醚、一缩二乙二醇单丁醚、环己醇、苄醇等醇类，丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮、2-戊酮、甲基异丁基酮、环己酮等酮类，戊烷、己烷、环己烷、甲基环己烷、庚烷、辛烷、癸烷等脂肪族烃类，氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、四氯乙烯等卤代烃类，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、间二氯苯、对二氯苯、硝基苯、四氢化萘等芳香族烃类，乙腈、丙腈等腈类，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯等酯类，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类，1,3-二甲基咪唑啉酮，N,N,N’,N’-四甲基脲等脲类，吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶等吡啶类或水。它们可以单独或组合使用。

本反应可以在较宽的温度范围内进行。但是，考虑到包括反应试剂的用量在内的问题并以低廉的价格制造的情况下，作为优选的温度范围，通常在-80～100℃、特别优选在-20～50℃的范围内进行。也可以在室温下进行。

反应时间根据所用的试剂的量、浓度、反应温度等而不同，较好是设定条件，使得反应通常在0.1～20小时、优选在0.5～10小时的范围内结束。

反应可以采用分批式或连续式的任何一种方式来实施，可以根据反应所要求的底物的浓度、转化率、生产性等来选择。

反应结束后，可以根据需要蒸除溶剂，接着通过蒸馏直接获得目标产物，或者也可以向粗反应产物中添加水和不与水混合的溶剂，充分洗涤后，通过进行蒸馏、柱色谱等常规处理从有机层中纯化、分离出作为目标的β-糖苷化合物。

式(7)表示的化合物4’-乙炔基d4T及其类似化合物的制造方法示于下述反应流程图。

[化14]

 

本反应是如下所述的反应：将式(5)表示的β-糖苷化合物脱保护，从而制成式(7)表示的化合物、即4’-乙炔基d4T及其类似化合物。这里所说的脱保护不仅是取代基Y¹的脱离，根据需要也可以使取代基Y³、Y⁴、Y⁵和R¹中的保护基脱离。式(7)中与式(5)同样，将-CH₂-OH置于纸面上方时，将在纸面下方具有R^1’取代基的异构体称为α-体，将在纸面上方具有R^1’取代基的异构体称为β-体。

脱保护反应可以通过公知的方法进行。例如可以参照格林(Greene)和伍斯(Wuts)著的《有机合成中的保护基(第四版)(Protective Groups in Organic Synthesis (Fourth Edition))》的记载。

实施例

以下，用实施例对本发明进行说明，但本发明不局限于该例子，可以根据本领域技术人员的技术常识进行适当改变后实施该工序。

¹H-NMR和LC以下述设备和条件来测定。NMR表示核磁共振谱，LC表示液相色谱。立体化学根据HPLC的峰的面积比来测定。

[1]¹H-NMR

机种：JNM-ECP300(JEOL制)(300MHz)

测定溶剂：CDCl₃、CD₃OD

[2]LC

LC条件例：

?柱：Capcellpak C18 MGII 4.6*100mm 3μm

?炉温：40℃

?洗脱液：CH₃CN, H₂O

CH₃CN=20％(0min.)→80％(15min.)

?流速：1.2mL/min.

?检测器：UV254nm

(参考例1)

(5R)-2-羟基-5-羟甲基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-2,5-二氢呋喃的制备

向经氮置换的玻璃制反应容器内加入四氢呋喃2700mL和水300mL并搅拌，向其中添加碳酸氢钠343g和乙酸钠167g。向冷却至-15℃的反应液中滴加N-溴代琥珀酰亚胺376g和糠醇200g，于-15℃搅拌10分钟。然后，向反应液中添加4-二甲氨基吡啶50g和乙酸酐416g，升温至室温，搅拌3小时。将反应液冷却至5℃以下，添加10N氢氧化钠水溶液200mL和2N氢氧化钠760mL，调整至pH6.5。添加乙酸乙酯1500mL，搅拌后，向分液出的有机层中添加碳酸氢钠的饱和水溶液1500mL，搅拌以进行分液。减压浓缩有机层，得到279g(收率73％)的2-乙酰氧基-5,6-二氢-2H-吡喃-5-酮。

将2-乙酰氧基-5,6-二氢-2H-吡喃-5-酮150g和2-丙醇3000mL加入玻璃制反应容器，将反应液升温至30℃，向其中滴加将Lipase PS Amano SD(天野酶株式会社 商品名)15g溶于水300mL而得的水溶液，搅拌两个半小时。过滤反应液，减压浓缩滤液后，向残渣中添加水350mL和甲苯750mL，搅拌，分液后，向有机层中添加碳酸氢钠的饱和水溶液350mL，搅拌以进行分液。向有机层中添加碳酸氢钠的饱和水溶液350mL，搅拌使其分液，减压浓缩有机层，得到27g(收率18％)的(R)-2-乙酰氧基-5,6-二氢-2H-吡喃-5-酮。

对玻璃制反应容器内进行氮置换，向其中添加脱水四氢呋喃440mL和三甲基甲硅烷基乙炔47g，搅拌后，冷却至-30℃，滴加1.57mol/L正丁基锂的己烷溶液310mL和将(R)-2-乙酰氧基-5,6-二氢-2H-吡喃-5-酮62g溶于脱水四氢呋喃437mL而得的溶液，搅拌30分钟。升温至室温后，添加乙酸34g和四氢呋喃174mL的混合溶液、水300mL，搅拌后进行分液。向有机层中添加碳酸氢钠的饱和水溶液300mL，搅拌后进行分液，向有机层中添加水300mL，搅拌，将分液出的有机层减压浓缩，得到100g(收率98％)的(2R,5R)-2-乙酰氧基-5,6-二氢-2H-吡喃-5-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-5-醇。

向玻璃制反应容器内添加乙腈300mL和(2R,5R)-2-乙酰氧基-5,6-二氢-2H-吡喃-5-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-5-醇100g，搅拌，升温至40℃，向其中滴加将Lipase PS Amano SD(天野酶株式会社 商品名)10g溶于水400mL而得的水溶液，搅拌15小时。将反应液冷却至20℃后，添加水和乙酸乙酯，搅拌后进行分液，减压浓缩有机层。残渣用硅胶柱色谱纯化，得到21g(收率25％)的(5R)-2-羟基-5-羟甲基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-2,5-二氢呋喃。所得化合物的¹H-NMR测定结果如下所述。

(实施例1)

式(A)表示的(2S,5R)-5-叔丁氧基羰氧基甲基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-2-叔丁氧基羰氧基-2,5-二氢呋喃的制备

[化15]

 

将所得的(5R)-2-羟基-5-羟甲基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-2,5-二氢呋喃2.5g加入玻璃制反应容器，进行氮置换后，向其中添加二氯甲烷12.5mL和4-二甲氨基吡啶144mg，搅拌后冷却至0℃。向其中滴加二碳酸二叔丁酯6.4g，搅拌2小时。向反应液中添加水8mL，搅拌后，将分液出的有机层减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱纯化，以油状物的形式得到4.6g(收率94％，β体/α体≥99/1)的(2S,5R)-5-叔丁氧基羰氧基甲基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-2-叔丁氧基羰氧基-2,5-二氢呋喃。所得化合物的¹H-NMR测定结果如下所述。

(实施例2)

式(B)表示的(2R,5R)-5-叔丁氧基羰氧基甲基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-2-(胸腺嘧啶-1-基)-2,5-二氢呋喃的制备

[化16]

将(2S,5R)-5-叔丁氧基羰氧基甲基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-2-叔丁氧基羰氧基-2,5-二氢呋喃(β体/α体≥99/1)2.0g加入玻璃制反应容器，进行氮置换后，向其中添加胸腺嘧啶3.1g和N,N’-二甲基甲酰胺40mL，搅拌。添加四(三苯基膦)钯(0)560mg，在室温下搅拌30分钟。浓缩反应溶液，残渣用硅胶柱色谱纯化，得到1.6g(收率78％，β体/α体≥99/1)的(2R,5R)-5-叔丁氧基羰氧基甲基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-2-(胸腺嘧啶-1-基)-2,5-二氢呋喃。所得化合物的¹H-NMR测定结果如下所述。

(实施例3)

式(C)表示的4’-乙炔基-2’,3’-双脱氢-3’-脱氧胸苷的制备

[化17]

 

将(2R,5R)-5-叔丁氧基羰氧基甲基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-2-(胸腺嘧啶-1-基)-2,5-二氢呋喃35mg加入玻璃制反应容器，进行氮置换后，向其中添加碳酸钾72mg和甲醇3.5mL，在室温下搅拌18小时。将反应溶液用水和乙腈混匀，进行定量分析(LC)，结果所得目标产物(4’-乙炔基-2’,3’-双脱氢-3’-脱氧胸苷)的收率(通过定量分析法算出)为94％(内标物为邻苯二甲酸甲酯)。所得化合物的¹H-NMR测定结果如下所述。

(实施例4)

式(D)表示的(2S,5R)-5-叔丁氧基羰氧基甲基-5-乙炔基-2-叔丁氧基羰氧基-2,5-二氢呋喃的制备

[化18]

 

将溶于甲苯3kg中的(5R)-2-羟基-5-羟甲基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-2,5-二氢呋喃620.5g加入经氮置换的玻璃制反应容器，冷却至2℃，添加4-二甲氨基吡啶17.9g，搅拌。向其中滴加二碳酸二叔丁酯1.9kg，搅拌20分钟。向该反应混合溶液中添加甲醇5.6kg和氟化钾347g，搅拌4小时。向其中添加水，搅拌后进行分液，得到有机层。取出该有机层的20分之11进行浓缩，添加乙醇和庚烷进行重结晶纯化，得到331g(收率61％，β体/α体≥99/1)的(2S,5R)-5-叔丁氧基羰氧基甲基-5-乙炔基-2-叔丁氧基羰氧基-2,5-二氢呋喃。所得化合物的¹H-NMR测定结果如下所述。

(实施例5)

式(E)表示的(2R,5R)-5-叔丁氧基羰氧基甲基-5-乙炔基-2-(胸腺嘧啶-1-基)-2,5-二氢呋喃的制备

[化19]

 

向经氮置换的玻璃制反应容器内加入胸腺嘧啶16.7g和N,N’-二甲基甲酰胺162g和四(三苯基膦)钯(0)917mg，加热至55℃，向其中滴加(2S,5R)-5-叔丁氧基羰氧基甲基-5-乙炔基-2-叔丁氧基羰氧基-2,5-二氢呋喃(β体/α体≥99/1)9.0g的N,N’-二甲基甲酰胺溶液，搅拌30分钟。过滤该反应混合液，向滤液中添加水，搅拌后，将分液而得的有机层浓缩。添加乙腈和甲苯进行重结晶纯化，得到6.5g(收率72％，β体/α体≥99/1)的(2R,5R)-5-叔丁氧基羰氧基甲基-5-乙炔基-2-(胸腺嘧啶-1-基)-2,5-二氢呋喃。所得化合物的¹H-NMR测定结果如下所述。

(实施例6)

式(C)表示的4’-乙炔基-2’,3’-双脱氢-3’-脱氧胸苷的制备

[化20]

将(2R,5R)-5-叔丁氧基羰氧基甲基-5-乙炔基-2-(胸腺嘧啶-1-基)-2,5-二氢呋喃5g加入经氮置换玻璃制反应容器，添加甲醇150g和碳酸钾9.9g，于37℃搅拌4小时。浓缩反应溶液，溶解于水后，添加氢氧化钠水溶液和甲苯并搅拌，分液得到水层。向其中添加盐酸和甲基乙基酮并搅拌，将分液而得的有机层浓缩。向其中添加乙醇和庚烷进行重结晶纯化，得到3.2g(收率91％，β体/α体≥99/1)的4’-乙炔基-2’,3’-双脱氢-3’-脱氧胸苷。所得化合物的¹H-NMR测定结果同上述实施例3。

根据本发明的方法，可提供能高效地且以温和的条件大量合成能成为对于HIV感染症治疗有效果的药剂的有效成分的4’-乙炔基-2’,3’-双脱氢-3’-脱氧胸苷或者作为药物和农药等精细化工品中间体重要的类似化合物的制造方法，能在工业上应用。