合成分离拉洛皮兰及其类似物的方法

摘要

本发明涉及合成分离拉洛皮兰及其类似物的方法。一种合成分离方法，其包括a)催化氢化式I所示的化合物或其药学可接受的盐

说明书

技术领域：

本发明涉及药物化学领域中的调脂药物的活性药物成分合成。 

背景技术：

复方烟酸/拉洛皮兰(laropiprant)控释片是默沙东(Merck Sharp & Dohme)公司的产品，为2008年全球批准上市的新药。Tredaptive(烟酸/拉洛皮兰)在爱尔兰上市。该药物用于治疗高脂血症，特别是混合型高脂血症(特征是低密度脂蛋白和甘油酸三脂增高，高密度脂蛋白降低)以及原发性的血胆固醇过多(家族性和非家族性杂合)。当单用他汀类药物降胆固醇效应不佳时可和合用该药物；对于不适合用他汀类药物治疗的患者也可用该药物加以治疗。烟酸是一种脂质调节剂，拉洛皮兰是一种有力的、选择性的前列腺素DP1受体拮抗剂。烟酸降低血浆中的极低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)水平、阿朴脂蛋白B(apoB)、甘油酸三脂、总胆固醇和脂蛋白a(Lp(a))，并提高高密度脂蛋白(HDL)和阿朴脂蛋白A-I(apoA-I)的水平。拉洛皮兰抑制PGD2介导的面部潮红，这是服用烟酸常见的副反应。拉洛皮兰对脂质水平无影响，也不会影响烟酸对脂质的作用。拉洛皮兰，其结构式(式XII)，化学名称： 

[(3R)-4-(4-氯苄基)-7-氟-5-(甲磺酰基)-1，2，3，4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基]-乙酸 

([(3R)-4-(4-Chlorobenzyl)-7-fluoro-5-(methylsulfonyl)-1，2，3，4-tetrahydrocyclop enta[b]indol-3-yl]-acetic Acid)；分子式为相对分子质量为435.90；CAS登记号为571170-77-9。 

查阅国外文献，发现有J.Med.Chem.2007-50-794-806 

工艺方法：通过Heck反应，用到价格比较贵的Pd(OAc)₂，通过柱层析 纯化，然后在通过拆分，再经过几步反应得到光学纯的拉洛皮兰。在工业规模是不实用的。 

US2005222428的方法包括将(E)-2-(4-(4-氯苄基)-7-氟-5-(甲磺酰基)-1，2-二氢环戊二烯并[b]吲哚-3(4H)-叉基)乙酸通过不对称催化得到光学纯的拉洛皮兰。使用的催化剂为手性磷配体和金属铑化合物。尽管该制备方法对不会产生拆分废弃物，原子经济性较好，但是该反应需要在严格的无水无氧及高压下进行，而且使用的手性配体和金属铑化合物比较贵，所以不实用。 

发明内容

本发明人出人意料的发现，使用简单的催化剂兰尼镍(Raney Ni)氢化，再通过拆分，简单的重结晶就能到光学纯的拉洛皮兰。 

因此本发明设计一种改进的制备拉洛皮兰的方法，包括对式X化合物的氢化 

制得式XI的化合物 

将式XI化合物拆分制得式XII化合物。 

此发明中的一个实施方式是利用兰尼镍作催化氢化步骤的优选催化剂，另外，此发明中的另一个实施方式是使用一个光学活性的试剂来有效地分离得到高光学活性的R-对映体。 

本发明的目的是提供一种新的，简单合成光学纯的手性药物拉洛皮兰 (Laropiprant)及其类似物的新方法。 

在此发明中一个非限制性的合成路线实例如下： 

更普通地说，这个发明提供了a)一个催化氢化式I化合物 

或其药学可接受的盐来生产式II化合物； 

和b)将式II化合物的光学拆分得到高光学纯的式III化合物。 

式中，X是卤素；R1是C1到C4的烷基，卤素，CH₃SO₂-或CH₃CH₂SO₂-；R₂＝H，C1到C4的烷基，无取代苄基，或取代苄基(取代基可为C1到C4的烷基，OH，OR₄，(R₄可以是C1到C4的烷基)，卤素，4-NO₂，4-胺基，或4-三氟甲基)；R₃可以是氢或C1到C4的烷基。 

上反应式催化氢化步骤中，优选的催化剂是兰尼镍或Pd/C。从反应速率和产品纯度考虑，更优选兰尼镍。 

催化剂和原料的优选比例在5％到40％之间，更优选在10％到20％之间。 

氢化的步骤最好在溶剂中进行，可选择的溶剂包括四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，叔丁醇，丙酮，丁酮，戊酮，1，4-二氧六环，水，二甲基甲酰胺，和二甲基亚砜。 

式I中的药学可接受的盐如式IV所示 

其中Y可以是下列中的任何一个：四甲基胍(TMG)，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)，叔丁醇钾(t-BuOK)，叔丁醇钠(t-BuONa)，氢氧化钾，氢氧化钠等碱，优选四甲基胍或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯与式I成的盐。在式IV中，Y与式I化合物的摩尔比为0.8∶1～3.0∶1。优选0.9∶1～1.8∶1。 

氢化反应的温度为5～189℃，优选40～55℃；压力为0.1Mpa～10Mpa，优选1.8～2.5Mpa。 

本发明的另一个实施方式在于提供了一种得到光学活性纯的式III化合物的方法 

式III中，X是卤素；R1是C1到C4的烷基，卤素，CH₃SO₂-或CH₃CH₂SO₂-；R₂＝H，C1到C4的烷基，无取代苄基，或取代苄基(取代基可为C1到C4的烷基，OH，OR₄(R₄可以是C1到C4的烷基)，卤素，4-NO₂，4-胺基，或4-三氟甲基)；R₃可以是氢或C1到C4的烷基。 

此过程是将式II化合物 

溶剂和式VI所示的光学拆分剂混和在一起 

其中R₅＝甲基，乙基，丙基，异丙基，苯基，苄基等，R₆＝甲基，乙基，丙基，异丙基，未取代的苯基，取代苯基，未取代的萘基，取代萘基，或四氢萘基，其中取代基为甲基或乙基。从拆分效率和成本上考虑，所述光学拆分剂特别优选S-α-苯乙胺。适宜的拆分剂与式II所示的化合物的摩尔比在0.3到3.0之间，优选0.5到1.5之间。式II化合物在拆分时使用的溶剂为下列之一：甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，正丁醇，叔丁醇，异丁醇，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲苯，二氯甲烷，乙酸乙酯，丙酮，1，4-二氧六环，甲基叔丁基醚，DMF，DMSO，水或这些溶剂之间的任何一种混合溶剂。 

拆分时的温度为0～189℃，优选15～78℃。时间从30分钟到12小时，优选1-4小时。 

据此发明的步骤得到的化合物光学纯度不低于75％。 

在此发明中，光学活性分离还可以包括化合物式III的重结晶一步。在重结晶中使用的溶剂为甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，正丁醇，叔丁醇，异丁醇，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲苯，二氯甲烷，乙酸乙酯，丙酮，1，4-二氧六环，甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、环己烷、石油醚或这些溶剂之间的任何一种混合溶剂。 

通过本发明，无需使用昂贵的金属铑和手性催化剂配体，无需形成手性络合物完成不对称氢化，无需严苛的反应条件，便可得到光学纯的拉洛皮兰。 

具体实施方式：

在下文的描述中，给出了大量具体的细节以便提供对本发明更为彻底的理解。这些实施例是以列举的方式提供，而并不用于限制本发明。 

实施例1：

化合物1((E)-2-(4-(4-氯苄基)-7-氟-1，2-二氢-5-(甲磺酰基)环戊二烯并[b]吲哚-3(4H)-叉基)乙酸，(E)-2-(4-(4-chlorobenzyl)-7-fluoro-1，2-dihydro-5-(methylsulfonyl)cyclopenta[b]in dol-3(4H)-ylidene)acetic acid)(10.0g)，和四甲基胍(1.4eq)用乙醇(80m1)溶解。在系统中加入Raney Ni(2.0g)。通入氢气，维持压力在2Mpa。升温至50℃，搅拌12-16h。降至室温(20℃)，过滤，滤饼用少量乙醇洗两次。滤液减压蒸干，加入乙酸乙酯(95ml)，用0.5N HCl调pH＝1-2，分液，有机相用饱和食盐水(15ml)洗。有机相干燥旋干，得灰白色固体化合物2(2-(4-(4-氯苄基)-7-氟-1，2，3，4-四氢-5-(甲磺酰基)环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸，2-(4-(4-chlorobenzyl)-7-fluoro-1，2，3，4-tetrahydro-5-(methylsulfonyl)cyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid)(9.3g，92.5％)。 

化合物2(30.0g)，甲醇(280ml)加入，加热回流。S-α-苯乙胺(1.0eq)加入。加热回流下搅拌1～2小时。降温至室温25℃，滤饼用少量甲醇洗两次，收集滤饼，干燥得化合物3(16.5g)的S-α-苯乙胺盐(ee＝93.5％)。乙酸乙酯(95ml)加入，用1N HCl调pH＝1～2，分液，有机相用饱和食盐水(25ml)洗。有机相干燥旋干，得白色固体化合物3(2-((S)-4-(4-氯苄基)-7-氟-1，2，3，4-四氢-5-(甲磺酰基)环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸，2-((S)-4-(4-chlorobenzyl)-7-fluoro-1，2，3，4-tetrahydro-5-(methylsulfonyl)cyclopent a[b]indol-3-yl)acetic acid)(12.0g)，乙酸乙酯/正庚烷重结晶，干燥得固体(10.8g，ee＝99.6％，HPLC＝99.7％)。 

实施例2：

化合物1(10.0g)，和DBU(1.2eq)用甲醇(80ml)溶解。Raney Ni(2.0g)加入。通入氢气，维持压力在2Mpa。升温至50℃，搅拌8～12h。降至室温(20℃)，过滤，滤饼用少量甲醇洗两次。滤液减压蒸干，加入乙酸乙酯(90ml)，用0.5N HCl调pH＝1-2，分液，有机相用饱和食盐水(15ml)洗。有机相干燥旋干，得灰白色固体化合物2(8.8g，88％)。 

化合物2(10.0g)，乙醇(140ml)加入，加热回流。S-α-苯乙胺(1.0eq)加入。加热回流下搅拌1～2小时。趁热过滤，滤饼用少量乙醇洗两次，收集滤饼，干燥得5.5g化合物3的S-α-苯乙胺盐(ee＝92％)。乙酸乙酯(50ml)加入，用1N HCl调pH＝1～2，分液，有机相用饱和食盐水(15ml)洗。有机 相干燥旋干，得白色固体化合物3(3.8g)。此白色固体用乙酸乙酯/正己烷重结晶，干燥得白色固体(3.3g，ee＝99.5％，HPLC＝99.6％)。)。 

实施例3：

化合物1(10.0g)，和DABCO(1.2eq)用乙醇(80ml)溶解。Raney Ni(2.0g)加入。通入氢气，维持压力在2Mpa。升温至50℃，搅拌8-12h。降至室温(20℃)，过滤，滤饼用量乙醇洗两次。滤液减压旋蒸干，加入乙酸乙酯(90ml)，用0.5N HCl调pH＝1～2，分液，有机相用饱和食盐水(15ml)洗。有机相干燥旋干，得灰白色固体化合物2(8.5g，84.8％)。 

化合物2(10.0g)，乙醇(140ml)加入，加热回流。S-α-萘乙胺(1.0eq)加入。加热回流下搅拌1～2小时。趁热过滤，滤饼用少量乙醇洗两次，收集滤饼，干燥得化合物3的S-α-萘乙胺盐(5.3g，ee＞90％)。乙酸乙酯(50ml)加入，用1N HCl调PH＝1～2，分液，有机相用饱和食盐水(15ml)洗。有机相干燥旋干，得白色固体化合物3(3.3g)。此白色固体经进一步乙酸乙酯/石油醚重结晶纯化，干燥得白色固体3(3.0g，ee＝99.1％，HPLC＝99.3％)。 

实施例4：

化合物1(10.0g)，和四甲基胍(1.4eq)用乙醇(80ml)溶解。Raney Ni(2.0g)加入。通入氢气，维持压力在2Mpa。升温至50℃，搅拌12～16h。降至室温(20℃)，过滤，滤饼用少量乙醇洗两次。滤液减压旋蒸干，加入乙酸乙酯(90ml)，用0.5N HCl调PH＝1～2，分液，有机相用饱和食盐水(15ml)洗。有机相干燥旋干，得灰白色固体化合物2(9.3g，92.5％)。 

化合物2(20.0g)，乙醇(280ml)加入，加热回流。S-α-苯乙胺(1.0eq)加入。加热回流下搅拌1～2小时。趁热过滤，滤饼用少量乙醇洗两次，收集滤饼，干燥得11.5g化合物3的S-α-苯乙胺盐(ee＝92.5％)。乙酸乙酯(85ml)加入，用1N HCl调PH＝1～2，分液，有机相用饱和食盐水(20ml)洗。有机相干燥蒸干，得白色固体化合物3(7.35g)。此白色固体经乙酸乙酯/正庚烷重结晶，干燥得固体(7.0g，ee＝99.6％，HPLC＝99.7％)。 

实施例5：

化合物1(10.0g)，和四甲基胍(1.4eq，4.1ml)用乙醇(80ml)溶解。Raney Ni(2.0g)加入。通入氢气，维持压力在2Mpa。升温至50℃，搅拌12-16h。降至室温(20℃)，过滤，滤饼用少量乙醇洗两次。滤液减压旋蒸干，加入乙酸乙酯(90ml)，用0.5N HCl调pH＝1～2，分液，有机相用饱和食盐水 (15ml)洗。有机相干燥蒸干，得灰白色固体化合物2(9.3g，92.5％)。 

化合物2(20.0g)，甲醇(280ml)加入，加热回流。S-α-萘乙胺(1.0eq，7.8g)加入。加热回流下搅拌1～2小时。降温至室温25℃，滤饼用少量甲醇洗两次，收集滤饼，干燥得10.5g化合物3的S-α-萘乙胺盐(ee＞90％)。乙酸乙酯(90ml)加入，用1N HCl调pH＝1～2，分液，有机相用饱和食盐水(25ml)洗。有机相干燥蒸干，得白色固体化合物3(6.1g)。此白色固体经乙酸乙酯/正庚烷重结晶，干燥得固体(5.5g，ee＝99.1％，HPLC＝99.3％)。 

实施例6：

化合物1(10.0g)，和四甲基胍(1.4eq)用乙醇(80ml)溶解。Pd/C(1.5g)加入。通入氢气，维持压力在2Mpa。升温至50℃，搅拌10-16h。降至室温(20℃)，过滤，滤饼用少量乙醇洗两次。滤液减压蒸干，加入乙酸乙酯(90ml)，用0.5N HCl调pH＝1～2，分液，有机相用饱和食盐水(15ml)洗。有机相干燥旋干，得灰白色固体化合物2(9.2g，92％)。 

化合物2(15.0g)，甲醇(210ml)加入，加热回流。S-α-苯乙胺(1.0eq)加入。加热回流下搅拌1-2小时。降温至室温25℃，滤饼用少量甲醇洗两次，收集滤饼，干燥得化合物3的S-α-苯乙胺盐(8.3g，ee＝93.5％)。乙酸乙酯(90ml)加入，用1N HCl调pH＝1～2，分液，有机相用饱和食盐水(20ml)洗。有机相干燥蒸干，得白色固体化合物3(6.0g)。此白色固体经乙酸乙酯/正庚烷重结晶，干燥得固体(5.4g，ee＝99.6％，HPLC＝99.7％)。 

由上面实施例可以看出，兰尼镍和Pd/C均可以用于催化氢化。由于兰尼镍在催化氢化时不会脱掉底物上的氯，因而产品纯度比Pd/C高。另外，兰尼镍比Pd/C反应速率快，因而在实际应用中更加优选兰尼镍。 

本发明已经通过上述实施例进行了说明，但应当理解的是，上述实施例只是用于举例和说明的目的，而非意在将本发明限制于所描述的实施例范围内。此外本领域技术人员可以理解的是，本发明并不局限于上述实施例，根据本发明的教导还可以做出更多种的变型和修改，这些变型和修改均落在本发明所要求保护的范围以内。本发明的保护范围由附属的权利要求书及其等效范围所界定。 

参考文献 

(1)″Tredaptive Prescribing Information″(PDF).Merck & Co.. http://www.merck.com/newsroom/pdf/Tredaptive_pi.pdf.Retrieved 2009-11-14. 

(2)Katzung，Bertram G.(2006).Basic and clinical pharmacology.New York：McGraw-Hill Medical Publishing Division.ISBN 0071451536. http://www.medicinenet.com/niacin/article.htm. 

(3)US 2005/0222428A1.Oct.6，2005。