(S)-5-氯-α-(环丙乙炔基)-2-(((4-甲氧基苯基)甲基)氨基)-α-(三氟甲基)苯甲醇的制备方法

摘要

本发明涉及一种(S)-5-氯-α-(环丙乙炔基)-2-(((4-甲氧基苯基)甲基)氨基)-α-(三氟甲基)苯甲醇的制备方法，包括首先将手性配体、RCH

说明书

技术领域

本发明属于依法韦仑中间体的制备领域，特别涉及一种(S)-5-氯-α-(环丙乙炔基) -2-(((4-甲氧基苯基)甲基)氨基)-α-(三氟甲基)苯甲醇的制备方法。

背景技术

依法韦仑(英文：Efavirenz)是(4S)6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1- 苯并噁唑-2-酮。

结构式：

依法韦仑作为一种抗艾滋病毒药物，主要与其他一线抗艾滋病毒药物一起联合使用， 形成一种“鸡尾酒疗法”来治疗艾滋病。目前鸡尾酒疗法普遍被用于治疗艾滋病中。随着全 球感染艾滋病毒的人的增加，此类药物得到了医疗行业的更加多的关注。

WO9637457A1专利报道了一种依法韦仑中间体(S)-5-氯-α-(环丙乙炔基)-2-((4- 甲氧基苯基)甲基)氨基)-α-(三氟甲基)苯甲醇的制备方法，该方法使用正丁基理，在 工业化生产中对于设备要求极其严苛。因此该方法不适工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种(S)-5-氯-α-(环丙乙炔基)-2-(((4-甲氧基 苯基)甲基)氨基)-α-(三氟甲基)苯甲醇的制备方法，该方法具有成本低，反应路线安 全环保、生产周期短，所得产品手性ee值高等优点。

本发明的一种(S)-5-氯-α-(环丙乙炔基)-2-(((4-甲氧基苯基)甲基)氨基)-α-(三 氟甲基)苯甲醇的制备方法，包括：

首先将手性配体、RCH₂OH、YH和FeX₂为料制备得到络合物，以络合物与环丙基乙 炔基氯化镁及N-(4-甲氧基苄基)-6-氯-2-(2-三氟-1-氧代-乙基)-苯胺为原料，在有机溶 剂存在下，于-10-60℃反应36-60小时，即得；其中，络合物与N-(4-甲氧基苄基)-6-氯-2- (2-三氟-1-氧代-乙基)-苯胺摩尔比为1∶1-1∶2，环丙基乙炔基氯化镁与N-(4-甲氧基苄基) -6-氯-2-(2-三氟-1-氧代-乙基)-苯胺为1∶1-1∶1.3。

所述手性配体为

所述RCH₂OH为三氟乙醇或叔丁基醇。

所述YH为LiH、NaH或KH。

所述FeX₂中X为F、Cl、Br或I。

所述四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚或丙醚。

本发明的反应式如下：

本发明的技术方案如下：

在合成(S)-5-氯-α-(环丙乙炔基)-2-(((4-甲氧基苯基)甲基)氨基)-α-(三氟甲 基)苯甲醇时，先将环丙乙炔基氯化镁和手性配体制备络合物将 环丙基乙炔基氯化镁滴加至上述络合物溶液中，之后将N-(4-甲氧基苄基)-6-氯-2-(2- 三氟-1-氧代-乙基)-苯胺加入到上述反应液反应，原料与手性配体的摩尔比为1∶1～1∶2，当 原料与手性配体的摩尔比例达到1∶3～1∶5时，e.e值能达到99.5％以上。原料与环丙乙炔基 氯化镁的摩尔比为1∶1.1～1∶1.3，当两者的比例为1∶1.2时，产物的纯度非常高，达到99％ 以上。反应过程中，温度控制很重要，一般温度控制在-10～60℃之间。

表一：过渡金属对产物ee值的影响

  过渡金属   反应产物的ee％值

  a   Fe铁   97～99   b   Co钴   90～96   c   Ni镍   70～88

以上表一的数据都是在相同溶剂、相同温度、相同物料摩尔配比下进行所得到的。

有益效果

本发明的合成方法具有成本低，反应路线安全环保、生产周期短，所得产品手性ee 值高等优点。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而 不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人 员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定 的范围。

实施例1

在500ml四个烧瓶中，在氮气保护下，加入正丁基氯化镁四氢呋喃溶液(2M，268ml， 0.535mol)，降温至0-5℃，滴加环丙基乙炔(36.2g，0.548mol)，搅拌保温2小时，制得 CPA-MgCl溶液备用。

在2000ml四个烧瓶中，在氮气保护下，加入四氢呋喃300ml，降温至0-5℃，缓慢加入 氢化钠(44.0g，0.916mol)。在0-5℃下，滴加手性配体溶液(取三氟乙醇(43g，0.429mol) 与(1R，2R)-N-吡咯烷降麻黄碱混合溶于300ml四氢呋喃)。室温下搅拌1小时，加入 无水氯化亚铁(67.2g，0.53mol)，升温至55-60℃，保温1小时。将反应物料降温至-5-0 ℃，在控制温度在-5-0℃内，滴加CPA-MgCl溶液，滴加完毕升温至室温，搅拌2小时。 将反应物料降温至-5-0℃时，加入N-(4-甲氧基苄基)-6-氯-2-(2-三氟-1-氧代-乙基)- 苯胺(150g，0.436mol)，保温搅拌36小时。

在2000ml四个烧瓶中，加入乙酸溶液(3M，330ml)和200ml甲苯，开启搅拌，室 温下滴加反应物料，滴加完毕搅拌30分钟，静置分层得到有机层，有机层用500ml纯化 水洗涤两次。元明粉干燥，减压浓缩得到油状物。在25℃下，油状物用150ml甲苯溶解， 滴加300ml正己烷，搅拌5小时，过滤得到淡黄色固体。在60℃下，真空干燥8小时， 得到淡黄色固体170g(重量收率为113％，摩尔收率为95％)。