包含羟考酮和纳洛酮的立即释放药物组合物

摘要

本发明涉及适于治疗患有疼痛的患者的口服立即释放药物组合物，其包含羟考酮和纳洛酮或其可药用盐。

说明书

发明领域

本发明涉及适于治疗患有疼痛的患者的药物组合物。

发明背景

在过去十年中，已逐渐认识到对患有疼痛的患者进行充分治疗的重要 性。对于当在癌症患者中出现慢性中度痛至强痛、甚至重度痛时的治疗而 言，在过去几十年中阿片类镇痛药的应用愈来愈普遍。在促进该发展的因 素中，引入了阿片类(如吗啡、氢吗啡酮和羟考酮)的控制释放制剂，与 之前可获得的这些药剂的立即释放制剂相比，所述控制释放制剂可以被患 者以减小的频率施用。

阿片类药物羟考酮的控制释放制剂，比如包含盐酸羟考酮作为活性剂 的产品Oxygesic片，和包含盐酸羟考酮与阿片类拮抗剂盐酸纳洛酮之组 合的Targin片，无论在商业前景还是在患者与医师的接受度方面都已经 取得了成功。

然而，存在当治疗患有疼痛的患者时阿片类的控制释放制剂可不必成 为首选药物的情形。

发明目的和发明简述

本发明的一个目的是提供适于治疗疼痛，特别是适于治疗慢性中度痛 至强痛、甚至重度痛的药物组合物，其可用于滴定患有疼痛的患者，和/ 或治疗患有疼痛患者的爆发性痛(breakthrough pain)，同时避免其在标准 疼痛治疗期间可能出现的不期望的副作用。

本发明的这些及其它目的(其通过随后的说明书将变得显而易见)是 通过独立权利要求的主题实现的。如下文阐述的从属权利要求指本发明的 一些优选实施方案。

在一个实施方案中，本发明涉及一种口服立即释放药物组合物，其至 少包含约2∶1重量比(羟考酮或其可药用盐∶纳洛酮或其可药用盐)的羟考 酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐。

通常，根据本发明的口服立即释放药物组合物除了包含羟考酮或其可 药用盐和纳洛酮或其可药用盐之外，还可以包含其它的可药用活性剂。然 而，本发明的一个优选实施方案可以是羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其 可药用盐是根据本发明药物组合物的仅有的可药用活性剂。

通常，根据本发明的口服立即释放药物组合物可以包含其游离碱或其 盐形式的羟考酮和其游离碱或其盐形式的纳洛酮。然而，可优选的是根据 本发明的口服立即释放药物组合物包含盐酸羟考酮形式的羟考酮和盐酸 纳洛酮形式的纳洛酮。甚至更优选的实施方案可以是，盐酸羟考酮和盐酸 纳洛酮形成所述药物组合物的仅有的可药用活性剂。

在第一个方面，根据本发明的口服立即释放药物组合物包含的羟考酮 或其可药用盐的量等效于约1mg至约160mg的盐酸羟考酮，并且包含 的纳洛酮或其可药用盐的量等效于约0.5mg至约80mg的盐酸纳洛酮。 在一个优选的实施方案中，根据本发明的口服立即释放药物组合物可以包 含的羟考酮或其可药用盐的量等效于约2.5mg至约20mg的盐酸羟考酮， 并且包含的纳洛酮或其可药用盐的量等效于约1.25mg至约10mg的盐酸 纳洛酮。这些药物组合物可包含约2∶1重量比的所述可药用活性剂。

该第一个方面的一个优选实施方案可涉及包含约2∶1比例(盐酸羟考 酮∶盐酸纳洛酮)的盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮作为所述仅有可药用活性剂 的口服立即释放药物组合物，其中盐酸羟考酮的存在量为约2.5mg至约 20mg盐酸羟考酮，盐酸纳洛酮的存在量为约1.25mg至约20mg盐酸纳 洛酮。

该第一个方面的一个甚至更优选的实施方案可涉及包含约2∶1比例 (盐酸羟考酮∶盐酸纳洛酮)的盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮作为所述仅有可药 用活性剂的口服立即释放药物组合物，其中盐酸羟考酮的存在量为约2.5 mg至约20mg盐酸羟考酮，盐酸纳洛酮的存在量为约1.25mg至约10mg 盐酸纳洛酮。

本发明的第二个方面涉及口服立即释放药物组合物，其包含约2∶1重 量比(羟考酮或其可药用盐∶纳洛酮或其可药用盐)的羟考酮或其可药用盐 和纳洛酮或其可药用盐，其中当使用欧洲药典桨法(Ph.Eur.Paddle  Method)在37℃下在0.1N盐酸中以100rpm测量、并使用230nm的 UV检测时，所述制剂在体外于45分钟时释放出≥75％重量的羟考酮或其 可药用盐和≥75％重量的纳洛酮或其可药用盐。

该第二个方面的一个优选实施方案可涉及口服立即释放药物组合物， 其包含约2∶1重量比(羟考酮或其可药用盐∶纳洛酮或其可药用盐)的羟考 酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐，其中当使用欧洲药典桨法在37 ℃下在0.1N盐酸中以100rpm测量、并使用230nm的UV检测时，所 述制剂在体外于15分钟时释放出≥80％重量的羟考酮或其可药用盐和≥80 ％重量的纳洛酮或其可药用盐。

该第二个方面的一个更优选实施方案可涉及口服立即释放药物组合 物，其包含约2∶1重量比(羟考酮或其可药用盐∶纳洛酮或其可药用盐)的 羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐，其中当使用欧洲药典桨法在 37℃下在0.1N盐酸中以100rpm测量、并使用230nm的UV检测时， 所述制剂在体外于15分钟时释放出≥90％重量的羟考酮或其可药用盐和 ≥90％重量的纳洛酮或其可药用盐。

该第二个方面的一个甚至更优选的实施方案可涉及口服立即释放药 物组合物，其包含约2∶1重量比(羟考酮或其可药用盐∶纳洛酮或其可药 用盐)的羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐，其中当使用欧洲药 典桨法在37℃下在0.1N盐酸中以100rpm测量、并使用230nm的UV 检测时，所述制剂在体外于15分钟时释放出≥95％重量的羟考酮或其可药 用盐和≥95％重量的纳洛酮或其可药用盐。

在第二个方面的所有实施方案中，口服立即释放药物组合物包含的羟 考酮或其可药用盐的量可等效于约1mg至约160mg的盐酸羟考酮，并 且包含的纳洛酮或其可药用盐的量可等效于约0.5mg至约80mg的盐酸 纳洛酮。

甚至更优选的可以是，羟考酮或其可药用盐的量等效于约1mg至约 80mg的盐酸羟考酮且纳洛酮或其可药用盐的量等效于约0.5mg至约40 mg的盐酸纳洛酮，羟考酮或其可药用盐的量等效于约1mg至约40mg 的盐酸羟考酮且纳洛酮或其可药用盐的量等效于约0.5mg至约20mg的 盐酸纳洛酮，或羟考酮或其可药用盐的量等效于约1mg至约20mg的盐 酸羟考酮且纳洛酮或其可药用盐的量等效于约0.5mg至约10mg的盐酸 纳洛酮。

在本发明的第三个方面，一种口服立即释放药物组合物可以包含羟考 酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐，其中该组合物为固体形式，并且 当使用欧洲药典桨法在37℃下在0.1N盐酸中以100rpm测量、并使用 230nm的UV检测时，所述制剂在体外于15分钟时释放出≥75％重量的 羟考酮或其可药用盐和≥75％重量的纳洛酮或其可药用盐。

该第三个方面的一个优选实施方案可涉及口服立即释放药物组合物， 其中当使用欧洲药典桨法在37℃下在0.1N盐酸中以100rpm测量、并使 用230nm的UV检测时，所述制剂在体外于15分钟时释放出≥80％重量 的羟考酮或其可药用盐和≥80％重量的纳洛酮或其可药用盐。

该第三个方面的一个更优选实施方案可涉及口服立即释放药物组合 物，其中当使用欧洲药典桨法在37℃下在0.1N盐酸中以100rpm测量、 并使用230nm的UV检测时，所述制剂在体外于15分钟时释放出≥90％ 重量的羟考酮或其可药用盐和≥90％重量的纳洛酮或其可药用盐。

该第三个方面的一个甚至更优选的实施方案可涉及口服立即释放药 物组合物，其中当使用欧洲药典桨法在37℃下在0.1N盐酸中以100rpm 测量、并使用230nm的UV检测时，所述制剂在体外于15分钟时释放出 ≥95％重量的羟考酮或其可药用盐和≥95％重量的纳洛酮或其可药用盐。

在第三个方面的所有实施方案中，口服立即释放药物组合物包含的羟 考酮或其可药用盐的量可等效于约1mg至约160mg的盐酸羟考酮且包 含的纳洛酮或其可药用盐的量可等效于约0.5mg至约80mg的盐酸纳洛 酮。

甚至更优选的可以是：羟考酮或其可药用盐的量等效于约1mg至约 80mg的盐酸羟考酮且纳洛酮或其可药用盐的量等效于约0.5mg至约40 mg的盐酸纳洛酮，羟考酮或其可药用盐的量等效于约1mg至约40mg 的盐酸羟考酮且纳洛酮或其可药用盐的量等效于约0.5mg至约20mg的 盐酸纳洛酮，或羟考酮或其可药用盐的量等效于约1mg至约20mg的盐 酸羟考酮且纳洛酮或其可药用盐的量等效于约0.5mg至约10mg的盐酸 纳洛酮。

在第三个方面的所有实施方案中，所述药物组合物可以包含崩解剂和 任选的填充剂和任选的其它可药用赋形剂。优选地，可以使用例如淀粉和 乳糖的组合作为崩解剂。单独的乳糖可以同时起到填充剂作用。一个特别 优选的实施方案依赖于产品Starlac(85％乳糖和15％淀粉的组合)，其 可以同时起崩解剂和填充剂作用。不同类型的崩解剂、填充剂或其它种类 的可药用赋形剂如下文所述。填充剂/崩解剂的组合可以以基于组合物重 量计的约40％至约90％、优选以约50％至约85％的量、甚至更优选以约 60％至约80％重量包含在药物组合物中。如果使用具有作为崩解剂和填 充剂之双重功能的赋形剂(如Starlac)，则特别地适用这些数字。

在第三个方面的所有实施方案中，所述药物组合物可以包含约2∶1重 量比(羟考酮或其可药用盐∶纳洛酮或其可药用盐)的羟考酮或其可药用 盐和纳洛酮或其可药用盐。

在本发明的第三个方面的所有实施方案中，所述药物组合物可以以片 剂、胶囊、颗粒、多颗粒等形式提供。片剂可以是特别优选的。

在包含约2∶1重量比的所包含羟考酮或其可药用盐的量等效于约2.5 mg至约20mg盐酸羟考酮和所包含纳洛酮或其可药用盐的量等效于约 1.25mg至约10mg盐酸纳洛酮的本发明口服立即释放药物组合物中，当 在单剂量研究中施用给健康人类志愿者时，所提供羟考酮的AUCt为约 15ng.h/mL至约500ng.h/mL，优选地约20ng.h/mL至约400ng.h/mL， 更优选地约25ng.h/mL至约300ng.h/mL，甚至更优选地约30ng.h/ml 至约250ng.h/mL的那些可以是优选的。这样的口服立即释放药物组合物 可以优选地包含羟考酮和纳洛酮的盐酸盐。

在包含约2∶1重量比的包含的羟考酮或其可药用盐的量等效于约2.5 mg至约20mg盐酸羟考酮且包含的纳洛酮或其可药用盐的量等效于约 1.25mg至约10mg盐酸纳洛酮的本发明口服立即释放药物组合物中，当 在单剂量研究中施用给健康人类志愿者时，所提供羟考酮的Cmax为约1 ng/mL至约300ng/mL，优选地约2ng/mL至约200ng/mL，更优选地约 3ng/mL至约100ng/mL，甚至更优选地约4ng/mL至约75ng/mL，最优 选地约6ng/mL至约50ng/mL的那些可以是优选的。这样的口服立即释 放药物组合物可以优选地包含羟考酮和纳洛酮的盐酸盐。

根据本发明的口服立即释放药物组合物可以是但不限于如下形式：片 剂、胶囊、多颗粒例如颗粒剂、球状体(spheroid)或珠粒(bead)、以及液体 例如溶液剂、混悬剂或乳剂。

根据本发明的口服立即释放药物组合物至少可以包含稀释剂和任选 的崩解剂(作为可药用赋形剂)。进一步，它们可以包含其它可药用赋形 剂，比如润滑剂、填充剂、着色剂、调味剂、pH调节剂、增塑剂、抗粘 剂(anti-tack agent)、粘合剂等。根据本发明的口服立即释放药物组合 物至少还可包含崩解剂和任选的稀释剂作为可药用赋形剂。进一步，它们 可包含其它可药用赋形剂，比如润滑剂、填充剂、着色剂、调味剂、pH 调节剂、增塑剂、抗粘剂、粘合剂等。应当理解，优选可以使用具有同时 作为崩解剂和稀释剂双重功能的赋形剂，例如Starlac产品。

在本发明的一个特别优选的实施方案中，口服立即释放药物组合物包 含约2∶1重量比(盐酸羟考酮∶盐酸纳洛酮)的约2.5mg至约20mg的盐 酸羟考酮和约1.25mg至约10mg的盐酸纳洛酮，其中该组合物包含盐酸 羟考酮和盐酸纳洛酮作为仅有的可药用活性剂，其中该组合物为片剂形 式，其中所述制剂至少包含稀释剂和任选的崩解剂作为可药用赋形剂，并 且当使用欧洲药典桨法在37℃下在0.1N盐酸中以100rpm测量、并使用 230nm的UV检测时，所述制剂在体外于45分钟时释放出≥80％重量的 羟考酮或其可药用盐和≥80％重量的纳洛酮或其可药用盐。在本发明的这 些特别优选的实施方案的一个进一步优选的方面，当使用欧洲药典桨法在 37℃下在0.1N盐酸中以100rpm测量、并使用230nm的UV检测时， 药物组合物可以在体外于15分钟时释放出≥95％重量的盐酸羟考酮和≥95 ％重量的盐酸纳洛酮。

本发明的这些特别优选的实施方案的另一个方面涉及如下的药物组 合物：当在单剂量研究中施用给健康人志愿者时，其提供的羟考酮的 AUCt为约25ng.h/mL至约300ng.h/mL，更优选地约30ng.h/mL至约 250ng.h/mL。这样的口服立即释放可以优选地包含羟考酮和纳洛酮的盐 酸盐。

本发明的这些特别优选的实施方案的另一个方面涉及如下的药物组 合物：当在单剂量研究中施用给健康人志愿者时，其提供的羟考酮的 Cmax为约4ng/mL至约75ng/mL，更优选地约6ng/mL至约50ng/mL。 这样的口服立即释放可以优选地包含羟考酮和纳洛酮的盐酸盐。额外提供 前述段落的AUC值的药物组合物是特别优选的。

根据本发明的口服立即释放药物组合物可用于滴定患有疼痛的患者， 特别是患有慢性中度痛至强痛和甚至重度痛的患者。

根据本发明的口服立即释放药物组合物也可以用于治疗患有疼痛，特 别是患有慢性中度痛至强痛和甚至重度痛的患者中的爆发性痛。

根据本发明的口服立即释放药物组合物也可以用于治疗患有疼痛的 患者中的疼痛，特别是慢性中度痛至强痛和甚至重度痛。

本发明还涉及如上所述的口服立即释放药物组合物在制备用于滴定 患有疼痛的患者，特别是患有慢性中度痛至强痛和甚至重度痛的患者的药 物中的用途。

进一步，本发明涉及如上所述的口服立即释放药物组合物在制备用于 治疗患有疼痛的患者，特别是患有慢性中度痛至强痛和甚至重度痛的患者 中的爆发性痛的药物中的用途。

进一步，本发明涉及如上所述的口服立即释放药物组合物在制备用于 治疗患有疼痛的患者，特别是患有慢性中度痛至强痛和甚至重度痛的患者 中疼痛的药物中的用途。

在另一个方面，本发明涉及一种通过施用如上所述的口服立即释放药 物组合物来滴定患有疼痛的患者、特别是患有慢性中度痛至强痛和甚至重 度痛的患者的方法。

本发明的另一个方面涉及通过施用如上所述的口服立即释放药物组 合物来治疗患有疼痛的患者、特别是患有慢性中度痛至强痛和甚至重度痛 的患者中爆发性痛的方法。

本发明的又一个方面涉及通过施用如上所述的口服立即释放药物组 合物来治疗患有疼痛的患者、特别是患有慢性中度痛至强痛和甚至重度痛 的患者中疼痛的方法。

进一步，本发明涉及一种制备如上所述的口服立即释放药物组合物的 方法。

附图说明

图1描述本发明药物组合物的制造方法的流程图。

图2描述实验2中描述的临床试验的处理方案。

图3描述在实验2中对21名受试者的IR OXN 2.5/1.25、IR OXN  5/2.5、IR OXN 10/5和IR OXN 20/10测定的羟考酮的平均血浆浓度。

图4描述在实验2中对21名受试者的IR OXN 2.5/1.25、IR OXN  5/2.5、IR OXN 10/5和IR OXN 20/10测定的纳洛酮的平均血浆浓度。

图5描述在实验2中对21名受试者的IR OXN 2.5/1.25、IR OXN  5/2.5、IR OXN 10/5和IR OXN 20/10测定的纳洛酮-3-葡糖苷酸的平均血 浆浓度。

图6描述实验3中描述的临床试验的处理方案。

图7描述在实验3中对21名受试者的IR OXN 20/10、IR羟考酮20 mg和PR羟考酮20/10(Targin)测定的羟考酮的平均血浆浓度。

图8描述在实验3中对21名受试者的1R OXN 20/10、IR羟考酮20 mg和PR羟考酮20/10(Targin)测定的纳洛酮的平均血浆浓度。

图9描述在实验3中对21名受试者的IR OXN 20/10、IR羟考酮20 mg和PR羟考酮20/10(Targin)测定的纳洛酮-3-葡糖苷酸的平均血浆浓 度。

发明详述

如下文示例性描述的本发明可以适当地在缺少本文未特别公开的任 何一种或多种要素、限制下实施。

本发明将参照具体实施方案和一些附图进行描述，但本发明不限于 此，而是只由权利要求书限定。所描述的附图仅仅是示意图，而不是限定 性的。除非另有说明，否则下文列举的术语通常按一般含义理解。

当在本说明书和权利要求书中使用术语“包括(包含)”时，其不排 除其它要素。为了本发明的目的，术语“由…组成”应认为是术语“包括 (包含)”的优选实施方案。如果在下文中，某群组定义为至少包括若干 实施方案，则其也应理解为公开了优选仅仅由这些实施方案组成的群组。

无数量限定的术语可表述单个或多个的含义。在本发明上下文中的术 语“约”或“接近”表示本领域技术人员应理解仍然确保所述特征的技术 效果的准确值的区间范围。该术语通常表明偏离所示数值±10％，优选地 ±5％。

如果在下文中提及羟考酮或纳洛酮，其总是也包括提及羟考酮游离碱 的可药用盐或纳洛酮游离碱的可药用盐或其衍生物，除非其特别地指出术 语“羟考酮”或“纳洛酮”只应当指游离碱。

术语“立即释放”指活性成分(即羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其 可药用盐)从药物组合物中的释放速率。与通常理解一致，术语“立即释 放”指药物组合物显示出活性物质的释放不是通过特定的配方设计和/或 生产方法来进行有意改变的释放。

术语“立即释放”特别地指这种特性，当使用欧洲药典桨法在37℃ 下在0.1N盐酸中以100rpm测量、并使用230nm的UV检测时，根据 本发明的药物组合物在体外于45分钟时释放出≥75％重量的羟考酮或其 可药用盐和≥75％重量的纳洛酮或其可药用盐。

体外释放速率是根据如在欧洲药典2.9.3第6版中描述的欧洲药典 (Eu.Phar.)桨法测定的。桨速度设定为在人工胃液(USP(美国药典，不含 胃蛋白酶))溶出介质中100rpm。在15分钟和45分钟时取出溶出介质试 样并通过HPLC来分析，使用保持在60℃的反相Merck LiChrospher 60  RP Select B柱。流动相由85∶15 v/v；pH 2.0的氯化钾∶甲醇组成。紫外 检测在230nm进行。通过外标测定来定量羟考酮和纳洛酮。

如果所述口服立即释放药物剂型包含的羟考酮或其可药用盐的量等 效于至多达5mg的盐酸羟考酮和包含的纳洛酮或其可药用盐的量等效于 多达2.5mg的盐酸纳洛酮，则欧洲药典桨法试验是在500ml的0.1N盐 酸中进行的。

如果所述口服立即释放药物剂型包含的羟考酮或其可药用盐的量等 效于超过5mg的盐酸羟考酮和包含的纳洛酮或其可药用盐的量等效于超 过2.5mg的盐酸纳洛酮，则欧洲药典桨法试验是在900ml的0.1N盐酸 中进行的。

如下提及的术语“滴定”及其语法变体指医师鉴定对于患有疼痛，特 别是患有慢性中度痛至强痛和甚至重度痛的患者而言具体阿片类(如盐酸 羟考酮)的合适剂量的过程。因为患有疼痛的患者由于施用阿片类镇痛药 的代谢性质不同而对其用量有不同的要求，所以通常医师首先试着逐渐提 高阿片类制剂的立即释放制剂的剂量，以鉴定足以使患者的疼痛消失或具 有使疼痛强度至少显著减小至提供可接受的疼痛控制的阿片类剂量。

当鉴定出适于持久地控制这些患者经历的(慢性)疼痛的剂量时，所述 患者通常转为具有相应剂量的控制释放制剂，以便可以按照时间方案，以 减小的频率(如每12小时或仅每天一次)服用药物。通常将这种患有慢 性痛觉但未进行疼痛治疗的患者称为受控背景疼痛(controlled  background pain)的患者。

在本发明的上下文中，术语“爆发性痛”及其语法变体指按阿片类时 间方案正在治疗患者经历的高于基线或背景疼痛的疼痛瞬间增加。

如下文使用的术语“基线疼痛”通常为正在采用阿片类方案治疗疼痛 的患者所报告的平均疼痛强度经历，例如12小时以上。

基线疼痛的疼痛强度通常使用常见方法如数值模拟量表(NAS)来测 定。爆发性痛攻击和基线疼痛的测定已经描述在例如Portenoy等人，(1999) (The Journal of Pain 7(8)：583-591)和Portenoy等人(1999)(Pain  81：129-134)中。将在这些出版物中给出的爆发性痛和受控基线疼痛的定义 通过引用并入本文。因此，受控基线疼痛的命名通常要求应满足两个标准。

首先，患者须以确定方式回答下述问题：“如果没有接受治疗，你将 会把你目前的疼痛描述为“恒定”或“几乎恒定”还是“应恒定或几乎恒 定？”其次，患者必须要求以与相对良好疼痛控制(relatively good pain  control)一致的阿片类方案进行治疗。本领域技术人员应当知晓如何基于 两个参考文献中提供的信息来测定控制基线疼痛。

然后，爆发性痛被鉴定为患者经历的高于控制基线疼痛水平的突发性 痛(flare of pain)。可以使用例如5分分类量表(5-point categorical scale) 来评价疼痛强度：项目为“无”、“轻度”、“中度”、“重度”和“极痛苦”。 患者通常经历爆发性痛攻击，如果该攻击已被患者归为重度或极痛苦的。

下文提及的术语“生物等效性”及其语法变体以其一般含义使用。特 别地，如果试验药物组合物血浆水平的曲线下面积(AUC)(AUCt或 AUCinf)平均值的90％置信区间在参比药物组合物相应平均值的80％至 125％之内，以及如果试验药物组合物血浆水平的最大浓度(C_max)平均值的 90％置信区间在参比药物组合物相应平均值的80％至125％之内，则该药 物组合物被认为是与参比药物组合物生物等效的。

C_max值表示活性剂即羟考酮和/或纳洛酮(或其盐如盐酸盐)的最大血 浆浓度。

t_max值表示达到C_max值的时间点。换言之，t_max为观察到最大血浆浓 度的时间点。

AUC(曲线下面积)值相当于浓度曲线的面积。AUC值与吸收到整个 血液循环中的活性剂(即羟考酮和纳洛酮(或其盐，如盐酸盐))的量成比 例，因而是生物利用度的量度。

AUCt值为从给药时间至最后可测量浓度的血浆浓度-时间曲线下面 积。AUCt值通常是使用梯形法计算的。当可能时，末期速率常数λZ是 使用在末期对数线性相(lock-linear phase)中测定的时间点来估计的。 表观末期半衰期t1/2Z通常是由ln2与λZ的比例确定的。最后一次测量 点至无穷之间的血浆浓度-时间曲线下面积可以由最终观察的血浆浓度 (C_last)与λZ的比例计算。然后，其加上AUCt，得到AUCinf，其为从给 药时间至无穷的血浆浓度-时间曲线下面积。

术语“生物利用度”是根据本发明目的定义的在口服施用药物组合物 后活性剂(例如羟考酮和纳洛酮(或其盐如盐酸盐))吸收的程度。

术语“稳态”可描述如下：在时间t＝0(即第一次给药的时间)时的 浓度C＝0。然后浓度经过第一最大量并随后降至第一最小量。在浓度降至 0之前进行又一次施用，以便浓度的第二次增加不从0开始。

基于该第一最小浓度，在第二次给药之后，曲线经过第二最大量(其 高于第一最大量)降至第二最小量(其高于第一最小量)。因此，由于重 复给药和活性剂的相关逐步累积，血浆曲线逐步升高，直到其稳定在吸收 与消除处于平衡的点。吸收和消除处于平衡以及浓度恒定地在所定义的最 小量和所定义的最大量之间波动的状态称为稳态。

术语“维持疗法”和“长期疗法”根据本发明的目的定义为在用阿片 类镇痛药将患者滴定至如上定义的稳态之后给患者施用的药物疗法。如上 所述基线疼痛指维持/慢性疗法期间的痛觉。

描述血浆曲线的参数可以在临床试验中获得，首先通过向大量试验人 群一次性(once-off)施用活性剂(例如羟考酮和纳洛酮(或其盐如盐酸盐))， 然后，将个体试验者的血浆值求平均值，获得例如平均AUC、C_max和t_max值。

在本发明的上下文中，除非另有说明，否则药代动力学参数如AUC、 C_max和t_max指平均值。进一步，在本发明的上下文中，体内参数如AUC、 C_max、t_max或镇痛药效力的值指在对人类患者和/或健康人类受试者单剂量 或稳态给药后获得的参数或值。

如果药代动力学参数如平均t_max、C_max和AUC是对健康人类受试者 测得的，则其通常通过测量约16至24名健康人类受试者的试验人群在一 段时间中的血浆变化而获得。

监管机构如欧洲药品评价署(European Agency for the Evaluation of  Medicinal Products，EMEA)或食品和药物管理局(FDA)通常接受来自例 如20或24名试验人群获得的数据。但是包括较少参与者如5名试验人群 的初步试验也可以是可接受的。

术语“健康”人类受试者在本文中指通常白种人血统的男性或女性， 其具有身高、体重和生理参数(如血压等)的平均值。为了本发明的目的， 健康人类受试者是根据基于和根据临床试验协调国际会议(International  Conference for Harmonization of Clinical Trials，ICH)推荐的纳入和排除 标准而选择的。为了本发明的目的，健康受试者可根据在例如实施例2 和实施例3中所提出的纳入和排除标准而鉴定。

因此，纳入标准包括例如年龄在≥18岁和≤60岁之间；例如BMI 在19-29kg/m²的范围内，例如对于男性而言体重为60-100kg，对于女性 而言体重为55-90kg；女性必须是非哺乳的、非妊娠的，并且在接受研 究药物之前24小时内提供阴性尿β-hCG妊娠试验；通常身体健康，并 基于病史、身体检查、临床实验室检查、生命体征和ECG等证明没有明 显异常。

排除标准包括，例如，在首次施用研究药物前的3个月内暴露于任何 研究药物或安慰剂，在首次施用研究药物前的30天内任何显著的疾病， 在预研究筛选病史、身体检查或实验室分析中鉴定的任何有临床意义的异 常，在首次施用研究药物前的21天中使用任何处方药物(用于绝经后女性 的HRT和避孕药物除外)、或在7天中使用非处方药包括制酸剂、维生素、 草药产品和/或矿物质补充剂，已知影响胃肠药物吸收(例如延迟胃排空、 吸收不良综合征)、分布(例如肥胖症)、代谢或排泄(例如肝炎、肾小球肾 炎)的同时发生的医学病症，研究者认为会损害受试者安全完成研究之能 力的同时发生的医学病史，受试者需要药物治疗的癫痫发作障碍史、超过 每天5支香烟的当前吸烟史，具有符合DSM-IV标准的目前或过去物质 或酒精滥用历史的受试者，报道每天常规消耗2瓶以上酒精饮料或在筛选 时血液酒精水平≥0.5％的受试者，在首次施用研究药物之前的3个月内捐 献超过500mL血液或血液制品或其它大失血，在预研究筛选中筛选收集 的尿样品中酒精、鸦片剂(opiate)、巴比妥酸类、苯丙胺、可卡因代谢物、 美沙酮、丙氧芬、苯环利定、苯二氮类和大麻素类的任何阳性结果，已 知对羟考酮、纳洛酮或相关化合物敏感等。

如果药代动力学参数(如平均t_max、C_max和AUC)是在患者中获得 的，则该患者组通常将包括10至200名患者。合理的患者数为例如10、 20、30、40、50、75、100、125或150名患者。根据待治疗病症的症状 选择患者。患者可以是例如≥18岁，患有肿瘤和非肿瘤来源的中度至强痛 和甚至重度的慢性痛，对WHO II级或III级镇痛药显示出效力和/或耐受 性的不足等。如果存在当前酒精或药物滥用、当前严重的心血管和呼吸系 统疾病、严重的肝和肾功能不全等，则患者可以例如不考虑测定药代动力 学参数。

应当理解，如上和如下所述的药代动力学参数值是基于在实施例2 和3中获得的数据推导出的，所有都涉及在健康人类受试者中的单剂量研 究。然而，认为在健康人类受试者稳态给药或人类患者单剂量及稳态给药 时获得可比较的结果。当然，本领域技术人员明白，稳态的C_max高于单 剂量给药后的C_max。

可以用WinNonlin Enterprise Edition第4.1版进行药代动力学参数 的计算。

如上所述，本发明涉及一种口服立即释放药物组合物，其至少包含约 2∶1重量比例(羟考酮或其可药用盐∶纳洛酮或其可药用盐)的羟考酮或其 可药用盐和纳洛酮或其可药用盐。

如下文列出的，当试验时，至少包含约2∶1重量比(羟考酮或其可药 用盐其纳洛酮或其可药用盐)的羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用 盐的所述口服立即释放药物组合物与包含2∶1重量比(盐酸羟考酮∶盐酸 纳洛酮)的盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮的参比受控释放药物组合物是生物等 效的。在实施例3中使用的包含重量比2∶1的盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮的 控制释放参比药物组合物可在市场上从德国以商品名Targin片剂购得。 对于Targin片剂，已经表明该受控释放制剂不仅对患有例如强痛至重度 痛的患者提供优良的疼痛控制，而且还提供非常好的副作用特征。使用 Targin片剂的副作用改善可以通过如下因素来评价：肠功能的改善，阿 片类诱导的便秘减少，阿片类诱导的尿滞留减少，及患有疼痛的患者对药 物的耐受性和选择性增加(参见，例如.Vondrackova等，J.Pain(2008)， 9(12)：1144-1154，Nadstawek等，Int.J.Clin.Pract.(2008)，62(8)：1159-1167 和Meissner等，Eur.J.Pain(2008)(文章付印中))。

进一步，由实验2清楚可见，本发明的口服立即释放药物组合物是与 剂量成比例的，特别是当其包含约2∶1重量比的羟考酮或其可药用盐的量 等效于约2.5mg至约20mg盐酸羟考酮和纳洛酮或其可药用盐的量等效 于约1.25mg至约10mg盐酸纳洛酮时。

就生物等效性方面，在这种情况下所述包含约2∶1重量比的羟考酮或 其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的立即释放药物组合物相对于控制释 放制剂Targin片剂在递送程度方面是等效的(特别地，考虑到立即释放 制剂的出乎意外的程度的生物利用度及其也保持纳洛酮的首过效应的事 实)，似乎证实了本发明的立即释放药物组合物不仅在为患有疼痛、特别 是慢性中度痛至强痛、甚至重度痛的患者有效提供缓解疼痛的方面有效， 而且用这些组合物治疗的患者也经收到可比较的效力，如果不用这些组合 物治疗，则观察不到对Targin片剂的副作用特征的相同改善，特别是与 现有技术中已知的仅包含阿片类激动剂盐酸羟考酮的口服立即释放制剂 相比。

因此，本发明的口服立即释放药物组合物被认为在疼痛治疗方面有 效，并显示出优于仅包含阿片类激动剂盐酸羟考酮的现有技术中的立即释 放药物组合物，显示出改善了的副作用，如阿片类诱导的便秘减少、阿片 类诱导的尿滞留减少和患者对药物的耐受性和选择性的改善。

这些性质与本发明的口服立即释放药物组合物的剂量成比例，将允许 医师在如下情况下使用本发明的药物组合物：在过去，在控制释放制剂的 副作用特征方面，包含羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的控释 药物组合物的控释药物组合物优于仅包含阿片类激动剂羟考酮的立即释 放制剂。

本发明的口服立即释放药物组合物特别适于滴定患有疼痛的患者和/ 或治疗患有疼痛的患者中的爆发性痛。

特别地，本发明的口服立即释放制剂可用于滴定患有疼痛、特别是患 有强痛至重度(慢性)疼痛的患者，对于这些患者，在过去用羟考酮和纳 洛酮的控制释放制剂滴定使人不愉快，即便没有因控制释放制剂的延迟作 用而引起不可接受的疼痛经历。而且，根据本发明的口服立即释放制剂可 用于治疗例如患者中的爆发性痛攻击，所述患者已经采用羟考酮或其可药 用盐和纳洛酮或其可药用盐的控制释放制剂治疗，但是受到突发性疼痛攻 击，因而需要仅包含阿片类盐酸羟考酮的立即释放制剂。

如所述的，本发明的药物剂型还涉及至少包含羟考酮或其可药用盐和 纳洛酮或其可药用盐的口服立即释放药物组合物，其中所述组合物以片剂 形式提供，其中该组合物提供快速体外溶出特性，使得例如超过90％或 甚至超过95％的活性物质在15分钟之后释放。这些特性组合具有下述优 点：所述组合物可以以固体形式(例如作为可吞咽的片剂)施用。同时， 吞服存在困难的患者群(如孩子或老年人)可以通过首先将其快速溶解在 液体中然后施用或者将其直接置于口中以在唾液中快速溶解来施用所述 片剂。如果疼痛攻击突然出现，则需要快速缓解疼痛，这点很有用。

如已经提及的，本发明基本上涉及一种口服立即释放药物组合物，其 至少包含优选约2∶1重量比(羟考酮或其可药用盐∶纳洛酮或其可药用盐) 的羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐。

原则上，所述口服立即释放药物组合物可以包含除羟考酮和纳洛酮之 外的可药用活性剂。然而，在本发明所有方面的优选实施方案中，本发明 的口服立即释放药物组合物包含羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药 用盐作为仅有的可药用活性剂。

羟考酮和纳洛酮可以作为游离碱存在于本发明的口服立即释放药物 剂型中。

但是，羟考酮或纳洛酮也可以以其可药用盐形式存在。这样的盐包括 例如盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、酒石酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、酒石酸 氢盐、磷酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、富马酸盐、 琥珀酸盐等。

如下提及的羟考酮和纳洛酮也可作为碱加成盐(如包括锂、钠和钾在 内的碱金属的金属盐)存在。它们也可以以游离碱衍生物的形式存在。这 样的衍生物包括例如酯。

在一个优选的实施方案中，本发明使用盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮。在 本发明的一个进一步优选的实施方案，口服立即释放药物组合物包含优选 约2∶1重量比的盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮作为仅有的可药用活性剂。

本发明的口服立即释放药物组合物包含的羟考酮的量足以治疗患者 中的疼痛、特别是强痛至重度(慢性)痛。通常，本发明的药物组合物所包 含的羟考酮或其可药用盐的量等效于约1mg至约160mg的盐酸羟考酮。

选自纳洛酮在本发明药物组合物中的量，使得所施用纳洛酮的量基本 上不对羟考酮介导的缓解疼痛产生负面影响。通常，本发明的药物组合物 所包含的纳洛酮或其可药用盐的量等效于约0.5mg至约80mg的盐酸纳 洛酮。

应当理解，可对羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的量进行 选择，使得羟考酮或其可药用盐∶纳洛酮或其可药用盐的比例为基于羟考 酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的重量计的约2∶1重量比。

因此，本发明的药物组合物通常所包含的羟考酮或其可药用盐的量等 效于约1mg至约160mg的盐酸羟考酮、等效于约1mg至约80mg的盐 酸羟考酮、等效于约1mg至约40mg的盐酸羟考酮、等效于约1mg至 约20mg的盐酸羟考酮、等效于约1mg至约10mg的盐酸羟考酮、等效 于约1mg至约5mg的盐酸羟考酮和等效于约1mg至约2.5mg的盐酸羟 考酮。

进一步，本发明的药物组合物通常所包含的纳洛酮或其可药用盐的量 等效于约0.5mg至约80mg的盐酸纳洛酮、等效于约0.5mg至约40mg 的盐酸纳洛酮、等效于约0.5mg至约20mg的盐酸纳洛酮、等效于约0.5 mg至约10mg的盐酸纳洛酮、等效于约0.5mg至约5mg的盐酸纳洛酮、 等效于约0.5mg至约2.5mg的盐酸纳洛酮和等效于约0.5mg至约1.25 mg的盐酸纳洛酮。

本发明的优选的实施方案涉及药物组合物，其所包含的羟考酮或其可 药用盐的量等效于约2.5mg至约40mg的盐酸羟考酮、优选约2.5mg至 约20mg的盐酸羟考酮，并且所包含的纳洛酮或其可药用盐的量等效于约 1.25mg至约20mg的盐酸纳洛酮、优选约1.25mg至约10mg的盐酸纳 洛酮。这些组合物可特别地使用羟考酮和纳洛酮的盐酸盐。

本发明口服立即释放药物组合物的特别优选的剂量强度包含等效于 约2.5mg的量的羟考酮或其可药用盐和等效于约1.25mg的量的纳洛酮 或其可药用盐，等效于约5mg盐酸羟考酮的量的羟考酮或其可药用盐和 等效于约2.5mg的盐酸纳洛酮的量的纳洛酮或其可药用盐，等效于约10 mg的盐酸羟考酮的量的羟考酮或其可药用盐和等效于约5mg的盐酸纳 洛酮的量的纳洛酮或其可药用盐，和等效于约20mg的盐酸羟考酮的量的 羟考酮或其可药用盐和等效于约10mg盐酸纳洛酮的量的纳洛酮或其可 药用盐。这些组合物可特别地使用羟考酮和纳洛酮的盐酸盐。

本发明的特别优选的实施方案涉及包含2.5mg盐酸羟考酮和1.25mg 盐酸纳洛酮、5mg盐酸羟考酮和2.5mg盐酸纳洛酮、10mg盐酸羟考酮 和5mg盐酸纳洛酮、以及20mg盐酸羟考酮和10mg盐酸纳洛酮的口服 立即释放药物组合物。

当使用欧洲药典桨法在37℃下在0.1N盐酸中以100rpm测量、并使 用230nm的UV检测时，本发明的包含约2∶1重量比的羟考酮或其可药 用盐和纳洛酮或其可药用盐的口服立即释放药物组合物在体外于45分钟 时释放出≥75％重量的羟考酮或其可药用盐和≥75％重量的纳洛酮或其可 药用盐。更优选地，当使用欧洲药典桨法在37℃下在0.1N盐酸中以100 rpm测量、并使用230nm的UV检测时，本发明的药物组合物在体外于 45分钟时释放出≥80％重量的羟考酮或其可药用盐和≥80％重量的纳洛酮 或其可药用盐。

甚至更优选地，当使用欧洲药典桨法在37℃下在0.1N盐酸中以100 rpm测量、并使用230nm的UV检测时，本发明的包含约2∶1重量比的 羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的药物组合物在体外于15分 钟时释放出≥80％、优选地≥90％、甚至更优选地≥95％的羟考酮或其可药 用盐和≥80％、优选地≥90％、甚至更优选地≥95％的纳洛酮或其可药用盐。

本发明的口服立即释放药物组合物可以立即释放制剂中常见的剂型 提供。因此，本发明的口服立即释放药物组合物可以是固体形式，如片剂、 胶囊、多颗粒例如颗粒、球状体或珠粒，以及液体例如溶液、混悬液或乳 液。本发明的口服立即释放药物组合物的一种优选剂型是片剂。

当制备根据本发明的口服立即释放药物组合物时，除了可以使用羟考 酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐之外，还可以使用药物领域常见的 可药用赋形剂。典型的可药用赋形剂是崩解剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、 抗粘剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘合剂、pH调节剂等。对这些赋形 剂(除了崩解剂之外)进行选择，使得其基本上不改变如上所述的体外立即 释放的释放速率。

对于本发明的药物组合物而言，可以优选地是其至少包含稀释剂和任 选的崩解剂作为可药用赋形剂，特别是如果本发明的药物组合物作为片剂 而提供。对于本发明的药物组合物而言，还可以优选地是其至少包含崩解 剂和任选的稀释剂作为可药用赋形剂，特别是如果本发明的药物组合物作 为片剂而提供。可以进一步优选的是使用起崩解剂和稀释剂双重作用的赋 形剂。

崩解剂，例如保证片剂在施用之后快速崩解以便使活性成分羟考酮或 其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐变得容易被吸收。

稀释剂可以选自但不限于乳糖如乳糖一水合物、无水乳糖，淀粉比如 玉米淀粉、预胶化淀粉，微晶纤维素，葡萄糖，甘露醇，麦芽糖醇，StarLac(85％喷雾干燥乳糖，15％玉米淀粉)，蔗糖，钙盐如磷酸氢钙或上述物质 的任意组合。

崩解剂可以选自但不限于StarLac(85％喷雾干燥乳糖，15％玉米淀 粉)、交联羧甲基纤维素如交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、交联聚 维酮、藻酸或低取代羟丙基纤维素。

乳糖和淀粉的组合(如Starlac产品)可以是特别优选的，因为其联 合了填充剂和崩解剂的性质。

助流剂和润滑剂可以选自但不限于高度分散的二氧化硅、滑石、氧化 镁、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠等。

助流剂(glidant)和润滑剂可以选自包括高度分散的二氧化硅、滑石、 氧化镁、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠等。

如果本发明的药物组合物作为片剂提供，则其可以为识别目的用装饰 性衣层进行包衣。这样的衣层对于本发明药物组合物的立即释放性质没有 任何实质性影响。

在一个优选的实施方案中，本发明涉及包含约2∶1重量比(盐酸羟考 酮∶盐酸纳洛酮)的约2.5至约160mg的盐酸羟考酮和约1.25mg至约80 mg的盐酸纳洛酮，其中当使用欧洲药典桨法在37℃下在0.1N盐酸中以 100rpm测量、并使用230nm的UV检测时，所述制剂在体外于15分钟 时释放出≥90％和优选地≥95％重量的盐酸羟考酮以及≥90％和优选地 ≥95％重量的盐酸纳洛酮。优选地，这样的组合物包含崩解剂，并且为固 体形式，如片剂。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及包含约2∶1重量比(盐酸羟 考酮∶盐酸纳洛酮)的约2.5至约80mg的盐酸羟考酮和约1.25mg至约40 mg的盐酸纳洛酮，其中当使用欧洲药典桨法在37℃下在0.1N盐酸中以 100rpm测量、并使用230nm的UV检测时，所述制剂在体外于15分钟 时释放出≥90％和优选地≥95％重量的盐酸羟考酮和≥90％和优选地≥95％ 重量的盐酸纳洛酮。优选地，这样的组合物包含崩解剂，并且为固体形式， 如片剂。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及包含约2∶1重量比(盐酸羟 考酮∶盐酸纳洛酮)的约2.5至约40mg的盐酸羟考酮和约1.25mg至约20 mg的盐酸纳洛酮，其中当使用欧洲药典桨法在37℃下在0.1N盐酸中以 100rpm测量、并使用230nm的UV检测时，所述制剂在体外于15分钟 时释放出≥90％和优选地≥95％重量的盐酸羟考酮和≥90％和优选地≥95％ 重量的盐酸纳洛酮。优选地，这样的组合物包含崩解剂，并且为固体形式， 如片剂。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及包含约2∶1重量比(盐酸羟 考酮∶盐酸纳洛酮)的约2.5至约20mg的盐酸羟考酮和约1.25mg至约10 mg的盐酸纳洛酮，其中当使用欧洲药典桨法在37℃下在0.1N盐酸中以 100rpm测量、并使用230nm的UV检测时，所述制剂在体外于15分钟 时释放出≥90％和优选地≥95％重量的盐酸羟考酮和≥90％和优选地≥95％ 重量的盐酸纳洛酮。优选地，这样的组合物包含崩解剂，并且为固体形式， 如片剂。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及包含约2∶1重量比(盐酸羟 考酮∶盐酸纳洛酮)的约2.5至约10mg的盐酸羟考酮和约1.25mg至约5mg 的盐酸纳洛酮，其中当使用欧洲药典桨法在37℃下在0.1N盐酸中以100 rpm测量、并使用230nm的UV检测时，所述制剂在体外于15分钟时 释放出≥90％和优选地≥95％重量的盐酸羟考酮和≥90％和优选地≥95％重 量的盐酸纳洛酮。优选地，这样的组合物包含崩解剂，并且为固体形式， 如片剂。

在包含约2∶1重量比的所包含的羟考酮或其可药用盐的量等效于约 2.5mg至约20mg盐酸羟考酮和所包含的纳洛酮或其可药用盐的量等效 于约1.25mg至约10mg盐酸纳洛酮的本发明口服立即释放药物组合物 中，当在单剂量研究中施用给健康人类志愿者时，其提供的羟考酮的 AUCt为约15ng.h/mL至约500ng.h/mL的范围内，优选约20ng.h/mL 至约400ng.h/mL的范围内，更优选约25ng.h/mL至约300ng.h/mL的范 围内，甚至更优选约30ng.h/ml至约250ng.h/mL的范围内的那些可以是 优选的。这样的口服立即释放可以优选地包含羟考酮和纳洛酮的盐酸盐。

在包含约2∶1重量比的所包含的羟考酮或其可药用盐的量等效于约 2.5mg至约20mg盐酸羟考酮和所包含的纳洛酮或其可药用盐的量等效 于约1.25mg至约10mg盐酸纳洛酮的本发明口服立即释放药物组合物 中，当在单剂量研究中施用给健康人类志愿者时，其提供的羟考酮的C_max为约1ng/mL至约300ng/mL，优选地约2ng/mL至约200ng/mL，更优 选地约3ng/mL至约100ng/mL，甚至更优选地约4ng/mL至约75ng/mL， 最优选地约6ng/mL至约50ng/mL的那些可以是优选的。这样的口服立 即释放可以优选地包含羟考酮和纳洛酮的盐酸盐。

本发明的实施方案还涉及包含羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可 药用盐的口服立即释放药物组合物，其中在不利条件(stressed condition) 下贮存后所述药物组合物以基本上与该药物组合物接受不利条件之前相 同的释放速率释放出可药用活性剂。

本发明的其它实施方案涉及包含羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其 可药用盐的口服立即释放药物组合物，其中在不利条件下贮存后所述药物 组合物具有小于3.0％的与羟考酮或其可药用盐相关和/或与纳洛酮或其 可药用盐相关的全部物质。

在本发明的上下文中，在不利条件下贮存指药物组合物长期接受升高 的温度和/或相对湿度(RH)。例如，典型的不利条件指在25℃和60％RH 下贮存超过至少一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、九 个月或十二个月。其它的不利条件指在40℃和75％RH下贮存超过一个 月、两个月、三个月、四个月或五个月。

这样的不利贮存条件用于确定药物组合物是否具有足够的在如患者 家庭中的常见条件下长期贮存的贮存期限，而没有对其安全性和效力的负 面影响。这样的负面影响可以包括体外释放速率随时间变化而使组合物的 效力受影响，因为在施用后释放了不同量的活性物质。类似地，负面影响 也可以由可药用活性剂的降解引起，其可减少功能性可药用活性剂的总 量，或导致形成毒性副产物。

如果在不利条件下贮存后观察到药物组合物的体外释放特征或活性 剂的量有变化，则这可能表明有稳定性问题。如果没有观察到这样的变化， 则意味着所述药物组合物是贮存稳定的，反之亦然。

术语“基本上相同的释放速率”指已经接受不利条件的药物组合物的 体外释放速率与参比组合物相当的情形。参比组合物是相同的药物组合 物，但其未经受不利条件。如果接受不利条件的组合物的体外释放特征偏 离参比组合物的体外释放特征不超过约20％、优选地不超过约15％、更 优选地不超过10％、并且甚至更优选地不超过约5％，则认为体外释放速 率基本上相同。

术语“总羟考酮和纳洛酮相关物质”指由这些可药用活性剂的化学反 应形成的物质。这些包括例如纳洛酮氮氧化物等。

为了评价稳定性，可以使药物组合物经受如上所述的不利条件，并测 定羟考酮和/或纳洛酮相关物质的含量。然后，测定没有接受不利条件的 同样药物组合物的羟考酮和/或纳洛酮相关物质的含量。该组合物被认为 是参比组合物。“羟考酮相关物质”和“纳洛酮相关物质”的检测通常是 通过HPLC分析进行的。可以通过用纯的已知参比物质进行同样分析来 对物质进行鉴定。

如果在接受不利条件之后，与组合物内存在的氢吗啡酮或纳洛酮的量 相比，其具有不超过约3％、优选不超过约2％、更优选不超过约1％、 并且甚至更优选不超过约0.5％的羟考酮和/或纳洛酮相关物质，则该药物 组合物被认为是稳定的。

应当理解，在不利条件下贮存之后具有基本上相同的释放速率和/或 在不利条件下贮存之后具有小于3％的羟考酮和纳洛酮相关物质的组合 物的性质也涉及之前提及的实施方案，例如具有2∶1重量比的组合物，具 有上述量的组合物和/或具有上述体外释放特性的组合物，特别是如果该 组合物是固体形式，如片剂。

以固体形式(例如片剂形式)提供的本发明药物组合物可以通过包括 例如下述步骤的方法制备：

a)混合合适粒径的羟考酮或其可药用盐、纳洛酮或其可药用盐、 稀释剂和任选的崩解剂；

b)任选地向所述混合物添加润滑剂；

c)直接压制该混合物，得到片剂。

以固体形式(例如片剂形式)提供的本发明药物组合物可以通过包括 例如下述步骤的方法制备：

a)混合合适粒径的羟考酮或其可药用盐、纳洛酮或其可药用盐、 崩解剂和任选的稀释剂；

b)任选地向所述混合物添加润滑剂；

c)直接压制该混合物，得到片剂。

如果认为需要，上述方法可以包括在各种情形下的筛选步骤，以确保 无块状物组分的均匀混合。

优选地，所有的赋形剂和任选的活性成分也都在相同的尺寸范围内。 典型的尺寸范围为约100μm至约300μm。

已经发现通过这样的方法获得的片剂快速崩解，例如当通过上述欧洲 药典桨法测量时，在体外于15分钟时释放出≥90％和优选地≥95％的羟 考酮或其可药用盐以及≥90％和优选地≥95％的纳洛酮或其可药用盐。从 实施例4中可以得出，根据这样的方法制备的片剂是贮存稳定的，意指在 不利条件下长期贮存之后，它们基本上不改变其体外释放行为。

如上所述和如上制备的立即释放药物组合物可用于滴定患有疼痛，特 别是中度至重度(慢性)痛的患者。这样的制剂也可以用于治疗患有疼痛， 特别是中度至重度(慢性)痛的患者中的爆发性痛。

作为立即释放性质的结果，使用口服立即释放药物组合物用于滴定患 者和治疗患者中的爆发性痛将确保患者快速缓解疼痛，而不会使患者遭受 典型的阿片类诱导的副作用，例如便秘和尿潴留。

如下，本发明将参照一些具体的实施例进行描述。然而，这些实施例 并不能视为是限制性的。

实施例

实施例1：包含盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮的立即释放药物组合物的制备

如下所述制备包含20mg盐酸羟考酮/10mg盐酸纳洛酮(IR-OXN 20/10)、10mg盐酸羟考酮/5mg盐酸纳洛酮(IR-OXN10/5)、5mg盐酸羟 考酮/2.5mg盐酸纳洛酮(IR-OXN5/2.5)和2.5mg盐酸羟考酮/1.25mg盐酸 纳洛酮(IR-OXN2.5/1.25)的立即释放药物组合物。其组成详细描述在表1 中。

表1：IR-OXN片剂的定量组成

¹基于测定计算的

²基于测定和水含量计算的

^*在加工期间蒸发

^о定量组成：参见表2-5

表2：IR-OXN2.5/1.25的膜包衣的定量组成

 Opadry II Pink 85F34131   ％(w/w)   参照标准  部分水解的聚乙烯醇   40.0   欧洲药典  二氧化钛(E171)   23.88   欧洲药典  聚乙二醇3350   20.20   欧洲药典  滑石   14.80   欧洲药典  胭脂红(E120)   1.12   EC指南95/45EC

表3：IR-OXN5/2.5的膜包衣的定量组成

  Opadry II Brown 85F36609   ％(w/w)   参照标准   部分水解的聚乙烯醇   40.0   欧洲药典   二氧化钛(E171)   15.11   欧洲药典   聚乙二醇3350   20.20   欧洲药典   滑石   14.80   欧洲药典   氧化铁黄(E172)   7.51   EC指南95/45EC   氧化铁黑(E172)   2.35   EC指南95/45EC   氧化铁红(E172)   0.03   EC指南95/45EC

表4：IR-OXN10/5的膜包衣的定量组成

 Opadry II Green 85F21814   ％(w/w)   参照标准  部分水解的聚乙烯醇   40.0   欧洲药典  二氧化钛(E171)   12.57   欧洲药典  聚乙二醇3350   20.2   欧洲药典  滑石   14.8   欧洲药典  氧化铁黄(E172)   9.00   EC指南95/45EC  FD&C蓝#_2靛蓝二磺酸铝色淀(E132)   3.43   EC指南95/45EC

表5：IR-OXN20/10的膜包衣的定量组成

 Opadry II Yellow 85F32648   ％(w/w)   参照标准  部分水解的聚乙烯醇   40.0   欧洲药典  二氧化钛(E171)   8.00   欧洲药典  聚乙二醇3350   20.2   欧洲药典  滑石   14.8   欧洲药典  氧化铁黄(E172)   17.0   EC指南95/45EC

按图1的流程图所示加工表1至5的成分。

详细而言，将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和活性成分通过 500μm筛网过筛以除去任何团聚物，将其与StarLac一起加入到混合机 中，并混合直到获得均匀的混合物。由于StarLac是自由流动的，因此 其不需要过筛。将润滑剂、硬脂酰富马酸钠通过500μm筛网过筛，加入 到所述混合物中，并进一步混合。然后，通过直接压片将该混合物压制成 片。为了确保混合物的可接受均匀度，使用研磨级的盐酸纳洛酮获得与盐 酸羟考酮和其它赋形剂可比的粒径范围。

应用有色的装饰性膜包衣，以提供对不同强度产品的区分。优化膜包 衣的条件，以便一致地产生具有合适美感特性的包衣片剂。

然后，通过欧洲药典浆法试验测试IR-OXN 20/10、IR-OXN10/5、 IR-OXN5/2.5和IR-OXN2.5/1.25片剂。

在所有情况下，在15分钟时，超过95％的盐酸羟考酮和盐酸纳洛酮 释放出来。

实施例2：比较健康受试者中IR-OXN 20/10、IR-OXN10/5、 IR-OXN5/2.5和IR-OXN2.5/1.25片剂的剂量成比例性的单剂量研究

1.目的：

目的是评价来自强度为2.5/1.25mg、5/2.5mg、10/5mg和20/10mg 的IR OXN片剂的羟考酮和纳洛酮(或替代品纳洛酮-3-葡糖苷酸)的剂量 成比例性。

2.试验人群：

计划对总共21名健康成年男性和女性受试者进行随机化，目标是使 18名患者接受研究药物，完成研究，并提供有效的药代动力学数据。实 际上总共21名受试者参与该研究并随机化，20名受试者完成了该研究。

纳入标准

纳入该研究的受试者是符合所有下述标准的那些：

1.年龄18至55岁(包括端值)的男性或女性受试者。

2.在研究期间性活跃或变得性活跃的女性受试者必须在整个研究期 间愿意使用高效的避孕方法。高效的避孕方法定义为当一贯正确地使用时 导致的失败率低(即小于1％/年)的方法，比如绝育、植入物、注射剂、 联合口服避孕药、一些宫内装置或切除配偶的输精管。

3.绝经后少于一年的女性受试者，必须血清妊娠试验为阴性且是非 哺乳的。

4.绝经后＞1年且血清促卵泡激素(FSH)升高或用激素替代疗法 (HRT)处理的的女性受试者。

5.男性受试者必须在整个研究期间和完成该研究之后30天愿意与其 配偶使用避孕，并且同意如果其配偶在此期间受孕则通知研究者。

6.体重为55至100kg，体重指数(BMI)≥18且≤29。

7.身体健康，且如通过病史、身体检查、生命体征、实验室检查和 心电图(ECG)未发现明显异常。

8.在整个研究期间愿意食用所有提供的食物。

9.受试者的主要护理医师证实在之前12个月内，受试者的病史中没 有任何阻止其参与临床研究的事项。

排除标准

从该研究中排除的受试者是符合下述任一标准的那些：

1.任何药物或酒精滥用史。

2.可能影响药物吸收、分布、代谢或排泄的任何病史。

3.在之前30天内使用阿片类或含阿片类拮抗剂的药物。

4.任何与病因学无关的频繁恶心或呕吐的病史。

5.任何癫痫发作或有症状的头部创伤病史。

6.在本研究的初剂量之前90天内参与临床药物研究。

7.在进入该研究之前4周期间患有任何显著的疾病。

8.在初剂量之前7天期间或在本研究期间使用任何药物，包括维生 素、草药和/或矿物质补充剂(继续使用HRT和避孕药除外)。

9.在施用研究药物之前8小时和施用研究药物之后4小时拒绝放弃 食物，以及在每个限制期完全拒绝放弃含有咖啡因或黄嘌呤的饮料。

10.每周酒精摄入对于女性超过相当于14单位/周，对于男性超过相 当于21单位/周。

11.在施用研究药物之前48小时之内摄入酒精饮料，以及在施用研 究药物之后至少48小时拒绝戒酒。

12.在施用研究药物45天之内有吸烟史和在研究期间拒绝戒除吸烟。

13.在施用研究药物之前30天内或在研究期间的任何时间捐献血液 或血液制品，根据方案需要进行的除外。

14.尿药物筛选、酒精试验、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、丙肝抗体 或人类免疫缺陷病毒(HIV)试验结果阳性。

15.已知对羟考酮、纳洛酮、纳曲酮或相关化合物敏感。

16.拒绝向其主要护理医师报告。

受试者人群的人口统计学数据显示在表6中。研究人群包括14名男 性和7名女性受试者，平均年龄31岁(范围：21至53岁)。二十名受试者 为白种人，一名受试者为黑人。

表6-人口统计学和基线特征概要：安全性人群

3.研究设计：

本研究是在单个研究中心进行的健康男性或女性受试者中的开放、单 剂量、4处理、4阶段的随机交叉研究。每名受试者接受单剂量的强度为 2.5/1.25mg、5/2.5mg、10/5mg和20/10mg的IR OXN片剂。根据随机 分配表(RAS)，受试者接受四种处理之一，在每个剂量给药期间有至少7 天的清洗期。

在研究阶段1的首次给药的21天内，受试者参与筛选访视。然后， 在每个研究阶段的给药前一天，将合格受试者分配到研究单位。在第二天 早晨，在禁食状态下，给受试者施用合适的研究药物。

在每个研究阶段中，在施用研究药物之后36小时，采集药代动力学 血样，并且受试者在36小时血样采集后出院。

在每个研究阶段中，在给药前和给药后1、2、4、6、8、12、24和 36小时监测生命体征(脉搏、血压和呼吸率)。在给药前和给药后24小时 和36小时监测口腔温度。记录整个研究期间的不良事件。在完成研究/ 中止研究的情况下，受试者在其最后一次施用研究药物之后7至10天参 加研究后访视。

研究设计列在图2中。图2中的缩写如下：

R＝随机化

P1，P2，P3，P4＝阶段1-4，其各自由符合RAS的单剂量施用研究药物、 接着采血和安全性评价直至剂量给药后36小时组成。在每个研究阶段中， 在施用研究药物之间至少有7天的清洗期。

PS med＝在完成研究/中止研究的情况下，在最后一次施用研究药物 7-10天后的研究后医学。

V1至V6＝访视

4.药代动力学样品收集：

从第1、8、15和22天开始，在下述时间获得系列血液收集(每次6 mL)：

给药前和给药后0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、2、2.5、3、3.5、4、 5、6、8、10、12、16、24、28、32和36小时(每个给药阶段采集22个 血样)。

规定采血时间的可接受时间窗为±5分钟。

对于药代动力学测量，从每个受试者采集约528mL血液(22个样品， 每个样品6mL，采集四次)。

5.所施用的处理：

在禁食状态下，口服施用如下的处理：

A：一片IR OXN片剂2.5/1.25mg

B：一片IR OXN片剂5/2.5mg

C：一片IR OXN片剂10/5mg

D：一片IR OXN片剂20/10mg

对于所有的处理(A至D)，口服施用盐酸纳曲酮以减少阿片样物质相 关不良事件。盐酸纳曲酮片剂50mg(Nalorex片剂，Bristol-Myers Squibb  Pharmaceuticals Ltd)。在每个研究阶段，在相对于施用研究药物的-13小 时、-1小时和+11小时时施用一片纳曲酮片剂。

6.药代动力学参数：

由羟考酮、去甲羟考酮、氧吗啡酮、去甲氧吗啡酮、纳洛酮、6β-纳 洛醇(naloxol)、纳洛酮-3-葡糖苷酸和6β-纳洛醇-3-葡糖苷酸的血浆浓度 计算下述药代动力学参数：

●由给药时至最后可测量浓度计算的血浆浓度-时间曲线下面积 (AUCt)

●由给药时外推到无穷时计算的血浆浓度-时间曲线下面积(AUCinf)。

●观察到的最大血浆浓度(C_max)

●观察到最大血浆浓度的时间(t_max)

●末期速率常数(λZ)

●末期半衰期(t1/2Z)

羟考酮、去甲羟考酮、氧吗啡酮、去甲氧吗啡酮和纳洛酮-3-葡糖苷 酸的AUC值以ng.h/mL报告，C_max值以ng/mL报告。对于纳洛酮、6β- 纳洛醇和6β-纳洛醇-3-葡糖苷酸来说，AUC值以pg.h/mL报告，C_max值 以pg/mL报告。

使用线性梯形法计算AUCt值。当可能时，使用在末期对数线性相中 测定的那些点来估计λZ。t1/2Z是由ln 2与λZ的比例确定的。最后测量 点至无穷之间的血浆浓度-时间曲线下面积由最后观察到的血浆浓度(C_last) 与λZ的比例计算。然后，其加上AUCt，得到AUCINF。

所有的药代动力学计算都是采用WinNonlin Enterprise Edition第4.1 版进行的。

特别地，在低剂量下，纳洛酮的血浆浓度极低，充分的药代动力学表 征是不可能的。在下述结果和讨论部分中，将更多重点放在是其初级代谢 产物纳洛酮-3-葡糖苷酸上。

本研究的主要目标是确定来自强度为2.1/1.25mg、5/2.5mg、10/5mg 和20/10mg的IR OXN片剂的羟考酮和纳洛酮(或替代品纳洛酮-3-葡糖苷 酸)的剂量成比例性。

由AUCt和AUCINF值(当可能时)的比例计算剂量调节的相对全 身生物利用度。羟考酮、纳洛酮及其代谢物的目标比较为：

●OXN IR片剂5/2.5mg与OXN IR片剂2.5/1.25mg

●OXN IR片剂10/5mg与OXN IR片剂2.5/1.25mg

●OXN IR片剂20/10mg与OXN IR片剂2.5/1.25mg

直接由报告的血浆浓度时间数据获得C_max出现时观察到的最大血浆 浓度(C_max)和时间(t_max)。计算剂量调节的C_max比例，进行上述比较。

7.结果：

对于所分析的21名受试者，羟考酮、纳洛酮和纳洛酮-3-葡糖苷酸的 药代动力学参数的结果分别显示在图3至5中。

羟考酮

羟考酮的概要统计学显示在表7中。

表7-羟考酮药代动力学参数的概要统计学

对于所有的IR OXN片剂强度，记录t_max和t1/2Z参数的类似的值。

就AUCt、AUCINF和C_max而言，每个IR OXN片剂强度提供与IR  OXN片2.5/1.25mg等效的剂量调整的羟考酮生物利用度，每个比较比例 的90％置信区间都落入生物等效性的80-125％可接受限度内。羟考酮药 代动力学参数的统计分析结果列在表8中。

表8-对于羟考酮药代动力学参数而言的处理的剂量成比例性的统计分析

CI＝置信区间

^a由混合作用线性模型评价。通过将对数标度估计值转换为线性标度(即比例估计值) 来计算自然对数参数估计值。

^b通过将对数标度的置信区间转变成比例标度而获得的90％置信区间。

比例是剂量调整的。

纳洛酮-3-葡糖苷酸

分析了作为纳洛酮替代品的纳洛酮-3-葡糖苷酸的药代动力学参数。

纳洛酮-3-葡糖苷酸的概要统计学显示在表9中。

表9-纳洛酮-3-葡糖苷酸药代动力学参数的概述统计学

对于所有的IR OXN片剂强度，记录了类似的t_max值。平均t1/2Z值 范围为从IR OXN 5/2.5mg片剂强度的8.88小时到IR OXN 20/10mg片 剂强度的15.68小时。

就AUCt、AUCINF和C_max而言，每个IR OXN片剂强度提供了与 IR OXN片2.5/1.25mg等效的剂量调整的羟考酮-3-葡糖苷酸的生物利用 度，每个比较比例的90％置信区间都落入生物等效性的80-125％可接受 限度内，除了IR OXN 5/2.5mg对IR OXN 2.5/1.25mg的C_max比例高于 90％置信区间以外(其为131.9％)。纳洛酮-3-葡糖苷酸药代动力学参数 的统计分析结果列在表10中。

表10-对于纳洛酮-3-葡糖苷酸药代动力学参数而言的处理的剂量成比例 性的统计分析

CI＝置信区间

^a由混合作用线性模型评价。通过将对数标度估计值转换为线性标度(即比例估计值)来计算自 然对数参数估计值。

^b通过将对数标度的置信区间转变成比例标度而获得的90％置信区间。

比例是剂量调整的。

8.结论：

对于羟考酮和纳洛酮-3-葡糖苷酸的主要分析物，相对于IR OXN片 剂2.5/1.25mg，获得每个OXN IR片剂强度的剂量调整的生物等效性。 已经证实了强度范围从2.5/1.25mg至20/10mg的IR OXN片剂的剂量成 比例性。纳洛酮的血浆浓度极低，特别地，在较低剂量下，证实了上述研 究的结果，并且支持了对替代品纳洛酮-3-葡糖苷酸的分析。

实施例3：在健康受试者中比较IR-OXN 20/10片剂与羟考酮/纳洛酮延 长释放片剂20/10mg(Targin)的生物利用度的单剂量研究

1.目的：

本研究的目的是评价当在禁食状态下给健康受试者施用时，OXN IR 片剂20/10mg、OXN PR片剂20/10mg和羟考酮IR胶囊20mg的药代 动力学、生物利用度和安全性。

2.试验人群：

对总计21名健康成年男性和女性受试者进行随机化，目标是使18 名患者接受研究药物，完成研究，并提供有效的药代动力学数据。实际上 总共22名受试者参与该研究并随机化，21名受试者完成了该研究。一名 受试者在施用研究药物(即OXN或羟考酮)之前中止。

纳入标准

纳入本研究的受试者是符合所有下述标准的那些：

1.年龄18至55岁(包括端值)的男性或女性受试者。

2.在研究期间性活跃或变得性活跃的女性受试者必须在整个研究期 间愿意使用高效的避孕方法。高效的避孕方法定义为当一贯正确地使用时 导致的失败率低(即小于1％/年)的方法，比如绝育、植入物、注射剂、 联合口服避孕药、一些宫内装置或切除配偶的输精管。

3.绝经后少于一年的女性受试者，必须血清妊娠试验为阴性且是非 哺乳的。

4.绝经后＞1年且血清促卵泡激素(FSH)升高或用激素替代疗法(HRT) 处理的的女性受试者。

5.体重为55至100kg，体重指数(BMI)≥18且≤29。

6.身体健康，且如通过病史、身体检查、生命体征、实验室检查和 心电图(ECG)未发现明显异常。

7.在整个研究期间愿意食用所有提供的食物。

8.受试者的主要护理医师证实在之前12个月内受试者适于参与临床 研究。

排除标准

从该研究中排除的受试者是符合下述任一标准的那些：

1.任何药物或酒精滥用史。

2.可能影响药物吸收、分布、代谢或排泄的任何病史。

3.在之前30天内使用阿片类或含阿片类拮抗剂的药物。

4.任何与病因学无关的频繁恶心或呕吐的病史。

5.任何癫痫发作或有症状的头部创伤病史。

6.在本研究的初剂量之前90天内参与临床药物研究。

7.在进入该研究之前4周期间患有任何显著的疾病。

8.在初剂量之前7天期间或在本研究期间使用任何药物，包括维生 素、草药和/或矿物质补充剂(继续使用HRT和避孕药除外)。

9.在施用研究药物之前8小时和施用研究药物之后4小时拒绝放弃 食物，以及在每个限制期完全拒绝放弃含有咖啡因或黄嘌呤的饮料。

10.每周酒精摄入对于女性超过相当于14单位/周，对于男性超过相 当于21单位/周。

11.在施用研究药物之前48小时之内摄入酒精饮料，以及在施用研 究药物之后至少48小时拒绝戒酒。

12.在施用研究药物45天之内有吸烟史和在研究期间拒绝戒除吸 烟。

13.在施用研究药物之前30天内或在研究期间的任何时间捐献血液 或血液制品，根据方案需要进行的除外。

14.尿药物筛选、酒精试验、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、丙肝抗体 或人类免疫缺陷病毒(HIV)试验结果阳性。

15.已知对羟考酮、纳洛酮、纳曲酮或相关化合物敏感。

16.拒绝向其主要护理医师报告。

受试者群的人口统计学资料显示在表11中。研究人群包括11名男性 和10名女性受试者，平均年龄为33岁(范围：20至52岁)。所有受试者 均白种人。

表11-人口统计学和基线特征的概述

3.研究设计：

本研究是开放、单剂量、3处理、3阶段的随机交叉研究。每名受试 者接受单次口服剂量的IR OXN片剂20/10mg、羟考酮IR胶囊20mg和 OXN PR片剂20/10mg(Targin)。根据随机分配表(RAS)，受试者接受 三种处理之一，在每个给药期间有至少7天的清洗期。

在研究阶段1的首次给药的21天之内，受试者参与筛选访视。然后， 在每个研究阶段给药前一天，将合格受试者分配到研究单位。在第二天早 晨，在禁食状态下，给受试者施用合适的研究药物。

在每个研究阶段中，在施用研究药物后36小时采集药代动力学血样， 受试者在36小时血样采集后出院。

在每个研究阶段中在，在给药前和给药之后1、2、4、6、8、12、24 和36小时监测生命体征(脉搏、血压和呼吸速率)。在给药前和给药之后 24小时和36小时监测口腔温度。记录整个研究期间的不良事件。

在完成研究/中止研究的情况下，受试者在其最后一次施用研究药物 后4至7天参加研究后访视。

研究设计列在图6中。图6中的缩写如下：

R＝随机化。

P1，P2，P3＝阶段1-3，其各自由单剂量施用研究药物、随后采血和安 全性评价直至36小时组成。在每个研究阶段中，施用研究药物之间至少 有7天的清洗期。在每个研究阶段中，还在相对于施用研究药物的-13小 时、-1小时和+11小时时给药纳曲酮。

PS med＝在完成研究或中止研究的情况下，在最后一次施用研究药物 后4至7天的研究后医学。在中止研究之前仅接受纳曲酮的受试者，在离 开研究单位之前接受研究后医学。

V1至V5＝访视

4.药代动力学样品收集：

从第1、8和15天开始，在下述时间获得系列血液收集(每次6mL)：

处理A和B：

给药前和给药后0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、2、2.5、3、3.5、4、 5、6、8、10、12、16、24、28、32和36小时(每个给药阶段22个血样)。

处理C：

给药前和给药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8、10、12、 16、24、28、32和36小时(每个给药阶段19个血样)。

如果受试者在给药OXN PR片剂20/10之后12小时之内或者在给药 OXN IR片剂20/10或羟考酮IR胶囊20mg之后6小时之内出现呕吐， 则不进行任何其它药代动力学采血，以便受试者完成余下的研究阶段。

规定采血时间的可接受时间窗为±5分钟。

对于药代动力学测量，从每个受试者采集约378mL血液(22个样品， 每个样品6mL，两次采集；19个样品，每个样品6mL，一次采集)。

5.给药处理：

在本研究中的施用处理如下：

试验处理：

IR OXN片剂20/10mg。在禁食状态下，口服施用如下处理：

处理A：一片OXN IR片剂20/10mg

参比处理：

IR羟考酮胶囊20mg(OxyNormNapp Pharmaceuticals Ltd，UK)。 在禁食状态下，口服施用如下处理：

处理B：一个羟考酮IR胶囊20mg

OXN PR片剂20/10mg(Targin)，由Bard Pharmaceuticals Ltd，UK. 制备。在禁食状态下，口服给施用如下处理：

处理C：一片OXN PR片剂20/10mg

在每个研究期间，研究药物给药包括给药纳曲酮，以减少阿片类相关 不良事件的风险。如下口服施用盐酸纳曲酮片剂50mg(Nalorex片剂， Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd)：

在相对于研究药物给药(总共3个剂量)的-13小时(第-1、7和14天) 和-1小时及11小时(第1、8和15天)用100ml水吞服一整片纳曲酮50mg。

6.药代动力学参数：

列出参与人群中受试者的血浆浓度数据和药代动力学参数。

按照时间点和参与人群中受试者的处理描述性地概括每个分析物的 血浆浓度数据。还将每个分析物的个体和平均血浆浓度绘制成随时间的曲 线图。

按照对于药代动力学参数的全分析人群中所有受试者的处理，描述性 地概括每个分析物的药代动力学参数(AUCt、AUCINF、C_max、t_max、λZ 和t1/2Z)。为了获得有效的药代动力学参数，受试者在给药OXN PR片 剂20/10之后12小时之内或在给药OXN IR片剂20/10或羟考酮IR胶囊 20mg之后6小时之内一定不要进行呕吐。

使用混合作用线性模型18(其对于受试者具有固定处理期和周期及 随机效应)分析了分析物羟考酮、去甲羟考酮、氧吗啡酮、去甲氧吗啡酮、 纳洛酮、6β-纳洛醇、纳洛酮-3-葡糖苷酸和6β-纳洛醇-3-葡糖苷酸的对 数转化数据和药代动力学参数AUCt、AUCINF和C_max。

由最小二乘法平均值计算治疗比例/差异及其相关的90％置信区间。

待比较的处理如下：

●IR OXN 20/10与羟考酮IR 20mg

●IR OXN 20/10与OXN PR 20/10

代谢物：使用AUCt和AUCINF(当可能时)值计算每个处理的前 体药物比例。

所有的药代动力学计算都是使用WinNonlin Enterprise Edition第4.1 版进行的。

7.结果：

对于分析的受试者，羟考酮、纳洛酮和纳洛酮-3-葡糖苷酸的药代动 力学参数的结果分别显示在图7至9中。

羟考酮

羟考酮的概要统计学显示在表12中。

表12-羟考酮药代动力学参数的概要统计学

与OXN PR片剂20/10相比，IR OXN IR 20/10具有96.3％的羟考酮 平均口服利用度，90％置信区间符合生物等效性的标准。当比较立即释放 和延长释放制剂时，OXN IR片剂20/10的C_max显著地高于OXN PR片 剂20/10。

与羟考酮IR胶囊相比，IR OXN 20/10具有99.2％的羟考酮平均口服 利用度，平均C_max比为100％。所有这些比较的生物等效性评价具有符合 生物等效性标准的90％置信区间。

所有处理中羟考酮的平均半衰期值均类似，从4.2到4.3小时。

IR OXN 20/10和羟考酮IR胶囊20mg具有类似的中值t_max值。OXN  PR 20/10具有比其它处理更迟的t_max。

羟考酮药代动力学参数的统计分析结果列在表13中。

表13-羟考酮药代动力学参数的比例的概述

^a由混合作用线性模型评价。通过将对数标度估计值转换为线性标度(即比例估计值)来 计算自然对数参数估计值。

^b通过将对数标度的置信区间转变成比例标度而获得的90％置信区间。

纳洛酮-3-葡糖苷酸

纳洛酮-3-葡糖苷酸的概要统计学显示在表14中。

表14-纳洛酮-3-葡糖苷酸药代动力学参数的概述统计学

与OXN PR片剂20/10相比，IR OXN 20/10具有90.4％的纳洛酮-3- 葡糖苷酸平均口服利用率，其90％置信区间符合生物等效性的标准。当 比较立即释放和延长释放制剂时，IR OX片剂20/10的C_max显著地高于 OXN PR片剂20/10的。

IR OXN(8.7小时)和OXN PR(9.1小时)片剂的平均半衰期值类似。

OXN PR片剂20/10的t_max值比IR OXN 20/10的更迟。

纳洛酮-3-葡糖苷酸药代动力学参数的统计分析结果列在表15中。

表15-纳洛酮-3-葡糖苷酸药代动力学参数的比例的概要

^a由混合作用线性模型评价。通过将对数标度估计值转换为线性标度(即比例估计值) 来计算自然对数参数估计值。

^b通过将对数标度的置信区间转变成比例标度而获得的90％置信区间。

8.结论：

药代动力学参数的结果显示来自IR OXN 20/10mg和OXN PR片剂 20/10mg的羟考酮和纳洛酮(或替代品纳洛酮-3-葡糖苷酸)的生物利用度 很好地等效，IR OXN 20/10mg和羟考酮IR胶囊20mg在羟考酮方面生 物等效。如所预期的，纳洛酮具有非常低的生物利用度，证实了上述研究 的结果，并且支持了对替代品纳洛酮-3-葡糖苷酸的分析。

试验4：IR-OXN 20/10、IR-OXN 10/5、IR-OXN 5/2.5和IR-OXN2.5/1.25 片剂的贮存稳定性

将IR-OXN 20/10、IR-OXN10/5、IR-OXN5/2.5和IR-OXN2.5/1.25 片剂的样品贮存在25℃/60％RH和40℃/75％RH下的PVC/PVdC铝箔泡 罩包装中。

提供在25℃/60％RH和40℃/75％RH下贮存3个月后，IR-OXN 20/10、IR-OXN10/5、IR-OXN5/2.5和IR-OXN2.5/1.25片剂批次的稳定性 数据。

下述数据证实了盐酸羟考酮/盐酸纳洛酮立即释放片剂在物理性质和 溶出方面的稳定性。

IR-OXN 2.5/1.25在25℃/60％RH下的贮存

IR-OXN 2.5/1.25在40℃/75％RH下的贮存

R-OXN 5/2.5在25℃/60％RH下的贮存

在初始贮存之后总相关物质为约0.3％。在贮存12个月之后，其变成 最大值0.5％。

IR-OXN 5/2.5在40℃/75％RH下的贮存

在初始贮存之后全部相关物质为约0.3％。在贮存6个月之后，其变 成最大值2.3％。

IR-OXN 10/5在25℃/60％RH下的贮存

在初始贮存之后总相关物质为约0.3％。经过12个月的贮存期后，其 保持不变。

IR-OXN 10/5在40℃/75％RH下的贮存

在初始贮存之后总相关物质为约0.3％。在贮存6个月之后，其变成 最大值1.7％。

IR-OXN 20/10在25℃/60％RH下的贮存

在初始贮存之后总相关物质为约0.3％。在贮存12个月之后，其变成 最大值0.4％。

IR-OXN 20/10在40℃/75％RH下的贮存

在初始贮存之后总相关物质为约0.3％。在贮存6个月之后，其变成 最大值0.7％。