3-(1-{3-5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基-苄基}-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐的新型多晶型物及其制备方法

摘要

本发明涉及3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈的盐酸盐溶剂合物及其结晶变型。

说明书

描述

技术领域

本发明涉及3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐、其溶剂合物和其结晶变型以及其医 学用途和制备方法。

现有技术

3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-基}-6-氧代-1，6-二氢 -哒嗪-3-基)-苄腈(I)

首次记载在2008年4月29日提交的国际专利申请PCT/EP2008/003473和 2008年7月04日提交的PCT/EP2008/005508。

在PCT/EP2008/003473中，3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶 -2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈被称为化合物“A257”。 PCT/EP2008/003473的实施例40描述了合成3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基 甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈的第一方法。提 及半硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、硫酸盐、琥珀酸盐和盐酸盐作为可能 的盐形式。此外，PCT/EP2008/003473的实施例43描述了合成3-(1-{3-[5-(1- 甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈 的替代方法。PCT/EP2008/005508的实施例3描述了合成3-(1-{3-[5-(1-甲 基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈的 相同第一方法并且还提及半硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、硫酸盐、琥珀 酸盐和盐酸盐作为可能的盐形式。PCT/EP2008/005508的实施例4是指盐 酸盐一水合物(化合物“A7”)、氢溴酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、苹果酸 盐、富马酸盐、马来酸盐和对甲苯磺酸盐形式。但是，实施例4中所述的 化合物“A7”不是任何一水合物或一水合物混合物，而是专指3-(1-{3-[5-(1- 甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈 盐酸盐一水合物的结晶变型H2(请参考本文所述的实施例12)。

这两篇现有技术文件均未提及除一水合物结晶变型H2之外的 3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒 嗪-3-基)-苄腈盐酸盐溶剂合物形式。

参与开发适合的药物剂型的那些技术人员可能对药物化合物的某些结 晶，即形态学或多晶型物感兴趣。因为如果某些多晶型物形式在临床和稳 定性研究中没有保持恒定，所使用或测量的确切剂量可能在两个批次之间 没有可比性。一旦制备了供使用的药物化合物，重要的是认识在每种剂型 中所呈现的形态学或多晶型物，以确保制备方法递送同一种形式并且在每 份剂量中包括等量药物。因此，势在必行的是确保单一形态学形式或多晶 型物或一些已知形态学形式或多晶型物的组合是存在的。另外，某些形态 学形式或多晶型物可能表现出增强的热力学稳定性，并且可能比其他形态 学形式或多晶型物更适合于包括在药物制剂中。

本申请中任何参考文献的引用并非承认该参考文献是本申请相关的现 有技术。

发明描述

本发明的目的是提供3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]- 苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐的新型溶剂合物形式及其新 型多晶型物。

一方面，通过提供3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄 基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐溶剂合物，不包括3-(1-{3-[5-(1- 甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈 盐酸盐一水合物结晶变型H2，令人惊讶地解决了本发明的目的。

另一方面，通过提供3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]- 苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐溶剂合物，不包括3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒 嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一水合物，令人惊讶地解决了本发明的目的。

已经发现，3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧 代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐能够形成结晶变型的溶剂合物。此类溶 剂合物的实例包括水的溶剂合物；醇的溶剂合物，例如甲醇、乙醇、丙-1- 醇或丙-2-醇；有机酯的溶剂合物，例如乙酸乙酯；腈的溶剂合物，例如乙 腈；酮的溶剂合物，例如丙酮和丁酮；醚的溶剂合物，例如四氢呋喃(THF)； 和氯代烃的溶剂合物，例如氯仿；和烃的溶剂合物，例如正庚烷或甲苯。 优选的溶剂合物是与极性溶剂形成，优选水、醇、有机酯、腈、酮和醚。

优选地，3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代 -1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐形成无水物和与水、丙酮、四氢呋喃、甲 醇、乙酸乙酯或正庚烷的溶剂合物的结晶变型，意味着所结合的溶剂与 3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒 嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一起构成晶体结构。溶剂与3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4- 基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐的摩 尔比可以各不相同，这是本领域技术人员已知的。优选地，摩尔比为0.25∶1 至2.5∶1，更优选为0.5∶1至1∶1，最优选为1∶1(正庚烷溶剂合物1/15∶1)。 应理解，本发明的无水物和溶剂合物可含有未结合的水，也就是说不是结 晶水的水。

此外，对于每种和所有本文所公开的溶剂合物、无水物、水合物、一 水合物等以及本领域技术人员已知的它们的结晶变型，3-(1-{3-[5-(1-甲基- 哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸 盐中的盐酸与3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧 代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(游离碱)的摩尔比可以变化。优选地，摩尔比 为0.5∶1至1.5∶1，更优选0.8∶1至1.2∶1，最优选1∶1。

因此，在优选的实施方案中，提供3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)- 嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐溶剂合物的结晶 变型，不包括3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代 -1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一水合物结晶变型H2。

因此，在另一优选的实施方案中，提供3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲 氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐溶剂合物 的结晶变型，不包括3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄 基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一水合物。

另一方面，通过提供3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]- 苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水物，令人惊讶地解决了 本发明的目的。

在优选的实施方案中，提供3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶 -2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水物的结晶变型 A1，其由包括4.4°、15.9°和22.7°(以°2θ表示，使用Cu-Kα₁辐射，±0.1°) 的XRD峰表征。

在优选的实施方案中，提供3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶 -2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水物的结晶变型 A1，其由下述XRD数据表征：

形式A1：

在优选的实施方案中，提供3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶 -2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水物的结晶变型 NF6，其由包括16.8°、18.2°和25.8°(以°2θ表示，使用Cu-Kα₁辐射，±0.1°) 的XRD峰表征。

在优选的实施方案中，提供3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶 -2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水物的结晶变型 NF6，其由下述XRD数据表征：

形式NF6：

在优选的实施方案中，提供3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶 -2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水物的结晶变型 NF4，其由包括6.0°、15.7°和24.7°(以°2θ表示，使用Cu-Kα₁辐射，±0.1°) 的XRD峰表征。

在优选的实施方案中，提供3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶 -2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水物的结晶变型 NF4，其由下述XRD数据表征：

形式NF4：

另一方面，通过提供3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]- 苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物，不包括3-(1-{3-[5-(1- 甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈 盐酸盐一水合物结晶变型H2，令人惊讶地解决了本发明的目的。

另一方面，通过提供3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]- 苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物，不包括3-(1-{3-[5-(1- 甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈 盐酸盐一水合物，令人惊讶地解决了本发明的目的。

在优选的实施方案中，提供3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶 -2-基1-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的结晶变型 H1，其由包括5.9°、16.0°和23.4°(以°2θ表示，使用Cu-Kα₁辐射，±0.1°) 的XRD峰表征。

在优选的实施方案中，提供3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶 -2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的结晶变型 H1，其由下述XRD数据表征：

形式H1：

在优选的实施方案中，提供3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶 -2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的结晶变型 NF3，其由包括9.9°、15.7°和24.1°(以°2θ表示，使用Cu-Kα₁辐射，±0.1°) 的XRD峰表征。

在优选的实施方案中，提供3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶 -2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的结晶变型 NF3，其由下述XRD数据表征：

形式NF3：

在优选的实施方案中，提供3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶 -2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的结晶变型 NF2，其由包括5.2°、23.8°和24.5°(以°2θ表示，使用Cu-Kα₁辐射，±0.1°) 的XRD峰表征。

在优选的实施方案中，提供3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶 -2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物以其结晶变型 NF2，其由下述XRD数据表征：

形式NF2：

在另一优选的实施方案中，提供3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)- 嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一水合物的结晶 变型H2，其由下述XRD数据表征：

形式H2：

在本发明中，术语“结晶变型”用作术语“结晶形式”、“多晶型物”、 “多晶型变型”、“形态学形式”等的同义词。

本发明的结晶变型、特别是3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶 -2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水物的结晶变型 A1、3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢 -哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水物的结晶变型NF6、3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4- 基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水 物的结晶变型NF4、3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄 基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的结晶变型H1、 3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒 嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的结晶变型NF3、3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基 甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物 的结晶变型NF2和3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄 基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一水合物的结晶变型H2令人 惊讶地尤其具有以下特征：降低的吸湿性、在压片过程中具有更好的压缩 性、延长的保存期限、更好的热力学稳定性即对抗热和湿度的稳定性、对 日光即UV光的耐受性更好、增加的堆积密度、提高的溶解度、在两个批 次之间保持恒定的生物利用度特征、在压片过程中具有更好的流动与操控 性质、提高的颜色稳定性，并且在制备过程中具有更好的过滤性质。因此， 利用本发明的结晶变型，有可能得到药物制剂，其提高了两个批次之间的 均质性、稳定性、纯度和均匀性。

而且，与热力学稳定的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2- 基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一水合物的结晶变型H2 相比，3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二 氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水物的结晶变型A1对于干燥目的(水合物水不 会损失)显示出优异的性质，并且其在USP模拟胃液中的溶解度显著增加。

与热动力学稳定的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄 基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一水合物的结晶变型H2相比， 3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒 嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的结晶变型H1在0.1N HCl(pH 1.0)中的溶解度 显著增加。

另一方面，与热力学稳定的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶 -2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一水合物的结晶变型 H2相比，3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的结晶变型NF3在0.1N HCl(pH 1.0) 中的溶解度显著增加。

相比之下，与3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物结晶变型H1和NF3、以及与 3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒 嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水物结晶变型A1相比，3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4- 基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一水 合物的结晶变型H2表示热力学稳定的水合物形式并且在吸湿性行为方面 显示出优异的性质，即在整个RH范围0-98％内晶体形式的物理稳定性， 水摄入水平非常低。

本发明的结晶变型可根据标准方法表征，该标准方法可记载于例如 Rolf Hilfiker，“Polymorphism in the Pharmaceutical Industry”， Wiley-VCH，Weinheim 2006以及在其中的参考文献，例如X射线衍射 (XRD；第6章)、IR和拉曼光谱学(第5章)、差示扫描量热法(DSC)和热重 量分析(TGA)(第3章)、水蒸气吸附研究(第9章)，或者可记载于例如H.G. Brittain(编者)，Polymorphism in Pharmaceutical Solids，第95卷，Marcel Dekker Inc.，New York 1999(第6章：所有其中提及的技术)。

3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢 -哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐溶剂合物，不包括3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧 基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一水合物结 晶变型H2；3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代 -1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐溶剂合物，不包括3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶 -4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一 水合物；3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐溶剂合物的结晶变型，不包括3-(1-{3-[5-(1-甲 基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐 酸盐一水合物结晶变型H2；3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2- 基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐溶剂合物，不包括3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒 嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一水合物的结晶变型；3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲 氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水物； 3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒 嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物，不包括3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)- 嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一水合物结晶变 型H2；3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物，不包括3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲 氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一水合物； 3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒 嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水物的结晶变型A1；3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲 氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水物的 结晶变型NF6；3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧 代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水物的结晶变型NF4；3-(1-{3-[5-(1- 甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈 盐酸盐水合物的结晶变型H1；3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2- 基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的结晶变型NF3； 3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒 嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的结晶变型NF2；和3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4- 基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一水 合物的结晶变型H2在下文被称为“本发明的产物”。

3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢 -哒嗪-3-基)-苄腈(游离碱)可如PCT/EP2008/003473的实施例40和 PCT/EP2008/005508的实施例3中所述如下合成：

向13.0g(56.5mmol) 3-(5-羟基-嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯和 13.4g(62.1mmol)N-Boc-哌啶甲醇在115ml THF中的悬液，加入 17.7g(67.8mmol)三苯基膦。将悬液冷却至5℃。向保持在此温度的悬液， 在搅拌下于45分钟内逐滴加入13.3ml(67.8mmol)偶氮二甲酸二异丙酯。将 反应混合物在室温搅拌1小时。随后，加入另外22.2g(84.7mmol)三苯基膦 和16.6ml(84.7mmol)偶氮二甲酸二异丙酯。将反应混合物在室温搅拌18 小时，真空浓缩。抽滤出所得4-[2-(3-甲氧基羰基-苯基)-嘧啶-5-基氧基甲 基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯固体，用乙醚洗涤，进行层析法(硅胶柱和二氯甲烷 /甲醇作为洗脱剂/流动相)。

在氮气下、向1.71g(3.99mmol) 4-[2-(3-甲氧基羰基-苯基)-嘧啶-5-基氧 基甲基]-哌啶-1-碳酸叔丁酯在20ml THF中的悬液，逐滴加入25ml(25mmol) 二异丁基氢化铝在THF中的1M溶液。将反应混合物在室温搅拌1小时， 并与硫酸钠饱和溶液混合。抽滤出所得沉淀，用THF和热2-丙醇洗涤。 浓缩滤液，从叔丁基甲基醚重结晶，得到{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)- 嘧啶-2-基]-苯基}-甲醇，为米色晶体。

向313mg(1.00mmol){3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苯 基}-甲醇在2ml THF中的溶液，相继加入264mg(1.30mmol) 3-(6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-苄腈和397mg(1.5mmol)三苯基膦。将反应混合物在冰浴 中冷却，逐滴加入294μl(1.5mmol)偶氮二甲酸二异丙酯。将反应混合物在 室温搅拌18小时，然后浓缩。将残渣进行层析法(硅胶柱和二氯甲烷/甲醇 作为洗脱剂/流动相)。集合含有产物的馏分，浓缩，用叔丁基甲基醚煎煮 3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒 嗪-3-基)-苄腈的残渣，抽滤，真空干燥。

可选地，3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代 -1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(游离碱)可如PCT/EP2008/003473的实施例43 所述如下合成：

向4.15g(20mmol)3-(6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈在40ml 1-甲基 -2-吡咯烷酮中的悬液中，加入6.00g(21mmol)5-溴-2-(3-氯甲基-苯基)-嘧啶 和2.76g(341mmol)碳酸钾。将反应混合物在80℃搅拌18小时。随后将反 应混合物加入200ml水中。抽滤出所生成的沉淀物3-{1-[3-(5-溴嘧啶-2-基)- 苄基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苄腈，用水洗涤，真空干燥。

向18.0g(41.0mmol)3-{1-[3-(5-溴嘧啶-2-基)-苄基]-6-氧代-1，6-二氢-哒 嗪-3-基}-苄腈在85ml DMF的溶液中，加入11.8g(47mmol)双(频哪醇)二 硼和11.9g(122mmol)醋酸钾。在氮气下将反应混合物加热至80℃。在此温 度搅拌15分钟后，加入273mg(1.22mmol)醋酸钯(II)，将反应混合物在氮 气下于80℃搅拌2小时。随后将反应混合物冷却至室温，然后加入水和二 氯甲烷，经diatomite/kieselguhr(硅藻土)过滤，分离有机相。有机相经硫 酸钠干燥，浓缩得到为灰色固体的3-(6-氧代-1-{3-[5-(4l4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-苄基}-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈，其不需 纯化而用于随后反应。

向5.33g(10.9mmol)3-(6-氧代-1-{3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂 环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-苄基}-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈在35ml THF和 35ml水中的悬液，在冰冷却下分批加入4.93g(49.4mmol)过硼酸钠，然后 将其在室温搅拌2小时。将反应混合物与300ml二氯甲烷和100ml饱和氯 化铵溶液混合。分离有机相，经硫酸钠干燥，浓缩。将3-{1-[3-(5-羟基-嘧 啶-2-基)-苄基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苄腈残渣从甲醇重结晶。

向25g(65.6mmol)3-{1-[3-(5-羟基-嘧啶-2-基)-苄基]-6-氧代-1，6-二氢-哒 嗪-3-基}-苄腈在250ml THF中的悬液，相继加入15.6g(68.8mmol)N-Boc-4- 哌啶-甲醇和19.1g(72.1mmol)三苯基膦。然后，在冰冷却下逐滴加入 14.9ml(72.1mmol)偶氮二甲酸二异丙酯。将所得溶液在室温搅拌2小时。 将反应混合物进一步与750ml 2-丙醇和13.1ml 0.5M氢氧化钾乙醇溶液混 合。抽滤出所生成的4-(2-{3-[3-(3-氰基-苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲基]- 苯基}-嘧啶-5-基氧基甲基)-哌啶-1-碳酸叔丁酯，用乙醚洗涤，真空干燥。

向16.0g(28.0mmol)4-(2-{3-[3-(3-氰基-苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基甲 基]-苯基}-嘧啶-5-基氧基甲基)-哌啶-1-碳酸叔丁酯在80ml甲酸中的溶液， 加入6.60ml 35％甲醛水溶液。将反应混合物在110℃的温度搅拌2小时， 然后加入300ml水。将反应混合物真空浓缩至150ml的体积，然后用200ml 二氯甲烷萃取。将有机相用碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。将 3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒 嗪-3-基)-苄腈残渣从2-丙醇重结晶。

在本发明的另一方面，提供包含治疗有效量的至少一种本发明产物的 药物组合物。

在优选的实施方案中，药物组合物还包含至少一种选自以下的其它化 合物：生理学上可接受的赋形剂、辅料、佐剂、稀释剂、载体和/或除本发 明产物之外的其它药学活性物质。

本发明的另一实施方案是用于制备所述药物组合物的方法，其特征在 于，将一种或多种本发明产物以及一种或多种选自固体、液体或半液体赋 形剂、辅料、佐剂、稀释剂、载体和除本发明产物之外的药学活性物质的 化合物转化在适合的剂型中。

如本文所用，术语“有效量”是指在组织、系统、动物或人中引起例 如研究人员或临床医师所寻求的生物学或医学响应的药物或药用活性剂的 量。而且，术语“治疗有效量”表示与相应的未接受该量的个体相比导致 如下结果的任何量：疾病、病症或副作用的治疗、愈合、预防或消除得以 改善，或疾病或病症的进展速率降低。该术语还包括有效增加正常生理功 能的量。

在本发明的另一方面，提供了包含至少一种本发明产物或如本文所述 的药物组合物的药物。

在本发明的另一方面，提供如本文所述的用于治疗和/或预防生理学和 /或病理生理学病状的药物，所述病状是通过抑制、调控和/或调节激酶信 号转导、特别是通过抑制酪氨酸激酶、优选Met-激酶而引起、介导和/或 传播的。意图包括在制备用于治疗和/或预防上述病状的药物中的相应用 途。

在本发明的另一方面，提供如本文所述的用于治疗和/或预防选自以下 的生理学和/或病理生理学病状的药物：癌症、肿瘤、恶性肿瘤、良性肿瘤、 实体肿瘤、肉瘤、癌、过度增殖性病症、类癌瘤(carcinoids)、尤因肉瘤(Ewing  sarcomas)、卡波西肉瘤、脑肿瘤、源自脑和/或神经系统和/或脑膜的肿瘤、 神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、肾癌、肾细胞癌、前 列腺癌、前列腺癌、结缔组织肿瘤、软组织肉瘤、胰腺肿瘤、肝肿瘤、头 肿瘤、颈肿瘤、喉癌、食管癌、甲状腺癌、骨肉癌、视网膜神经胶质瘤 (retinoblastomas)、胸腺瘤(thymoma)、睾丸癌、肺癌、肺腺癌、小细胞肺 癌、支气管癌、乳腺癌、乳房癌、肠癌、结肠直肠癌、结肠癌、直肠癌、 妇科学肿瘤、卵巢肿瘤/卵巢肿瘤(ovary tumors/ovarian tumours)、子宫癌、 子宫颈癌(cervical cancer)、子宫颈癌(cervix carcinomas)、子宫体癌(cancer  of body of uterus)、子宫体癌(corpus carcinomas)、子宫内膜癌、膀胱癌、 泌尿生殖道癌、膀胱癌、皮肤癌、上皮肿瘤、鳞状上皮癌、基底细胞癌 (basaliomas)、脊髓癌(spinaliomas)、黑素瘤、眼内黑素瘤、白血病、单核 细胞白血病、慢性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴性白血病、急 性白血病、急性髓细胞性白血病、急性淋巴性白血病和/或淋巴瘤。意图包 括在制备用于治疗和/或预防上述病状的药物中的相应用途。

在本发明的另一方面，提供如本文所述的药物，其中在此类药物中包 含至少一种其它药理学活性物质(药物、成分)。

在优选的实施方案中，至少一种药理学活性物质是如本文所述的物质。

在本发明的另一方面，提供如本文所述的药物，其中所述药物在用至 少一种其它药理学活性物质治疗之前和/或期间和/或之后施用。

在优选的实施方案中，至少一种药理学活性物质是如本文所述的物质。

在本发明的另一方面，提供包含治疗有效量的至少一种本发明产物和/ 或至少一种如本文所述的药物组合物和治疗有效量的至少一种其它除本发 明产物之外的药理学活性物质的试剂盒。

本发明产物可用于与一种或多种其它药理学活性物质(成分、药物)在 治疗、预防、抑制或缓解本发明产物或其它物质对其具有效用的疾病或病 症中组合。通常，药物的组合比单独药物更安全或更有效，或组合比基于 单个药物的累加性质所预期的更安全或更有效。可通过通常与本发明产物 同时或相继使用的途径和量施用此类其它药物。当同时与一种或多种其它 药物使用本发明产物时，优选含有此类其它药物和本发明产物的组合产物。 然而，组合治疗还包括其中以不同的重叠时间表施用本发明产物和一种或 多种其它药物的治疗。要考虑的是，当与其它活性成分组合使用时，可以 以低于各自单独使用时的剂量的剂量有效地使用本发明产物或其它活性成 分或两者。因此，本发明的药物组合物(如本文所述的药物组合物)包括含 有一种或多种除本发明产物之外的其它活性成分的那些。

可与本发明产物组合、或分别或在同一药物组合物中施用的其它药理 学活性物质(成分、药物)的实例，包括但不限于表1中列出的化合物类和 具体化合物：

在优选的实施方案中，本发明产物与一种或多种已知的抗肿瘤剂组合 施用，例如下述的雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体 调节剂、细胞毒素、抗增殖剂、异戊二烯基蛋白质转移酶抑制剂、 HMG-CoA-还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管发 生抑制剂。

本发明产物特别适合于与放射治疗组合施用。VEGF抑制与放射治疗 组合的协同效应对本领域技术人员是已知的(WO 00/61186)。

本发明中的术语“雌激素受体调节剂”是指干扰或抑制雌激素与雌激 素受体的结合-不依赖于作用模式一的化合物。雌激素受体调节剂的非限 制性实例是他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托 瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶 基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]苯基-2，2-二甲基-丙酸酯、4′-二羟基 二苯甲酮-2，4-二硝基苯基腙和SH646。

本发明中的术语“雄激素受体调节剂”是指干扰或抑制雄激素与雄激 素受体的结合-不依赖于作用模式-的化合物。雌激素受体调节剂的非限 制性实例是非那雄胺(finasteride)和其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟 他胺、比卡鲁胺、利阿唑(liarozole)和醋酸阿比特龙。

本发明中的术语“类视黄醇受体调节剂”是指干扰或抑制类视黄醇与 类视黄醇受体的结合-不依赖于作用模式-的化合物。类视黄醇受体调节 剂的非限制性实例是贝沙罗汀(bexaroten)、维甲酸(tretinoin)、13-顺式-视 黄酸、9-反式-视黄酸、α-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4′-羟基 苯基)维甲酰胺(retinamide)和N-4-羧基苯基维甲酰胺。

本发明中的术语“细胞毒素”是指通过直接作用于细胞功能而最初触 发细胞死亡或干扰或抑制细胞分裂的化合物，例如烷化剂、肿瘤坏死因子、 嵌入剂、微管抑制剂和拓扑异构酶抑制剂。细胞毒素的非限制性实例是替 拉扎明、sertenef、恶病质素(cachectine)、异环磷酰胺、他索那明 (tasonermine)、氯尼达明(lonidamine)、卡铂、六甲蜜胺、泼尼莫司汀、二 溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂(nedaplatin)、奥沙利铂、替莫唑 胺、heptaplatin、雌莫司汀、英丙舒凡甲磺酸盐(improsulfantosylate)、三 芥环磷酰胺、尼莫司汀、螺溴丙酰胺、嘌米舌泊、洛巴铂、沙铂、甲基丝 裂霉素(profiromycin)、顺铂、伊罗夫文、右异环磷酰胺、顺式胺二氯(2- 甲基吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反，反，反)-双-mu-(己烷 -1，6-二胺)-mu-[二胺-铂(II)]双-[二胺(氯)铂(II)]-四氯化物、氮丙啶基精胺 (diarizidinylspermine)、三氧化胂、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷 基)-3，7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽 醌、吡柔比星、吡萘非特(pinafide)、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮 (antineoplaston)、3′-去氨基-3′-吗啉代-13-脱氧-10-羟基去甲柔红霉素 (carminomycin)、安那霉素、加柔比星、依利奈法德(elinafide)、MEN10755 和4-去甲氧基-3-去氨基-3-氮丙啶基-4-甲基磺酰基-柔红霉素(WO 00/50032)。

微管抑制剂的非限制性实例是紫杉醇、长春地辛硫酸盐、3′，4′-二脱氢 -4′-脱氧-8′-去甲长春碱、多西紫杉醇、根霉素、多拉司他汀、米伏布林羟 乙基磺酸盐(mivobuline-isethionate)、auristatine、西马多丁、RPR109881、 BMS184476、长春氟宁、cryptophycine、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基 苯基)-苯磺酰胺、脱水长春碱、N-二甲基-L-缬氨酰基-L-缬氨酰基-N-甲基 -L-缬氨酰基-L-脯氨酰基-L-脯氨酸-叔丁基酰胺、TDX258和BMS188797。

拓扑异构酶抑制剂的非限制性实例是拓扑替康、hycaptamine、伊立替 康、鲁比替康(rubitecane)、6-乙氧基丙酰基-3′，4′-O-外-亚苄基-教酒菌素、 9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9- 乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并-[de]-吡喃并-[3’，4’：b，7]吲 嗪并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮、勒托替康(lurtotecane)、7-[2-(N-异丙 基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPH 100、BN80915、BN80942、 依托泊苷磷酸盐、替尼泊苷、索布佐生(sobuzoxane)、2′-二甲基氨基-2′-脱 氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5，6-二甲基-6H-吡啶 并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨 基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六 氢呋喃并(3′，4′：6，7)萘并(2，3-d)-1，3-间二氧杂环戊烯-6-酮、2，3-(亚甲基二氧 基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]菲啶鎓盐、6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]-苯 并[g]异喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨 基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]-吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7- 甲氧基-9-氧代-9H-噻噁烷-噻吩甲基-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基-氨基)- 乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)-乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2，1-c] 喹啉-7-酮和地美司钠(dimesna)。

抗增殖剂的非限制性实例是反义RNA和反义DNA寡核苷酸、例如 G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001以及抗代谢药例如 伊诺他滨(enocitabine)、卡莫氟、替加氟、喷他司丁、去氧氟尿苷 (doxifluridine)、三甲曲沙、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷十 八烷基磷酸盐(cytarabin-ocfosfate)、fosteabine sodium水合物、雷替曲塞、 paltitrexide、乙嘧替氟(emitefur)、噻唑呋林、地西他滨、诺拉曲塞、培美 曲塞、奈拉滨(nelzarabine)、2′-脱氧-2′-亚甲基胞苷、2′-氟亚甲基-2′-脱氧 胞苷、N-[5-(2，3-二氢苯并呋喃基)磺酰基]-N′-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧 -4-[N2-[2(E)，4(E)-十四烷二烯酰基]甘氨酸基氨基]-L-甘油-B-L-甘露-庚吡 喃糖苷基]腺嘌呤、aplidine、ecteinascidine、曲沙他滨(troxacitabine)、4-[2- 氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻 吩甲酰基-L-谷氨酸、氨蝶呤(aminopterine)、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新 (alanosine)、11-乙酰基-8-(氨基甲酰基氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧 杂-1，11-二氮杂-四环-(7.4.1.0.0)-十四-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、苦马豆素 (swainsonine)、洛美曲索(lometrexole)、右雷佐生(dexrazoxane)、蛋氨酸酶、 2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-B-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶 -2-甲醛-缩氨基硫脲。

“抗增殖剂”还包括未在“血管发生抑制剂”下所列的这些生长因子 的单克隆抗体，例如曲妥单抗，以及肿瘤抑制基因，例如p53。

本发明的药物组合物(如本文所述的)可以通过获得其预期目的的任何 方法施用。例如，可以通过口服、胃肠外、局部、经肠、静脉内、肌肉内、 吸入、鼻腔、关节内、脊柱内、经气管、经眼、皮下、腹膜内、经皮或颊 腔途径施用。或者，施用可以通过口服途径同时进行。施用剂量取决于接 受者的年龄、健康情况和体重、同时治疗的类型(如果有的话)、治疗的频 率以及所需作用的性质。优选肠胃外施用。特别优选口服施用。

适当的剂型包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、半固体剂型、 粉末、颗粒剂、栓剂、软膏剂、霜剂、洗剂、吸入剂、注射剂、糊剂、凝 胶、贴剂(tapes)、滴眼剂、溶液剂、糖浆、气溶胶、混悬剂、乳剂，它们 可以根据本领域已知的方法制备，例如根据下述方法制备：

片剂：将活性成分和辅料混合，将所述混合物压制成片剂(直接压片)， 在压片前任选将部分混合物制粒。

胶囊：将活性成分和辅料混合获得可流动的粉末，任选将粉末制粒， 将粉末/颗粒填充到开放的胶囊中，封囊。

半固体(软膏剂、凝胶、霜剂)：将活性成分溶解/分散到水性或脂肪性 载体中；随后将水相/脂肪相与互补的脂肪/水相混合，匀化(仅对霜剂而言)。

栓剂(直肠和阴道栓)：将活性成分溶解/分散到通过加热液化的载体物 质中(直肠栓：载体物质通常为蜡类；阴道栓：载体通常为凝胶剂的加热的 溶液)，将所述混合物置于栓剂模具中，退火并自模具中取出。

气溶胶：将活性成分溶解/分散到抛射剂中，将所述混合物装瓶到喷雾 器中。

通常，用于制备药物组合物和/或药物制剂的非化学方法包括在本领域 已知的适当的机械设备上的处理步骤，它可以将本发明的一或多种产物转 化为适合于给予需要此类治疗的患者的剂型。通常，本发明的一或多种产 物向此类剂型的转化包括加入选自载体、赋形剂、辅料和除本发明化合物 外的药用活性成分的一种或多种化合物。适当的处理步骤包括但不限于组 合、研磨、混合、制粒、溶解、分散、匀化、铸模和/或压制各个活性和非 活性成分。用于实施所述处理步骤的机械方法在本领域中是已知的，例如 参见Ullmann′s Encyclopedia of Industrial Chemistry，第5版。在此方面， 活性成分优选为至少一种本发明产物和一或多种除本发明产物外的、具有 有价值药用特性的其他化合物，优选本文中公开的那些除本发明化合物外 的药用活性成分。

特别适合于口服使用的剂型为片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊、粉末、 颗粒剂、糖浆剂、果汁剂(juices)或滴剂；适合于直肠使用的为栓剂；适合 于肠胃外使用的为溶液剂，优选油性或水性溶液剂，还包括混悬液、乳剂 或植入剂；适合于局部使用的为软膏剂、霜剂或粉末。本发明产物也可以 冷冻干燥，所获得的冷冻干燥物可以用于例如制备注射制剂。所述制剂可 以是无菌的和/或含有辅助剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、 乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲物、染料、矫味剂和/或多种其他活性 成分，例如一种或多种维生素。

适当的赋形剂为有机或无机物，它们适合于肠内(例如口服)、胃肠外 或局部施用，不与本发明产物起反应，例如水、植物油类、苄醇类、亚烷 基二醇类、聚乙二醇类、三乙酸甘油酯、明胶、碳水化合物如乳糖、蔗糖、 甘露醇、山梨醇或淀粉(玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉)， 纤维素制品和/或磷酸钙、例如磷酸三钙或磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石粉、 明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、聚 乙烯吡咯烷酮和/或凡士林。

如果需要，可以加入崩解剂，例如上述淀粉类和羧甲基淀粉类、交联 聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，例如藻酸钠。辅料包括但不限于流 动调节剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸或其盐如硬脂酸镁或 硬脂酸钙和/或聚乙二醇。糖衣丸核芯可以具有适当的包衣，如果需要，它 可以是抗胃液的。为此，可以采用浓糖溶液，它可以任选含有阿拉伯胶、 滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适当的有机 溶剂或溶剂混合物。为了制备抗胃液的包衣材料或者提供具有缓释作用优 势的剂型，片剂、糖衣丸或丸剂可以包含内剂量和外剂量成分，后者将前 者包封在内。两种成分可以通过肠溶层分离，该层用于防止在胃内崩解从 而使得内成分完整地通过十二指肠或者延迟释放。可以采用各种材料用于 此类肠溶层或包衣，使用的此类材料包括多种聚合酸和聚合酸与此类材料 的混合物，例如虫漆、乙酰基醇(acetyl alcohol)、适合的纤维素制品的溶液， 例如乙酰纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲 酸酯。可以将染料或色素加至片剂或糖衣丸包衣材料中，例如用于鉴别或 者为了对活性化合物剂量的组合进行表征。

适当的载体物质为有机或无机物，它们适合于肠内(例如口服)、胃肠 外施用或局部应用，不与新化合物起反应，例如水、植物油类、苄醇类、 聚乙二醇类、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉和凡士 林。特别的是，片剂、包衣片剂、胶囊、糖浆剂、混悬液、滴剂或栓剂可 以用于肠道施用；溶液剂、优选油性或水性溶液剂、还包括混悬液、溶剂 或植入剂用于胃肠外给药；软膏剂、霜剂或粉末用于局部应用。本发明产 物也可以冷冻干燥，所获得的冷冻干燥物可以用于例如制备注射制剂。

所述制剂可以是无菌的和/或含有辅助剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定 剂和/或润湿剂、乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲物、着色剂、矫味剂 和/或芳香剂。如果需要，它们也可以含有一种或多种其他活性化合物，例 如一种或多种维生素。

可以口服使用的其它药用制剂包括由明胶制备的推入配合式(push-fit) 胶囊以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制备的软密封胶囊。推入配合式 胶囊可以包含颗粒形式的活性化合物，该化合物可以与填充剂如乳糖、粘 合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁以及任选的稳定剂混合。在软 胶囊中，活性化合物优选溶于或者混悬于适当的液体中，例如脂肪油或液 体石蜡。另外，可以加入稳定剂。

可以用于口服施用的本发明新的组合物的液体形式包括水性溶液、适 合矫味的糖浆、水性或油性混悬液、含可食用油如棉籽油、芝麻油、可可 油或花生油的矫味乳剂以及酏剂和类似的药用载体。用于水性混悬液的适 当的分散剂或混悬剂包括合成和天然胶类，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸 盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。

用于胃肠外施用的适当制剂包括水溶性形式活性化合物的水溶液，例 如水溶性盐和碱性溶液。另外，也可以施用作为适当的油性注射混悬液的 活性化合物的混悬液。适当的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油如芝麻油或合 成脂肪酸酯类，例如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400(化合物溶于 PEG-400)。

水性注射混悬液可以含有能够增加混悬液粘度的物质，包括例如羧甲 基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖，任选，混悬液也可以含有稳定剂。

为了作为吸入喷雾剂施用，可以使用其中活性成分溶于或分散于抛射 气体或抛射气体混合物(例如CO₂或氯氟代烃类)的喷雾剂。活性成分最好 以微粉化的形式使用，在此情况下，可以存在一种或多种其它生理学可接 受的溶剂，例如乙醇。吸入溶液剂可以借助常规吸入器施用。

可以经直肠使用的可能的药物制品包括例如栓剂，它由一种或多种活 性化合物与栓剂基质构成。适当的栓剂基质为例如天然或合成甘油三酯或 石蜡烃类。另外，也可能采用明胶直肠胶囊，它由活性化合物与基质的组 合构成。可能的基质材料包括例如液体甘油三酯、聚乙二醇或石蜡烃类。

对于药物应用，本发明产物将为可药用盐的形式。然而，其它盐也可 以用于制备本发明产物或其可药用盐。本发明产物的适当的可药用盐包括 酸加成盐，它们可以例如通过将本发明产物的溶液与可药用酸的溶液混合 而形成，所述可药用酸例如盐酸、硫酸、甲烷磺酸、富马酸、马来酸、琥 珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。另外，当本 发明产物携有酸性部分时，其适当的可药用盐可以包括碱金属盐，例如钠 盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；与适当的有机碱形成的盐，例 如季铵盐。

药物制剂可以在人和兽医学中用作药物。如本文所用，术语“有效量” 是指在组织、系统、动物或人中引起例如研究人员或临床医师所寻求的生 物学或医学响应的药物或药物活性剂的量。而且，术语“治疗有效量”表 示与相应的未接受该量的个体相比导致如下结果的任何量：疾病、病症或 副作用的治疗、愈合、预防或消除得以改善，或疾病或病症的进展速率降 低。该术语还包括有效增加正常生理功能的量。本发明的一种或多种产物 的所述治疗有效量是本领域技术人员所熟知的，可以通过本领域已知的标 准方法容易地确定。

本发明产物和其它药理学活性物质通常可以类似于商品制剂施用。通 常，治疗有效的适当剂量范围为每剂量单位0.0005mg-1000mg，优选 0.005mg-500mg，特别是0.5mg-100mg。日剂量优选在约0.001mg/kg至 10mg/kg体重之间。

技术人员可以容易理解，剂量水平取决于特定化合物的功能、症状的 严重程度以及个体对副作用的敏感性。某些特定化合物较其它化合物更为 有效。本领域技术人员可以通过各种方法容易地确定给定化合物的优选剂 量。优选的方法是测定给定化合物的生理学效能。

为了本发明的目的，应视为包括所有哺乳动物物种。在优选的实施方 案中，此类哺乳动物选自“灵长类动物、人、啮齿类动物、马科动物、牛 族动物、犬科动物、猫科动物、家养动物、家畜、牲畜、宠物、母牛、绵 羊、猪、山羊、马、小马、驴子、公马和母驴所生的骡子(hinny)、骡子、 野兔、家兔、猫、狗、豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠”。更优选地，这类哺乳 动物是人。动物模型可以用于实验研究，从而提供用于治疗人类疾病的模 型。

然而，个体患者的具体剂量取决于多种因素，例如使用的具体化合物 的效能、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食类型、施用的时间和途 径、排泄速率、施用的类型和施用的剂型、联合用药以及治疗涉及的具体 疾病的严重程度。个体患者的特定治疗有效量可以例如由对治疗性治疗提 意见或参与治疗性治疗的医师通过常规实验容易地确定。

在多种疾病的情况下，特定细胞对目标化合物治疗的敏感性可以通过 体外测试确定。通常，将细胞培养物与各种浓度的目标化合物混合一段时 间，该时间应足以使得活性成分显示相关的反应，通常混合约1小时至一 周。对于体外测试，可以采用源自活检样本的培养的细胞。

另一方面，通过提供包括以下步骤的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧 基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水物的结 晶变型A1的制备方法，令人惊讶地解决了本发明的目的：

(a)任选在搅拌下，将3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]- 苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(游离碱)或一种或多种其盐在溶剂 或溶剂混合物、优选2-丙醇中分散，

(b)任选在搅拌下，通过加入盐酸醚溶液将3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4- 基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(游离碱)或一 种或多种其盐转化成相应的盐酸盐，

(c)任选在搅拌下，将所得的步骤(b)的分散液或溶液加热至升高的温 度T1，优选30℃至95℃，更优选50℃，搅拌直到结晶开始，并在室温继 续搅拌直到结晶过程结束，

(d)通过固液分离，优选过滤，分离沉淀的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4- 基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水 物，任选地随后用溶剂或溶剂混合物、优选用醚洗涤，任选地随后干燥， 优选在真空中干燥，任选地在升高的温度T2，优选30℃至95℃，更优选 70℃干燥。

本发明中，术语“升高的温度”和“升高的温度T或T_x”(其中x＝1、 2、3等)是指给定方法步骤或子步骤的个体具体温度，其与任何其它“升 高的温度”无关且可以是在标准压力(约1000hPa/1000mbar)下，“高于室 温”至给定溶剂或溶剂混合物的“沸腾温度”和/或给定固体、析出物、其 中间体或产物或其混合物的“熔化温度”的温度范围内的任何温度，无论 怎样应用，其中此类任何温度不应导致个体过程产物、中间体和/或析出物 的分解。

本发明过程中，本文给定的所有一般和个体具体温度，例如作为各个 方法步骤和子步骤的部分，是指在标准压力(约1000hPa/1000mbar)下的温 度。对本领域技术人员来说众所周知的是，压力的减少或增加影响本文给 定的一般和个体具体温度，即压力的减少将导致较低的各个温度，而增加 将导致较高的各个温度。采用本文所公开的方法步骤和子步骤以达到较低 和较高的压力，即相应地采用各自温度，处于技术人员的专门知识之内。 采用此类温度的方法在本发明的范围和精神内。

本发明过程中，术语“3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]- 苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(游离碱)的一种或多种盐”是指 3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒 嗪-3-基)-苄腈(游离碱)的任何和所有盐，优选药学上可接受的盐，其包括但 不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、 苯磺酸盐(苯基磺酸盐)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑 酸盐(bampforat)、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、 环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫 酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、粘酸盐(galacterate)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖 酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸 盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、 碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐(lactobionate)、苹 果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯 甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、 双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、 膦酸盐、邻苯二甲酸盐和甲苯磺酸盐。

本发明中，术语“溶剂或溶剂混合物”是指任何和所有溶剂，优选有 机溶剂和水，更优选药学上可接受的有机溶剂和水，其包括但不限于水、 甲醇、乙醇、2-丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、 1，4-二噁烷、乙醚、MTBE、THF、乙腈、二氯甲烷、氯仿、DMF、环己 烷、环戊烷、正己烷、正庚烷、正戊烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、DMSO、 吡啶、乙酸、茴香醚、醋酸丁酯、异丙基苯(cumene)、甲酸乙酯、甲酸、 乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基异丁基酮、2- 甲基-1-丙醇、1-戊醇、乙酸丙酯、乙二醇和1-甲基-2-吡咯烷酮，以及两种 或更多种此类溶剂的任何和所有混合物，优选二元混合物，更优选水和药 学上可接受的有机溶剂的二元混合物。

另一方面，通过提供包括以下步骤的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧 基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水物的结 晶变型NF6的制备方法，令人惊讶地解决了本发明的目的：

(a)任选在搅拌下，将3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]- 苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(游离碱)或一种或多种其盐在溶剂 或溶剂混合物、优选在丙酮中分散，

(b)任选在搅拌下，通过加入盐酸水溶液将3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4- 基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(游离碱)或一 种或多种其盐转化成相应的盐酸盐，

(c)通过固液分离，优选过滤，分离沉淀的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4- 基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水 物，任选地随后用溶剂或溶剂混合物洗涤，并且任选地随后干燥，优选在 真空中干燥，任选地在升高的温度T2，优选30℃至95℃，更优选65℃干 燥。

另一方面，通过提供包括以下步骤的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧 基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水物的结 晶变型NF4的制备方法，令人惊讶地解决了本发明的目的：

(a)将3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代 -1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的结晶形式NF3铺展在表面上，优 选容器的加边表面，更优选陪替式培养皿的表面，随后将其在干燥箱(环境 压力)中孵育1个或多个小时，该干燥箱具有确定的温度，优选50-120％相 对湿度(RH)，更优选为60-100℃。

另一方面，通过提供包括以下步骤的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧 基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的结 晶变型H1的制备方法，令人惊讶地解决了本发明的目的：

(a)任选在搅拌下，将3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]- 苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(游离碱)或一种或多种其盐在溶剂 或溶剂混合物、优选在水中分散，

(b)任选在搅拌下，通过加入盐酸水溶液将3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4- 基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(游离碱)或一 种或多种其盐转化成相应的盐酸盐，

(c1)任选在搅拌下，将所得的步骤(b)的分散液加热至升高的温度T1， 优选30℃至95℃，更优选60℃，且(i)任选在搅拌下将所得溶液冷却，优 选至10℃至40℃，更优选至35℃，任选在搅拌下浓缩溶液直至结晶开始 并且将其进一步冷却，优选至0℃至25℃，或(ii)固液分离，优选将其过滤 以得到溶液，任选在搅拌下在室温孵育溶液直至结晶开始并且将其在室温 孵育1或多个小时或天，或

(c2)任选在搅拌下，将所得的步骤(b)的分散液在超声波浴中孵育直至 获得澄清溶液，固液分离，优选过滤所得溶液并且将其在室温孵育1个或 多个小时或天，

(d)通过固液分离，优选过滤，分离沉淀的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4- 基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合 物，任选用溶剂或溶剂混合物、优选用水洗涤，并且任选地随后干燥，优 选在真空中干燥，任选地在升高的温度T2，优选30℃至95℃，更优选70℃ 干燥。

另一方面，通过提供包括以下步骤的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧 基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的结 晶变型H1的制备方法，令人惊讶地解决了本发明的目的：

(a)任选在搅拌下，将3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]- 苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水物在溶剂或溶剂混合 物、优选在水中分散，

(b)任选在搅拌下，将所得的步骤(a)的分散液在室温孵育1或多个小 时或天，

(c)通过固液分离，优选过滤，分离沉淀的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4- 基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合 物，任选用溶剂或溶剂混合物、优选用水洗涤，并且任选地随后干燥，优 选在真空中干燥，任选地在升高的温度T，优选30℃至95℃，更优选70℃ 干燥。

另一方面，通过提供包括以下步骤的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧 基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的结 晶变型NF3的制备方法，令人惊讶地解决了本发明的目的：

(a)任选在搅拌下，将3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]- 苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物在溶剂或溶剂混合 物、优选在甲醇或乙醇中分散，

(b)任选在搅拌下将所得的步骤(a)的分散液在升高的温度T1，优选 30℃至95℃，更优选40℃孵育1或多个小时或天，并且任选在搅拌下，任 选地将其冷却至室温，

(c)通过固液分离，优选过滤，分离沉淀的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4- 基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合 物，任选用溶剂或溶剂混合物、优选用乙醇洗涤，并且任选地随后干燥， 优选在真空中干燥，任选地在升高的温度T2，优选30℃至95℃，更优选 70℃干燥。

另一方面，通过提供包括以下步骤的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧 基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的结 晶变型NF3的制备方法，令人惊讶地解决了本发明的目的：

(a)任选在搅拌下，将3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]- 苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(游离碱)或一种或多种其盐在溶剂 或溶剂混合物、优选在水中分散，

(b)任选在搅拌下，通过加入盐酸水溶液将3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4- 基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(游离碱)或一 种或多种其盐转化成相应的盐酸盐，

(c)任选在搅拌下，将所得的步骤(b)的分散液加热至升高的温度T1， 优选30℃至95℃，更优选60℃，任选地固液分离，优选将其过滤以获得 溶液，任选在搅拌下在室温孵育溶液直至结晶开始并且将其在室温进一步 孵育1或多个小时或天，

(d)通过固液分离，优选过滤，分离沉淀的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4- 基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合 物，任选用溶剂或溶剂混合物、优选用水洗涤，并且任选地随后干燥，优 选在真空中干燥，任选地在升高的温度T2，优选30℃至95℃，更优选70℃ 干燥，

(e)任选在搅拌下，将所得的步骤(d)的干燥晶体在溶剂或溶剂混合物、 优选在甲醇或乙醇中分散，并且将所得分散液在室温孵育1或多个小时或 天，

(f)通过固液分离，优选过滤，分离沉淀的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4- 基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合 物，任选用溶剂或溶剂混合物、优选用乙醇洗涤，并且任选地随后干燥， 优选在真空中干燥，任选地在升高的温度T3，优选30℃至95℃，更优选 70℃干燥。

另一方面，通过提供包括以下步骤的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧 基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的结 晶变型NF2的制备方法，令人惊讶地解决了本发明的目的：

(a)任选在搅拌下，将3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]- 苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(游离碱)或一种或多种其盐在溶剂 或溶剂混合物、优选在水中分散，

(b)任选在搅拌下，通过加入盐酸溶液将3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基 甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(游离碱)或一种 或多种其盐转化成相应的盐酸盐，

(c)任选在搅拌下，将所得的步骤(b)的分散液或溶液加热至升高的温 度T1，优选30℃至95℃，更优选60℃，

(d)将所得的溶液或分散液冷却至20-40℃，优选35℃，

(e)通过蒸发、优选在旋转蒸发器中去除溶剂，任选在真空下，直至结 晶开始，

(f)通过固液分离，优选过滤，分离沉淀的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4- 基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合 物，任选地随后用溶剂、优选用水洗涤，而不需进一步干燥。

另一方面，通过提供包括以下步骤的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧 基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的结 晶变型NF2的制备方法，令人惊讶地解决了本发明的目的：

(a)将3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代 -1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水物结晶变型A1铺展在表面上，优选 容器的加边表面，更优选陪替式培养皿的表面，并且随后将其在密封干燥 器中、在确定的相对湿度(RH)、优选80-100％RH、更优选94-100％RH 下、于水或盐水溶液上孵育1或多天或周。

另一方面，通过提供包括以下步骤的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧 基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一水合物的 结晶变型H2的制备方法，令人惊讶地解决了本发明的目的：

(a)任选在搅拌下，将3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]- 苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(游离碱)或一种或多种其盐在溶剂 或溶剂混合物、优选在丙酮中分散，并且任选地在搅拌下，任选地将所得 分散液加热至升高的温度T1，优选30℃至95℃，更优选60℃，

(b)任选在搅拌下，通过加入盐酸水溶液将3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4- 基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(游离碱)或一 种或多种其盐转化成相应的盐酸盐，并且任选在搅拌下，任选地将所得分 散液加热至升高的温度T2、优选30℃至95℃、更优选60℃达1或更多分 钟或者小时，优选30分钟，并且任选在搅拌下，任选地加入其它溶剂或溶 剂混合物，优选水，

(c)任选在搅拌下，将步骤(b)的分散液冷却至室温，并且任选在搅拌 下，将其在室温孵育1或多个小时或天，

(d)通过固液分离，优选过滤，分离沉淀的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4- 基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一水 合物，任选用溶剂或溶剂混合物、优选用丙酮或THF洗涤，并且任选地 随后干燥，优选在真空中干燥，任选地在升高的温度T3，优选30℃至95℃， 更优选50℃干燥。

另一方面，通过提供包括以下步骤的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧 基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一水合物的 结晶变型H2的制备方法，令人惊讶地解决了本发明的目的：

(a)任选在搅拌下，将3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]- 苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(游离碱)或一种或多种其盐在溶剂 或溶剂混合物、优选在水中分散，

(b)任选在搅拌下，通过加入盐酸水溶液将3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4- 基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(游离碱)或一 种或多种其盐转化成相应的盐酸盐，任选在搅拌下将所得分散液加热至升 高的温度T1，优选30℃至100℃，更优选80℃至100℃，并且任选地固液 分离，优选将其过滤以获得溶液，

(c)任选地在搅拌下，将所得的步骤(b)的滤液再次加热至升高的温度 T2，优选30℃至100℃，更优选78℃至85℃，并且任选在搅拌下，随后 将其冷却，优选至0℃至40℃，更优选至0℃至27℃，达1或更多小时或 天，并且任选在搅拌下，任选地将其进一步冷却，优选至0℃至25℃，更 优选至20℃，

(d)通过固液分离，优选过滤，分离沉淀的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4- 基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一水 合物，任选用溶剂或溶剂混合物、优选用水、THF或丙酮洗涤，并且任选 地随后干燥，优选在真空中干燥，任选地在升高的温度T3，优选30℃至 95℃，更优选50℃至55℃干燥。

在优选的实施方案中，提供根据上述方面和实施方案的3-(1-{3-[5-(1- 甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈 盐酸盐一水合物的结晶变型H2的制备方法，其中在步骤(b)中通过加入一 种或多种选自以下的氯化物盐将3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶 -2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(游离碱)或一种或多种其盐 转化成相应的盐酸盐：“碱金属氯化物盐如NaCl、KCl和LiCl；碱土金 属氯化物盐，如CaCl₂和MgCl₂；氯化铵盐(NH₄Cl)；有机季氨氯化物 (quaternary organic ammonia chloride)盐，如乙醇氯化铵和二乙基氯化铵； 过渡金属氯化物盐，如FeCl₂和CuCl₂”。

另一方面，通过提供包括以下步骤的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧 基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一水合物的 结晶变型H2的制备方法，令人惊讶地解决了本发明的目的：

(a)任选在搅拌下、将3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]- 苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一水合物从溶剂或溶剂混合 物中重结晶。

3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢 -哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水物、水合物和一水合物的结晶变型、特别是 3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒 嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一水合物的结晶变型H2的制备方法令人惊讶的特征 在于优异的产物质量，这归因于从含水溶剂或含水溶剂混合物中、优选从 水中重结晶。此外，这些方法令人惊讶的特征在于优异的收率以及增加的 产物稳定性。特别是，3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄 基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一水合物结晶变型H2代表了 热力学最稳定的结晶变型，其在作为药物制剂储存期间不转化成稳定性较 差的结晶变型。

附图简述

图1描述了3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水物的结晶变型A1的粉末X射线 衍射图。

图2描述了3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水物的结晶变型A1的FT-IR光谱。

图3描述了3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水物的结晶变型A1的FT-拉曼光 谱。

图4描述了3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水物的结晶变型A1的DSC扫描图 (Perkin-Elmer Diamond DSC，5K/min，氮吹扫气体50mL/min)。

图5描述了3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水物的结晶变型A1的TGA扫描图 (Perkin-Elmer Pyris TGA1，5K/min，氮吹扫气体50mL/min)。

图6描述了3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水物的结晶变型A1的水蒸气吸附 等温线(25℃)(SMS DVS 1)。

图7描述了3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的结晶变型H1的粉末X射线 衍射图。

图8描述了3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的结晶变型H1的FT-IR光 谱。

图9描述了3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的结晶变型H1的FT-拉曼光 谱。

图10描述了3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的结晶变型H1的DSC扫描图 (Mettler-Toledo DSC 821，5K/min，氮吹扫气体50mL/min)。

图11描述了3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的结晶变型H1的TGA扫描图 (Perkin-Elmer Pyris TGA1，5K/min，氮吹扫气体50mL/min)。

图12描述了3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的结晶变型H1的水蒸气吸附 等温线(25℃)(SMS DVS Intrinsic)。

图13描述了3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的结晶变型NF3的粉末X射 线衍射图。

图14描述了3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的结晶变型NF3的FT-IR光 谱。

图15描述了3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的结晶变型NF3的FT-拉曼光 谱。

图16描述了3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的结晶变型NF3的DSC扫描 图(Mettler-Toledo DSC 821，5K/min，氮吹扫气体50mL/min)。

图17描述了3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的结晶变型NF3的TGA扫描 图(Perkin-Elmer Pyris TGA1，5K/min，氮吹扫气体50mL/min)。

图18描述了3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的结晶变型NF3的水蒸气吸 附等温线(25℃)(SMS DVS Advantage)。

图19描述了3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一水合物的结晶变型H2的粉末X射 线衍射图。

图20描述了沿着c轴观察到的3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)- 嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一水合物的结晶 变型H2的单晶X射线结构数据。

图21描述了3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一水合物的结晶变型H2的FT-IR光 谱。

图22描述了3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一水合物的结晶变型H2的FT-拉曼 光谱。

图23描述了3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一水合物的结晶变型H2的DSC扫描 图(Mettler-Toledo DSC 821，5K/min，氮吹扫气体50mL/min)。

图24描述了3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一水合物的结晶变型H2的TGA扫描 图(Mettler-Toledo TGA 851，5K/min，氮吹扫气体50mL/min)。

图25描述了3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一水合物的结晶变型H2的水蒸气吸 附等温线(25℃)(SMS DVS Intrinsic)。

图26描述了根据PCT/EP2008/005508的实施例4的化合物“A7”的 粉末X射线衍射图。

图27描述了根据PCT/EP2008/005508的实施例4的化合物“A7”的 另一粉末X射线衍射图。

图28描述了3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水物的结晶变型NF6的粉末X射 线衍射图。

图29描述了3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水物的结晶变型NF6的FT-IR光 谱。

图30描述了3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水物的结晶变型NF6的FT-拉曼光 谱。

图31描述了3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水物的结晶变型NF6的DSC扫描 图(Mettler-Toledo DSC821，5K/min，氮吹扫气体50mL/min)。

图32描述了3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水物的结晶变型NF6的TGA扫描 图(Perkin-Elmer Pyris TGA1，5K/min，氮吹扫气体50mL/′min)。

图33描述了3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水物的结晶变型NF6的水蒸气吸 附等温线(25℃)(SMS DVS Intrinsic)。

图34描述了3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水物的结晶变型NF4的粉末X射 线衍射图。

图35描述了3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的结晶变型NF2的粉末X射 线衍射图。

图36描述了3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的结晶变型NF2的DSC扫描 图(Mettler-Toledo DSC821，5K/min，氮吹扫气体50mL/min)。

图37描述了3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的结晶变型NF2的TGA扫描 图(Perkin-Elmer Pyris TGA1，5K/min，氮吹扫气体50mL/min)。

图38描述了3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的结晶变型NF2的水蒸气吸 附等温线(25℃)(SMS DVS Intrinsic)。

即使没有进一步的细节，应假定，本领域技术人员将能够以最广的范 围利用以上描述。因此，优选的实施方案应被视为描述性公开，绝对不以 任何方式限制。

所有引用的参考文献的内容因此通过引用整体并入。借助于以下实施 例详细地解释本发明，但并不限于此。

实施例

实施例1：

3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢 -哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水物的结晶变型A1的制备

方法1

将约200mg 3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(游离碱)分散在5mL温2-丙醇中。添加约 0.1mL HCl醚溶液(10％)后，形成澄清溶液，将其在50℃进一步搅拌直至 结晶开始。在室温继续搅拌直至结晶过程结束。过滤所得的晶体，用醚洗 涤。

¹H-NMR(d₆-DMSO)：δ[ppm]＝1.60(m，2H)，2.00(m，2H)，2.07(m，1H)，2.75(d，3H)， 2.97(m，2H)，3.45(m，2H)，4.10(d，2H)，5.45(s，2H)，7.16(d，1H)，7.50(bm，2H)，7.73 (t，1H)，7.93(m，1H)，8.18(d，1H)，8.25(bm，2H)，8.38(m，2H)，8.67(s，2H)，9.90(bs， 1H).

离子色谱法：6.4wt％Cl(相当于摩尔酸∶碱比0.96)

方法2

将约2g 3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代 -1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(游离碱)分散于5mL温2-丙醇中。添加约2mL HCl醚溶液(10％)后，形成澄清溶液，将其在50℃进一步搅拌直至结晶开 始。在室温继续搅拌直至结晶过程结束。过滤所得晶体，用醚洗涤。

¹H-NMR(d₆-DMSO)：δ[ppm]＝1.60(m，2H)，2.00(m，2H)，2.07(m，1H)，2.75(d，3H)， 2.97(m，2H)，3.45(m，2H)，4.10(d，2H)，5.45(s，2H)，7.15(d，1H)，7.50(bm，2H)，7.72 (t，1H)，7.93(m，1H)，8.18(d，1H)，8.24(bm，2H)，8.39(m，2H)，8.66(s，2H)，10.05(bs， 1H).

离子色谱法：5.9wt％Cl(基于无水HCl盐，相当于摩尔酸∶碱比0.88)

实施例2：3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代 -1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的结晶变型H1的制备

方法1

将约44.75g 3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(游离碱)分散于430mL DI水中，加入约 105mL 1N HCl水溶液。将分散液加热至60℃，形成不透明溶液。将溶液 冷却至35℃，并且在旋转蒸发器(w/o真空)中浓缩，直至观察到结晶。将 分散液在冰水中冷却，最后过滤。将晶体于70℃真空下干燥。

¹H-NMR(d₆-DMSO)：δ[ppm]＝1.59(m，2H)，1.99(m，2H)，2.06(m，1H)，2.73(s，3H)， 2.97(m，2H)，3.43(m，2H)，4.10(d，2H)，5.45(s，2H)，7.18(d，1H)，7.50(bm，2H)，7.71 (t，1H)，7.93(m，1H)，8.18(d，1H)，8.23(bm，2H)，8.38(m，2H)，8.66(s，2H)，9.98(bs， 1H).

离子色谱法：6.4wt％Cl(相当于摩尔酸∶碱比1.01，基于HCl盐，观察 到的水含量如下所述)。

Karl-Fischer滴定：5.2wt％水。

方法2

将约5.12g 3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧 代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(游离碱)分散于约44mL DI水和约11mL 1N HCl水溶液中。将分散液放入超声波浴中，直至获得澄清溶液，随后过滤。 将澄清溶液在室温搅拌过夜。过滤所得的晶体，干燥。

¹H-NMR(d₆-DMSO)：δ[ppm]＝1.61(m，2H)，1.99(m，2H)，2.06(m，1H)，2.74(s，3H)， 2.95(m，2H)，3.45(m，2H)，4.10(d，2H)，5.45(s，2H)，7.17(d，1H)，7.50(bm，2H)，7.72 (t，1H)，7.93(m，1H)，8.18(d，1H)，8.23(bm，2H)，8.37(m，2H)，8.65(s，2H)，10.05(bs， 1H).

离子色谱法：6.0wt％Cl(相当于摩尔酸∶碱比0.97，基于HCl盐，观察 到的水含量如下所述)。

Karl-Fischer滴定：7.9wt％水。

方法3

将约495mg 3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(游离碱)分散于约3.9ml DI水和约1.1mL 1N HCl水溶液中。加热分散液，将温(40-80℃)分散液过滤以得到澄清溶液。 将澄清溶液放在室温下直至约4小时后结晶开始。过滤所得分散液。用DI 水洗涤晶体，在真空下干燥。

¹H-NMR(d₆-DMSO)：δ[ppm]＝1.58(m，2H)，1.98(m，2H)，2.05(m，1H)，2.74(s，3H)， 2.94(m，2H)，3.45(m，2H)，4.10(d，2H)，5.44(s，2H)，7.16(d，1H)，7.50(bm，2H)，7.72 (t，1H)，7.93(m，1H)，8.18(d，1H)，8.25(bm，2H)，8.37(m，2H)，8.65(s，2H)，9.78(bs， 1H).

离子色谱法：6.0wt％Cl(相当于摩尔酸∶碱比0.95，基于HCl盐，观察 到的水含量如下所述)。

Karl-Fischer滴定：6.2wt％水。

方法4

将约985mg 3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(游离碱)分散于约8mL DI水和约2.1mL 1N HCl水溶液中。加热分散液，将温分散液过滤以得到澄清溶液。将澄清溶 液放在室温下直至结晶开始。将实验放置过夜后，过滤所得分散液。用DI 水洗涤晶体，然后在真空下干燥。

¹H-NMR(d₆-DMSO)：δ[ppm]＝1.57(m，2H)，1.98(m，2H)，2.05(m，1H)，2.74(s，3H)， 2.95(m，2H)，3.43(m，2H)，4.09(d，2H)，5.44(s，2H)，7.16(d，1H)，7.50(bm，2H)，7.73 (t，1H)，7.93(m，1H)，8.17(d，1H)，8.24(bm，2H)，8.37(m，2H)，8.65(s，2H)，9.77(bs， 1H).

离子色谱法：6.0wt％Cl(相当于摩尔酸∶碱比0.97，基于HCl盐，观察 到的水含量如下所述)。

Karl-Fischer滴定：7.9wt％水。

方法5

约700mg 3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧 代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物结晶变型H1分散于约7mL DI 水中，在室温搅拌数天。过滤所得的分散液。用DI水洗涤晶体，然后在 真空下干燥。

¹H-NMR(d₆-DMSO)：δ[ppm]＝1.57(m，2H)，1.98(m，2H)，2.05(m，1H)，2.74(s，3H)， 2.94(m，2H)，3.43(m，2H)，4.10(d，2H)，5.44(s，2H)，7.17(d，1H)，7.49(bm，2H)，7.73 (t，1H)，7.93(m，1H)，8.18(d，1H)，8.24(bm，2H)，8.37(m，2H)，8.66(s，2H)，9.68(bs， 1H).

离子色谱法：5.7wt％Cl(相当于摩尔酸∶碱比0.90，基于HCl盐，观察 到的水含量如下所述)。

Karl-Fischer滴定：6.1wt％水。

实施例3：

3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢 -哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的结晶变型NF3的制备

方法1

将约1.1g 3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧 代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的结晶变型H1分散于约20mL 乙醇中，并在40℃以浆料搅拌数天。然后过滤分散液，用乙醇洗涤所得晶 体，然后在真空下干燥。

¹H-NMR(d₆-DMSO)：δ[ppm]＝1.65(m，2H)，1.98(m，2H)，2.06(m，1H)，2.73(s，3H)， 2.98(m，2H)，3.44(m，2H)，4.10(d，2H)，5.44(s，2H)，7.16(d，1H)，7.49(bm，2H)，7.72 (t，1H)，7.94(m，1H)，8.18(d，1H)，8.24(bm，2H)，8.38(m，2H)，8.65(s，2H)，10.52(bs， 1H).

离子色谱法：6.0wt％Cl(相当于摩尔酸∶碱比0.96，基于HCl盐，观察 到的水含量如下所述)。

Karl-Fischer滴定：6.6wt％水。

方法2

将约495mg 3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(游离碱)分散于约3.9mL DI水和约1.1mL 1N HCl水溶液中。加热分散液，将温分散液过滤以得到澄清溶液。将澄清 溶液放于室温下直至结晶开始。约4小时后，过滤所得分散液。用DI水 洗涤晶体，然后在真空下干燥。将约346mg干燥的晶体分散于约3mL乙 醇中，并在室温以浆料搅拌数天。然后过滤分散液，用乙醇洗涤所得晶体， 然后在真空下干燥。

¹H-NMR(d₆-DMSO)：δ[ppm]＝1.58(m，2H)，1.99(m，2H)，2.06(m，1H)，2.73(s，3H)， 2.96(m，2H)，3.43(m，2H)，4.10(d，2H)，5.45(s，2H)，7.17(d，1H)，7.49(bm，2H)，7.72 (t，1H)，7.93(m，1H)，8.18(d，1H)，8.24(bm，2H)，8.39(m，2H)，8.67(s，2H)，9.80(bs， 1H).

离子色谱法：5.7wt％Cl(相当于摩尔酸∶碱比0.92，基于HCl盐，观察 到的水含量如下所述)。

Karl-Fischer滴定：7.9wt％水。

方法3

将约100mg 3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一水合物的结晶变型H2分散于约 0.6mL甲醇中，并在室温以1000rpm以浆料振摇1天。然后过滤分散液， 将所得晶体于环境条件在滤器上干燥。

¹H-NMR(d₆-DMSO)：δ[ppm]＝1.58(m，2H)，2.00(m，2H)，2.06(m，1H)，2.75(s，3H)， 2.98(m，2H)，3.46(m，2H)，4.10(d，2H)，5.46(s，2H)，7.16(d，1H)，7.49(bm，2H)，7.73 (t，1H)，7.94(m，1H)，8.18(d，1H)，8.24(bm，2H)，8.39(m，2H)，8.66(s，2H)，9.77(bs， 1H).

离子色谱法：5.6wt％Cl(相当于摩尔酸∶碱比0.92，基于HCl盐，观察 到的水含量如下所述)。

Karl-Fischer滴定：9.6wt％水。

方法4

将约1.1g 3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧 代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的结晶变型H1分散于约20mL 乙醇中，并在40℃以浆料搅拌1天。然后将分散液冷却至室温，过滤。将 所得晶体用乙醇洗涤，然后在真空下干燥。

¹H-NMR(d₆-DMSO)：δ[ppm]＝1.57(m，2H)，1.98(m，2H)，2.05(m，1H)，2.74(s，3H)， 2.95(m，2H)，3.44(m，2H)，4.10(d，2H)，5.45(s，2H)，7.15(d，1H)，7.48(bm，2H)，7.73 (t，1H)，7.93(m，1H)，8.17(d，1H)，8.23(bm，2H)，8.37(m，2H)，8.65(s，2H)，9.70(bs， 1H).

离子色谱法：5.3wt％Cl(相当于摩尔酸∶碱比0.81，基于HCl盐，观察 到的水含量如下所述)。

Karl-Fischer滴定：2.0wt％水。

实施例4：

3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢 -哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一水合物的结晶变型H2的制备

方法1

将约636mg 3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(游离碱)分散于约7mL丙酮中，加热。加入 约1.4mL 1N HCl水溶液，导致澄清溶液，随后结晶开始。将所得的分散 液在室温搅拌16小时，随后过滤。将所得的晶体于70℃真空下干燥。

¹H-NMR(d₆-DMSO)：δ[ppm]＝1.60(m，2H)，1.98(m，2H)，2.07(m，1H)，2.74(s，3H)， 2.95(m，2H)，3.44(m，2H)，4.10(s，2H)，5.45(s，2H)，7.15(d，1H)，7.48(bm，2H)，7.72 (t，1H)，7.93(m，1H)，8.18(d，1H)，8.24(bm，2H)，8.38(m，2H)，8.65(s，2H)，9.82(bs， 1H).

离子色谱法：5.9wt％Cl(相当于摩尔酸∶碱比0.93，基于HCl盐，观察 到的水含量如下所述。

Karl-Fischer滴定：5.5wt％水。

方法2

将约106g 3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧 代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(游离碱)分散于约1.1L丙酮和约237mL 1N HCl水溶液中。将分散液加热至60℃达0.5小时，进一步加入约18.5mL DI 水。然后将分散液冷却至室温，在室温搅拌过夜。然后过滤分散液，用丙 酮洗涤所得晶体，在真空下干燥。

¹H-NMR(d₆-DMSO)：δ[ppm]＝1.65(m，2H)，1.98(m，2H)，2.07(m，1H)，2.73(s，3H)， 2.96(m，2H)，3.44(m，2H)，4.10(d，2H)，5.45(s，2H)，7.16(d，1H)，7.49(bm，2H)，7.72 (t，1H)，7.93(m，1H)，8.17(d，1H)，8.24(bm，2H)，8.38(m，2H)，8.65(s，2H)，10.30(bs， 1H).

离子色谱法：6.7wt％Cl(相当于摩尔酸∶碱比1.04，基于HCl盐，观察 到的水含量如下所述)。

Karl-Fischer滴定：3.7wt％水。

方法3

将约1.04kg 3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(游离碱)分散于约9L DI水和约2.27L 1N HCl水溶液中。将分散液加热至80℃，随后温过滤以得到澄清溶液。将滤 液加热至78℃，缓慢冷却过夜至27℃。将所得分散液进一步冷却至20℃， 过滤。将所得晶体于55℃真空下干燥。

¹H-NMR(d₆-DMSO)：δ[ppm]＝1.62(m，2H)，1.99(m，2H)，2.08(m，1H)，2.75(s，3H)， 2.98(m，2H)，3.43(m，2H+H2O)，4.12(s，2H)，5.45(s，2H)，7.15(d，1H)，7.50(bm， 2H)，7.73(t，1H)，7.93(m，1H)，8.17(d，1H)，8.24(bm，2H)，8.38(m，2H)，8.65(s，2H)， 9.98(bs，1H).

离子色谱法：5.7wt％Cl(相当于摩尔酸∶碱比0.91，基于HCl盐，观察 到的水含量如下所述)。

Karl-Fischer滴定：6.3wt％水。

方法4

将约7.5g 3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧 代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(游离碱)分散于约65.5g DI水和约2.25g HCl 水溶液(25％)中。将分散液加热至90℃，随后温过滤以得到澄清溶液。将 滤液加热至85℃，以0.1K/min缓慢冷却至20℃。在室温过滤所得分散液。

将所得晶体用DI水和丙酮洗涤，于50℃真空干燥。

¹H-NMR(d₆-DMSO)：δ[ppm]＝1.58(m，2H)，1.98(m，2H)，2.06(m，1H)，2.74(s，3H)， 2.95(m，2H)，3.44(m，2H)，4.10(d，2H)，5.45(s，2H)，7.16(d，1H)，7.49(bm，2H)，7.72 (t，1H)，7.93(m，1H)，8.18(d，1H)，8.25(bm，2H)，8.38(m，2H)，8.65(s，2H)，9.74(bs， 1H).

离子色谱法：5.7wt％Cl(相当于摩尔酸∶碱比1.03，基于HCl盐，观察 到的水含量如下所述)。

Karl-Fischer滴定：5.7wt％水。

实施例5：3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代 -1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水物的结晶变型NF6的制备

方法1

将约511mg 3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(游离碱)分散于约75ml丙酮中。加入约 1.1mL盐酸水溶液后，产生沉淀。然后过滤分散液，将所得晶体于65℃真 空下干燥。

¹H NMR(500MHz，DMSO)δ＝10.28(s br，1H)，8.64(s，2H)，8.44-8.31(m，2H)，8.29 -8.20(m，2H)，8.17(d，J＝9.8，1H)，7.93(d，J＝7.8，1H)，7.72(t，J＝7.9，1H)，7.53-7.43 (m，2H)，7.16(d，J＝9.7，1H)，5.45(s，2H)，4.35-3.86(m，2H)，3.62-3.36(m，2H)， 3.10-2.86(m，2H)，2.71(s，3H)，2.20-2.02(m，1H)，2.01-1.91(m，2H)，1.76-1.49 (m，2H).

离子色谱法：6.6wt％Cl(相当于摩尔酸∶碱比0.98)

Karl-Fischer滴定：0.8wt％水。

实施例6：

3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢 -哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水物的结晶变型NF4的制备

方法1

将约20mg 3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧 代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的结晶变型NF3放置于粉末X 射线衍射(PXRD)仪的温度室中。将样品从30℃以10℃的增量加热至60℃， 每个温度的停留时间约为30分钟。

方法2

约20mg 3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代 -1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的结晶变型NF3铺展在陪替式培 养皿中，并在60℃的干燥箱(环境压力)中放置4小时。

实施例7：3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代 -1，6-二氢-哒嗪-3-剂)-苄腈盐酸盐水合物的结晶变型NF2的制备

方法1

将约44.8g 3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧 代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈(游离碱)分散于约440mL水中。添加5ml盐酸 水溶液(1N)和另外的90ml水后，将所得分散液加热至60℃。将所得溶液 冷却至35℃。于环境压力在旋转蒸发器中蒸发溶剂，直至结晶开始。然后 将所得分散液在冰浴中冷却，过滤，不需进一步干燥操作。

方法2

将约50mg 3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧 代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水物的结晶变型A1铺展在陪替式培 养皿上，然后在密封干燥器中于纯DI水(100％相对湿度大气压)上储存3 周。

实施例8：

3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢 -哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水物的结晶变型A1的结构和物化表征

通过《欧洲药典》第6版，第2.9.33章中所述的标准技术获得结晶变 型A1的粉末X射线衍射图，并通过下面图1中所述的X射线衍射图 (Cu-Kα₁辐射，Stoe StadiP 611KL衍射仪)表征。

结晶变型A1通过以下XRD数据表征：

粉末X射线衍射图峰列表：

  11   4.27   20.8   12   4.10   21.6   13   3.91   22.7   14   3.82   23.3   15   3.65   24.3

通过IR光谱和拉曼光谱法进一步表征结晶变型A1。FT-拉曼和FT-IR 光谱通过《欧洲药典》第6版第2.02.24和2.02.48章中所述的标准技术获 得。为了测量FT-IR和FT-拉曼光谱，使用Bruker Vector 22和Bruker RFS 100光谱仪。使用Bruker OPUS软件对FT-IR光谱进行基线校准。使用相 同软件将FT-拉曼光谱矢量标准化。

使用KBr压片作为样品制备技术，获得FT-IR光谱。FT-IR光谱示 于图2中，下面给出谱带位置。

结晶变型A1IR谱带位置±2cm^-1(相对强度^＊)

2951cm^-1(w)，2914cm^-1(w)，2472cm^-1(w)，2224cm^-1(w)，1671cm^-1(s)，1597cm^-1(w)，1579cm^-1(m)，1548cm^-1(w)，1433cm^-1(s)，1281cm^-1(m)，1153cm^-1(w)，1059 cm^-1(w)，1012cm^-1(w)，905cm^-1(w)，846cm^-1(w)，822cm^-1(w)，761cm^-1(w)，697cm^-1(w)

^＊“s”＝强(透过率＜50％)，“m”＝中(50％＜透过率≤70％)，“w”＝弱 (透过率＞70％)

FT-拉曼光谱示于图3中，下面给出谱带位置。

结晶变型A1拉曼谱带位置±2cm^-1(相对强度^＊)：

3057cm^-1(m)，2960cm^-1(w)，2895cm^-1(w)，2224cm^-1(s)，1598cm^-1(s)，1582cm^-1(s)，1489cm^-1(m)，1453cm^-1(m)，1434cm^-1(s)，1328cm^-1(s)，1314cm^-1(m)，1289 cm^-1(m)，1175cm^-1(w)，1002cm^-1(m)，996cm^-1(m)，849cm^-1(w)，833cm^-1(w)

^＊“s”＝强(相对拉曼强度≥0.04)，“m”＝中(0.04＞相对拉曼强度≥0.02)， “w”＝弱(相对拉曼强度＜0.02)

结晶变型A1是结晶无水形式，其通过以下物理性质进一步表征：

-热行为显示在约236℃有熔化峰，不超过熔化温度有非常小的质量损 失。DSC图(Perkin-Elmer Diamond DSC，5K/min，氮吹扫气体50mL/min) 和TGA图(Perkin-Elmer Pyris TGA1，5K/min，氮吹扫气体50mL/min) 分别示于图4和5中。

-水蒸气吸附行为显示，在0-90％相对湿度(RH)范围时吸附后具有非 常少的水吸收水平，在98％RH具有强吸湿性行为(水吸收水平＞15wt％)。 结晶变型A1的水蒸气吸附等温线(25℃)示于图6中。

-测定结晶变型A1在环境条件(约20-25℃)、在模拟胃液(根据USP)中 的溶解度为约220μg/mL。

实施例9：

3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢 -哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的结晶变型H1的结构和物化表征

结晶变型H1的粉末X射线衍射图通过《欧洲药典》第6版第2.9.33 章中所述的标准技术获得，并且通过下图7中所述的X射线衍射图(Cu-Kα₁辐射，Stoe StadiP 611KL衍射仪)表征。

结晶变型H1通过以下ARD数据表征：

粉末X射线衍射图峰列表：

通过IR光谱和拉曼光谱法进一步表征结晶变型H1。FT-拉曼和FT-IR 光谱通过《欧洲药典》第6版第2.02.24和2.02.48章中所述的标准技术获 得。为了测量FT-IR和FT-拉曼光谱，使用Bruker Vector 22和Bruker RFS 100光谱仪。使用Bruker OPUS软件对FT-IR光谱进行基线校准。使用相 同软件将FT-拉曼光谱矢量标准化。

使用KBr压片作为样品制备技术，获得FT-IR光谱。FT-IR光谱示 于图8中，下面给出谱带位置。

结晶变型H1IR谱带位置±2cm^-1(相对强度^＊)：

3519cm^-1(m)，3415cm^-1(m)，3032cm^-1(w)，2956cm^-1(m)，2521cm^-1(m)，2232cm^-1(m)，1669cm^-1(s)，1651cm^-1(s)，1577cm^-1(s)，1551cm^-1(m)，1438cm^-1(s)，1282cm^-1(s)，1159cm^-1(m)，1070cm^-1(w)，1004cm^-1(m)，957cm^-1(m)，850cm^-1(m)，801cm^-1(m)，773cm^-1(m)，682cm^-1(m)

^＊“s”＝强(透过率≤50％)，“m”＝中(50％＜透过率≤70％)，“w”＝ 弱(透过率＞70％)

FT-拉曼光谱示于图9中，下面给出谱带位置。

结晶变型H1拉曼谱带位置±2cm^-1(相对强度^＊)：

3065cm^-1(m)，2965cm^-1(m)，2936cm^-1(w)，2232cm^-1(s)，1586cm^-1(s)，1485cm^-1(w)，1453cm^-1(m)，1429cm^-1(m)，1332cm^-1(s)，1295cm^-1(m)，1281cm^-1(m)，1192 cm^-1(w)，1002cm^-1(m)，851cm^-1(w)，834cm^-1(w)

^＊“s”＝强(相对拉曼强度≥0.04)，“m”＝中(0.04＞相对拉曼强度≥0.02)， “w”＝弱(相对拉曼强度＜0.02)

结晶变型H1是结晶水合形式，其通过以下物理性质进一步表征：

-热行为显示，加热后水合物水从约50-120℃开始脱水，结晶度损失以 及随后无水形式重结晶。在约230℃发生熔化。DSC图(Mettler-Toledo DSC 821，5K/min，氮吹扫气体50mL/min)和TGA图(Perkin-Elmer Pyris TGA1，5K/min，氮吹扫气体50mL/min)分别示于图10和11中。

-水蒸气吸附行为显示，在＞70％的相对湿度(RH)水平时具有强吸湿性 行为(在80％RH，水吸收水平＞15wt％)。结晶变型H1的水蒸气吸附等温 线(25℃)示于图12中。

-测定结晶变型H1在室温(约20-25℃)、在0.1N HCl(pH 1.0)中的动态 溶解度(60分钟后)为约3μg/mL。

实施例10：

3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢 -哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的结晶变型NF3的结构和物化表征

结晶变型NF3的粉末X射线衍射图通过《欧洲药典》第6版第2.9.33 章中所述的标准技术获得，并且通过下图13中所述的X射线衍射图 (Cu-Kα₁辐射，Stoe StadiP 611KL衍射仪)表征。

结晶变型NF3通过以下XRD数据表征：

粉末X射线衍射图峰列表：

通过IR光谱和拉曼光谱法进一步表征结晶变型NF3。FT-拉曼和 FT-IR光谱通过《欧洲药典》第6版第2.02.24和2.02.48章中所述的标准 技术获得。为了测量FT-IR和FT-拉曼光谱，使用Bruker Vector 22和 Bruker RFS 100光谱仪。使用Bruker OPUS软件对FT-IR光谱进行基线 校准。使用相同软件将FT-拉曼光谱矢量标准化。

使用KBr压片作为样品制备技术，获得FT-IR光谱。FT-IR光谱示 于图14中，下面给出谱带位置。

结晶变型NF3IR谱带位置±2cm^-1(相对强度^＊)

3437cm^-1(s)，2941cm^-1(m)，2697cm^-1(m)，2232cm^-1(m)，1661cm^-1(s)，1578cm^-1(s)，1551cm^-1(m)，1436cm^-1(s)，1284cm^-1(s)，1160cm^-1(m)，1001cm^-1(m)，954cm^-1(m)，842cm^-1(w)，813cm^-1(m)，770cm^-1(m)，685cm^-1(m)

^＊“s”＝强(透过率≤50％)，“m”＝中(50％＜透过率≤70％)，“w”＝弱 (透过率＞70％)

FT-拉曼光谱示于图15中，下面给出谱带位置。

结晶变型NF3拉曼谱带位置±2cm^-1(相对强度^＊)：

3064cm^-1(m)，2944cm^-1(m)，2891cm^-1(w)，2232cm^-1(s)，1599cm^-1(s)，1585cm^-1(s)，1484cm^-1(w)，1450cm^-1(m)，1432cm^-1(s)，1336cm^-1(m)，1328cm^-1(s)，1280 cm^-1(w)，1187cm^-1(w)，1002cm^-1(m)，833cm^-1(w)

^＊“s”＝强(相对拉曼强度≥0.04)，“m”＝中(0.04＞相对拉曼强度≥0.02)， “w”＝弱(相对拉曼强度＜0.02)。

结晶变型NF3是结晶水合物形式，其通过以下物理性质进一步表征：

热行为显示，加热后水合物水从约40-120℃开始脱水，结晶度损失以 及随后无水形式重结晶。在约230℃发生熔化。DSC图(Mettler-Toledo DSC 821，5K/min，氮吹扫气体50mL/min)和TGA图(Perkin-Elmer Pyris TGA1，5K/min，氮吹扫气体50mL/min)分别示于图16和17中。

水蒸气吸附行为显示，在98％相对湿度(RH)时连续水吸收水平高达约 9wt％。根据欧洲药典标准，形式NF3可被分类为轻度吸湿性。在干燥条 件下，水合物水发生脱水。结晶变型NF3的水蒸气吸附等温线(25℃)示于 图18中。

测定结晶变型NF3在37℃、0.1N HCl(pH 1.0)中的热动力学溶解度为 约70μg/mL。

实施例11：

3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢 -哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一水合物的结晶变型H2的结构和物化表征

结晶变型H2的粉末X射线衍射图通过《欧洲药典》第6版第2.9.33 章中所述的标准技术获得，并且通过下图19中所述的X射线衍射图 (Cu-Kα₁辐射，Stoe StadiP 611KL衍射仪)表征。

结晶变型H2通过以下XRD数据表征：

粉末X射线衍射图峰列表：

也获得了结晶变型H2的单晶X射线结构数据(来自Oxford Diffraction 的装配有石墨单色器和CCD Detector的XCalibur衍射仪，使用Mo K_α辐射，301K)。沿着c轴观察到的结晶变型H2的单晶结构示于图20中。

结晶变型H2以单斜空间群P2₁/c结晶，晶格参数和β＝117.5°(α＝γ＝90°)。从单晶结构明显可知，结晶变型H2表 示化学计量的一水合物。

通过IR光谱和拉曼光谱法进一步表征结晶变型H2。FT-拉曼和FT-IR 光谱通过《欧洲药典》第6版第2.02.24和2.02.48章中所述的标准技术获 得。为了测量FT-IR和FT-拉曼光谱，使用Bruker Vector 22和Bruker RFS 100光谱仪。使用Bruker OPUS软件对FT-IR光谱进行基线校准。使用相 同软件将FT-拉曼光谱矢量标准化。

使用KBr压片作为样品制备技术，获得FT-IR光谱。FT-IR光谱示 于图21中，下面给出谱带位置。

结晶变型H2IR谱带位置±2cm^-1(相对强度^＊)

3481cm^-1(s)，3433cm^-1(s)，3067cm^-1(w)，2919cm^-1(w)，2618cm^-1(m)，2520cm^-1(m)，2229cm^-1(m)，1669cm^-1(s)，1653cm^-1(s)，1591cm^-1(s)，1577cm^-1(s)，1551cm^-1(m)，1435cm^-1(s)，1279cm^-1(s)，1158cm^-1(m)，1070cm^-1(w)，1005cm^-1(m)，905 cm^-1(m)，844cm^-1(m)，810cm^-1(m)，770cm^-1(m)，683cm^-1(m)

^＊“s”＝强(透过率≤50％)，“m”＝中(50％＜透过率≤70％)，“w”＝ 弱(透过率＞70％)

FT-拉曼光谱示于图22中，下面给出谱带位置。

结晶变型H2拉曼谱带位置±2cm^-1(相对强度^＊)：

3075cm^-1(w)，2959cm^-1(w)，2229cm^-1(m)，1592cm^-1(s)，1578cm^-1(m)，1490cm^-1(w)，1445cm^-1(w)，1434cm^-1(m)，1420cm^-1(m)，1340cm^-1(m)，1325cm^-1(m)，1306 cm^-1(m)，1187cm^-1(w)，1001cm^-1(m)，836cm^-1(w)

^＊“s”＝强(相对拉曼强度≥0.04)，“m”＝中(0.04＞相对拉曼强度≥0.02)， “w”＝弱(相对拉曼强度＜0.02)

结晶变型H2是结晶一水合物形式，其通过以下物理性质进一步表征：

-结晶变型H2的热行为显示，≤80℃时水合物水没有损失，从约 80-150℃开始脱水，结晶度损失以及随后无水形式重结晶。在约230℃发 生熔化。DSC图(Mettler-Toledo DSC 821，5K/min，氮吹扫气体50mL/min) 和TGA图(Mettler-Toledo DSC 851，5K/min，氮吹扫气体50mL/min)分 别示于图23和24中。

-水蒸气吸附行为显示，一直到98％相对湿度(RH)都为少量水吸收水 平，根据欧洲药典标准，结晶变型H2可被分类为非吸湿性。在干燥RH 条件下，观察到没有水合物水损失。结晶变型H2的水蒸气吸附等温线(25℃) 示于图25中。

-测定结晶变型H2在37℃、在0.1N HCl(pH 1.0)中的热力学溶解度为 约28μg/mL。测定结晶变型H2在环境条件(约20-25℃)、在模拟胃液(根据 USP)中的溶解度为约20μg/mL。

-测定结晶变型H2在室温(约20-25℃)、在0.1N HCl(pH 1.0)中的动力 学溶解度(60分钟后)为约0.3μg/mL。

-通过在25℃和50℃、在一系列不同溶剂中的竞争性二元浆料转化实 验，评价相比于其它水合物形式H1和NF3的热力学稳定性，表明结晶变 型H2是热动力学稳定的水合物形式。

实施例12：

PCT/EP2008/005508的实施例4(化合物“A7”的制备)的重现

将约511mg 3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6- 氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈分散于75mL丙酮中，加入约1.12mL 1N HCl水溶液(注释：相比于PCT/EP2008/005508的实施例4，没有获得澄清 溶液。然而，通过过滤除去剩余的固态残渣，之后得到澄清溶液)。然后将 所得澄清溶液孵育过夜，由此获得晶体。通过过滤分离晶体，于65℃在真 空干燥箱干燥1小时。

化合物“A7”的粉末X射线衍射图通过《欧洲药典》第6版第2.9.33 章中所述的标准技术获得，并且通过下图26中所述的X射线衍射图 (Cu-Kα₁辐射，Stoe StadiP 611KL衍射仪)表征。

化合物“A7”通过以下ARD数据表征：

粉末X射线衍射图峰列表：

示于图26中的粉末X射线衍射图和相应的XRD数据证实，化合物 “A7”是3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6- 二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一水合物的结晶变型H2。

第二次重复PCT/EP2008/005508的实施例4(化合物“A7”)的制备： 将约511mg 3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代 -1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈分散于75ml丙酮中，加入约1.12mL 1N HCl水 溶液(注释：相比于PCT/EP2008/005508的实施例4，没有获得澄清溶液。 然而，通过过滤除去剩余的固态残渣，之后得到澄清溶液)。将所得的澄清 溶液搅拌16小时，由此获得晶体。通过过滤分离晶体，用丙酮洗涤，然后 在真空干燥箱中干燥。

化合物“A7”的另一粉末X射线衍射图通过《欧洲药典》第6版第 2.9.33章中所述的标准技术获得，并且通过下图27中所述的X射线衍射图 (Cu-Kα₁辐射，Stoe StadiP 611KL衍射仪)表征。

化合物“A7”通过以下XRD数据表征：

粉末X射线衍射图峰列表：

此外，图27中所示的粉末X射线衍射图和相应的XRD数据证实，化 合物“A7”是3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧 代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐一水合物的结晶变型H2。

实施例13：

3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代-1，6-二氢 -哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水物的结晶变型NF6的结构和物化表征

结晶变型NF6的粉末X射线衍射图通过《欧洲药典》第6版第2.9.33 章中所述的标准技术获得，并且通过下图28中所述的X射线衍射图 (Cu-Kα₁辐射，Stoe StadiP 611KL衍射仪)表征。

结晶变型NF6通过以下XRD数据表征：

粉末X射线衍射图峰列表：

通过IR光谱和拉曼光谱法进一步表征结晶变型NF6。FT-拉曼和 FT-IR光谱通过《欧洲药典》第6版第2.02.24和2.02.48章中所述的标准 技术获得。为了测量FT-IR和FT-拉曼光谱，使用Bruker Vector 22和 Bruker RFS 100光谱仪。使用Bruker OPUS软件对FT-IR光谱进行基线 校准。使用相同软件将FT-拉曼光谱矢量标准化。

使用KBr压片作为样品制备技术，获得FT-IR光谱。FT-IR光谱示 于图29中，下面给出谱带位置。

结晶变型NF6IR谱带位置±2cm^-1(相对强度^＊)

2927cm^-1(w)，2671cm^-1(w)，2228cm^-1(w)，1683cm^-1(w)，1663cm^-1(w)，1593cm^-1(w)，1577cm^-1(w)，1460cm^-1(w)，1432cm^-1(w)，1278cm^-1(w)，1150cm^-1(w)，1052 cm^-1(w)，1001cm^-1(w)，953cm^-1(w)，910cm^-1(w)，839cm^-1(w)，803cm^-1(w)，762cm^-1(w)

^＊“s”＝强(透过率≤50％)，“m”＝中(50％＜透过率≤70％)，“w”＝弱 (透过率＞70％)

FT-拉曼光谱示于图30中，下面给出谱带位置。

结晶变型NF6拉曼谱带位置±2cm^-1(相对强度^＊)：

3067cm^-1(m)，3056cm^-1(w)，2964cm^-1(m)，2883cm^-1(w)，2232cm^-1(s)，1606cm^-1(s)，1577cm^-1(m)，1484cm^-1(m)，1451cm^-1(m)，1436cm^-1(m)，1430cm^-1(m)，1408 cm^-1(m)，1324cm^-1(s)，1316cm^-1(s)，1278cm^-1(w)，1179cm^-1(m)，1001cm^-1(s)，861 cm^-1(w)，839cm^-1(w)

^＊“s”＝强(相对拉曼强度≥0.04)，“m”＝中(0.04＞相对拉曼强度≥0.02)， “w”＝弱(相对拉曼强度＜0.02)

结晶变型NF6是结晶无水形式，其通过以下物理性质进一步表征：

-热行为显示，在约175℃开始熔化过程，随后在约195℃重结晶，并 且在＞230℃重结晶相熔化/分解。一直到熔化温度观察到极少量损失。DSC 图(Mettler-Toledo DSC 821，5K/min，氮吹扫气体50mL/min)和TGA图 (Perkin-Elmer Pyris TGA1，5K/min，氮吹扫气体50mL/min)分别示于图 31和32中。

-水蒸气吸附行为显示，在40％相对湿度(RH)时有大量的初始吸附期 水吸收，随后自30-0％完全再脱附。在第2吸附循环，一直到70％RH观 察到大量的水吸收，高达约8wt％。结晶变型NF6的水蒸气吸附等温线 (25℃)示于图33中。

-测定结晶变型NF6在37℃、在0.1N HCl(pH 1.0)中的热力学溶解度 为＞200μg/mL。

实施例14：3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代 -1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐无水物的结晶变型NF4的结构和物化表 征

结晶变型NF4的粉末X射线衍射图通过《欧洲药典》第6版第2.9.33 章中所述的标准技术获得，并且通过下图34中所述的X射线衍射图 (Cu-Kα₁辐射，Stoe StadiP 611KL衍射仪)表征。

结晶变型NF4通过以下XRD数据表征：

粉末X射线衍射图峰列表：

实施例15：3-(1-{3-[5-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-6-氧代 -1，6-二氢-哒嗪-3-基)-苄腈盐酸盐水合物的结晶变型NF2的结构和物化表 征

结晶变型NF2的粉末X射线衍射图通过《欧洲药典》第6版第2.9.33 章中所述的标准技术获得，并且通过下图35中所述的X射线衍射图 (Cu-Kα₁辐射，Stoe StadiP 611KL衍射仪)表征。

结晶变型NF2通过以下XRD数据表征：

粉末X射线衍射图峰列表：

晶变型NF2是结晶水合物形式，其通过以下物理性质进一步表征：

-热行为显示，在DSC中具有强且宽的吸热事件，同时在～30-50℃、 在TGA中具有大量的重量损失，为～9-10wt％。进一步加热表明在约135℃ 熔化，在约155℃立即重结晶，随后在＞230℃重结晶相熔化/分解。一直到 约150℃，在TGA扫描中在加热后观察到更多的重量损失。DSC图 (Mettler-Toledo DSC 821，5K/min，氮吹扫气体50mL/min)和TGA图 (Perkin-Elmer Pyris TGA1，5K/min，氮吹扫气体50mL/min)分别示于图 36和37中。

-水蒸气吸附行为显示，在初始40％RH吸附期有大量的重量损失， 为-10wt％，之后在相对湿度(RH)范围40-0-70％内存在可逆脱附/吸附过 程。在＞70％的相对湿度(RH)水平时，观察到强吸湿性行为。结晶变型NF6 的水蒸气吸附等温线(25℃)示于图38中。