一种9-肟醚酮内酯衍生物、制备方法及其药物组合物

摘要

本发明提供了一种具有通式(I)的化合物及其与无机酸或有机酸形成的可接受的盐或酯：其中，Ar代表芳杂环烃基、或取代芳杂环烃基；X为氢或氟。本发明的化合物具有新型结构，在酮内酯的9-肟羟基上通过烯丙基侧链连接一个芳香杂环烃，而且合成简便，适合工业化生产。而且本发明的化合物对临床常见敏感菌和耐药菌均有突出的抗菌活性，如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓链球菌、表皮葡萄球菌等，可单独或作为活性成分之一与其它药物混合以各种剂型或给药途径用于细菌等感染的治疗。相应的，本发明还提供了该化合物的制备方法，和该化合物作为抗感染药物的用途。

说明书

技术领域

本发明涉及本发明属于化学合成及制药领域，涉及一种新型酮内酯(9-肟醚酮内酯衍生物)及其合成方法，和该类化合物作为抗感染药物的用途。

背景技术

十四元大环内酯抗生素-红霉素已经在临床上广泛应用50多年，尤其适合青霉素过敏者。第二代红霉素，如克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素等克服了红霉素的不耐酸的问题。目前，临床上分离得到的呼吸道病菌菌株越来越多显示具有耐药性，如金黄色葡萄球菌(S.aureus)和肺炎链球菌(S.pneumoniae)。与红霉素、克拉霉素和阿奇霉素等相比，第三代红霉素衍生物-酮内酯具有抗多类型耐药菌的活性(Agour ida s，C.等，J.Med.Chem.1998，41：4080-4100)。其构效关系表明：3-羰基的引入避免了原先大环内酯中3-克拉定糖的诱导耐药性，同时证明3-克拉定糖并非必要的基团。但仅仅靠3-羰基的引入是无法提高抗耐药菌活性的，大环上新引入的芳香侧链对耐药菌产生了新的结合靶点，从而获得了抗耐药菌活性。因此，3-羰基和芳香侧链构成了酮内酯类抗生素的重要结构特点。

芳香侧链在酮内酯上的结合位置及其侧链长度直接影响到其抗耐药菌活性的强弱。如泰利霉素(Telithromycin)的芳香侧链连接在11，12-氨基甲酸酯上，长度为4个原子(Denis A.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9：3075-3080.)；喹红霉素(Cethromycin)的芳香侧链连接在6-OH上，长度为3个原子(Or Y.S.等，J.Med.Chem.2000，43：1045-1049)。

在红霉素的衍生物中，9-羰基转化成肟羟基后，与各种烷基或芳香烷基相连形成的9-肟醚是一个重要的修饰方向(Gasc J.C.等，J.Antibiot.1991，44：313-330；Kawashima Y.等，Chem.Pharm.Bull.1994，42：1088-1095；Kato H.等，WO00/61593；Pandey，D.等，Bioorg.Med.Chem.2004，12，3807-3813.)。近来，肟醚的引入也应用在寻找具有抗耐药菌活性的酮内酯上(Agouridas，C.等，J.Med.Chem.1998，41：4080-4100；ChenS.X.等，J.Antibiot.2001，54：506-509；Ma Z.等，US2002/0019355；Searle X.B.，WO03/090761；Nomura T.等，Bioorg.Med.Chem.2005，13：6615-6628；Nomura T.等，Bioorg.Med.Chem.2006，14：3697-3711)。

总之，需要本领域技术人员迫切解决的一个技术问题就是：如何能够提供一种9-肟醚酮内酯衍生物，能够较好的适应工业化生产，并且针对呼吸道病菌等具有较好的抗敏感菌和抗耐药菌活性。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种新型酮内酯(9-肟醚酮内酯衍生物)及其合成方法，和该类化合物作为抗感染药物的用途，能够较好的适应工业化生产，并且针对呼吸道病菌等具有较好的抗敏感菌和抗耐药菌活性。

为了解决上述问题，本发明公开了一种具有下述通式的化合物及其与无机酸或有机酸形成的可接受的盐或酯：

其中，Ar代表芳杂环烃基、或取代芳杂环烃基；X为氢或氟。

优选的，所述Ar为含氮原子杂环、或者Ar为取代含氮原子杂环。

优选的，所述Ar为吡啶基、嘧啶基、苯并吡嗪基、苯并哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、咪唑苯基、吲哚基；或者Ar为取代吡啶基、取代嘧啶基、取代苯并吡嗪基、取代苯并哒嗪基、取代喹啉基、取代异喹啉基、取代咪唑苯基、取代吲哚基。

优选的，所述Ar为3-吡啶基、5-嘧啶基、3-喹啉基、4-异喹啉基、6-喹啉基、4-(1-咪唑)苯基。

优选的，所述无机酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸或磷酸；所述有机酸选自醋酸、丙二酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸或者硬脂酸。

依据本发明的另一实施例，还公开了一种制备如权利要求1所述化合物的方法，包括：

(1)、从红霉素肟出发，经过醚化、硅烷化、甲基化得到克拉霉素合成工艺的中间体化合物：2′，4″-O-双(三甲基硅)-6-0-甲基红霉素A9-0-(乙氧基环己基)肟；

(2)、水解得到化合物：3-OH-6-0-甲基红霉素肟；

(3)、在保护试剂的作用下，得到化合物：

其中，所述R基相应的为乙酰基、苯甲酰基或者三甲基硅基；所述保护试剂用于实现R保护基；

(4)、在THF单溶剂或者THF/DMSO混合溶剂中，在烯丙基化试剂和强碱的共同作用选择性置换步骤3所得化合物的9-肟羟基上的乙酰基、苯甲酰基或者三甲基硅基；并在二氯甲烷溶剂中，使用关环试剂将11，12-OH关环，以及用氧化试剂将3-OH氧化成3-羰基，得到化合物：

其中，所述R基相应的为乙酰基、苯甲酰基或者三甲基硅基；

(5)、在乙腈或DMF溶剂中，钯盐和相转移催化剂的催化下，取代芳香烃与9-肟羟基上的烯丙基作用形成芳香侧链，并脱去2′-O-R保护基，得到具有如下通式的化合物；

或者，在乙腈或DMF溶剂中，钯盐和相转移催化剂的催化下，取代芳香烃与9-肟羟基上的烯丙基作用形成芳香侧链；进一步在2-位引入氟原子，并脱去2′-O-R保护基，得到具有如下通式的化合物：

其中，Ar代表芳杂环烃基、或取代芳杂环烃基；X为氢或氟。

优选的，所述烯丙基化试剂与化合物3的当量比范围为1.0-2.0；所述强碱与化合物3的当量比范围为1.0-3.0。

优选的，所述保护试剂选自醋酸酐、苯甲酸酐、三甲基硅氯或六甲基二硅胺烷；所述烯丙基化试剂选自烯丙基溴或烯丙基碘；所述强碱选自叔丁醇钾、氢氧化钾、氢化钠、或六甲基二硅氨钾；所述关环试剂选自三光气、光气、或三氯甲基氯甲酰酯；所述氧化试剂选自N-氯代琥珀酰亚氨/二甲硫醚、或者含有二甲亚砜的氧化组合试剂；所述相转移催化剂选自三邻甲基苯基膦、三苯基膦，或季铵盐。

依据本发明的另一实施例，还公开了一种用于抗菌治疗的药用组合物，包括抗菌有效量的具有以下通式的化合物或其药物上可接受的加成盐或酯，以及药物上可接受的载体；

其中，Ar代表芳杂环烃基、或取代芳杂环烃基；X为氢或氟。

本发明还要求保护如前所述的化合物在制备用于抗细菌微生物感染治疗的药物中的应用。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

本发明的化合物具有新型结构，在酮内酯的9-肟羟基上通过烯丙基侧链连接一个芳香杂环烃，而且合成简便，适合工业化生产。

而且本发明的化合物对临床常见敏感菌和耐药菌均有突出的抗菌活性，如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓链球菌、表皮葡萄球菌等，可单独或作为活性成分之一与其它药物混合以各种剂型或给药途径用于细菌等感染的治疗。

具体实施方式

为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。

本发明提供了一种具有如下结构通式及其与无机酸或者有机酸形成的可接受的盐或酯。

其中，Ar代表芳杂环烃基、或取代芳杂环烃基；X为氢原子、或氟原子。

其中，优选的，Ar可以为3-吡啶基、5-嘧啶基、3-喹啉基、4-喹啉基、4-异喹啉基、5-喹啉、5-异喹啉基、6-喹啉基、6-异喹啉、8-喹啉基、4-(1-咪唑)苯基、5-吲哚基等。

本发明具有上述通式的化合物还可以与药用上可接受的各种无机酸或者有机酸形成盐或酯。优选的，无机酸可以选自盐酸、硫酸、氢溴酸或磷酸；有机酸可以选自醋酸、丙二酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、硬脂酸。但是本发明并不限于上面的举例。

下面对具有上述通式的化合物的制备方法进行简单说明。

本发明制备过程如下：

1、从红霉素肟出发，经过醚化、硅烷化、甲基化得到克拉霉素合成工艺的中间体化合物1，2′，4″-O-双(三甲基硅)-6-0-甲基红霉素A9-0-(乙氧基环己基)肟；

2、然后水解得到化合物2：3-OH-6-0-甲基红霉素肟；

3、进而，在醋酸酐的作用下，2′-OH和9-肟羟基双乙酰化得到化合物3：2′-O-乙酰基-3-羟基-6-O-甲基红霉素A9-O-乙酰肟。以上三步的工艺过程在公开文献中已经有所提及，在此不再详述。类似工艺参见梁建华等，有机化学，2005，438-441；周白鸽等，精细化工，2005，314-316；李树宾等，精细化工，2007，678-680。

4、在THF(四氢呋喃)单溶剂或者THF/DMSO(二甲基亚砜)混合溶剂中，1.0-2.0当量(摩尔量)的烯丙基溴和1.0-3.0当量的叔丁醇钾共同作用可以选择性置换化合物3的9-肟羟基上的乙酰基得到化合物4：2′-O-乙酰基-3-羟基-6-O-甲基红霉素A9-O-烯丙基肟。

5、进一步的，在二氯甲烷溶剂中，使用三光气将11，12-OH关环，3-OH再被Corey-Kim氧化(科里-金氧化)试剂氧化成3-羰基得到关键化合物5：2′-O-乙酰基-3-羰基-6-O-甲基红霉素A 9-O-烯丙基肟-11，12-环碳酸酯。

6、最后，在乙腈或DMF(二甲基甲酰胺)溶剂中，钯盐和三邻甲基苯基膦催化下，取代芳香烃(例如，卤代芳香烃)与9-肟羟基上的烯丙基作用形成芳香侧链，并在甲醇中脱去2′-O-Ac得到目标化合物6：3-羰基-6-O-甲基红霉素A 9-O-[3-芳基-2-丙烯基]肟-11，12-环碳酸酯；

或者，在乙腈或DMF(二甲基甲酰胺)溶剂中，钯盐和三邻甲基苯基膦催化下，取代芳香烃与9-肟羟基上的烯丙基作用形成芳香侧链，进一步在THF(四氢呋喃)或DMF(二甲基甲酰胺)溶剂中，氢化钠和N-氟代苯磺酰亚氨作用下2-位引入氟原子，并在甲醇中脱去2′-0-Ac得到2-位氟化的目标化合物6。

在酮内酯的2-位的氟化可以提高抗菌活性。由于酮内酯的2-位的氟化的技术工艺比较成熟，因此，在此不再赘述。例如，请参见，Denis，A.等，Drug.Future.2001，26，975；Phan，L.T.等，Org.Lett.2000，2，2951；Searle X.B.，WO03/090761。

需要说明的是，其中一些合成步骤可以颠倒次序，如先11，12-OH碳酸酯化，然后在选择性烯丙基化；或者先3-OH氧化然后再11，12-OH碳酸酯化，等等。这些操作次序的变化并不影响到目标化合物的合成。

其中，一些试剂也可以被替换，如作为保护试剂(用于实现保护基的试剂)的醋酸酐可以换成苯甲酸酐，或硅烷化试剂如三甲基硅氯、六甲基二硅胺烷等，得到化合物3的类似物，即化合物3上的乙酰基被替换成苯甲酰基、三甲基硅基，该类似物可同样用于后续的反应；

作为烯丙基化试剂的烯丙基溴可以换成烯丙基碘等；

作为强碱的叔丁醇钾可以换成氢氧化钾、氢化钠、六甲基二硅氨钾等；

作为关环试剂的三光气可以换成光气、三氯甲基氯甲酰酯等；

作为氧化试剂的Corey-Kim氧化试剂(N-氯代琥珀酰亚氨/二甲硫醚)可以换成各种含有二甲亚砜的氧化组合试剂如二甲亚砜/草酰氯，二甲亚砜/醋酸酐等；

作为相转移催化剂的三邻甲基苯基膦可以换成三苯基膦，或四正丁基溴化铵等季铵盐；

用于对酮内酯的2-位的氟化的氟化试剂N-氟代苯磺酰亚氨可以换成商品化试剂Selectifluor^TM。

上述这些试剂的变化并不影响到目标化合物的合成。

下面用结构式的方式对上面的制备过程给出一个具体的例子，简单说明如下：

反应试剂和条件：(a)HCl，EtOH.(b)Ac₂O，CH₂Cl₂.(c)KOtBu，AllylBromide，THF.(d)bis(trichloromethyl)carbonate，Pyridine，CH₂Cl₂.(e)Me₂S，N-chlorosuccinimide，Et₃N，CH₂Cl₂.(f)ArBr，Pd(OAc)₂，P(o-tolyl)₃，Et₃N，CH₃CN.(g)MeOH.

以下结合实施例对发明做进一步说明，但并不以任何方式限制本发明的范围。

实施例1(生成化合物2)

3-羟基-6-O-甲基红霉素肟

在140ml无水乙腈中依次加入红霉素肟20.0g、1-乙氧基环己烯12.0ml、盐酸吡啶4.8g，25℃下反应1-3小时。TLC显示反应完成后，补加盐酸吡啶4.8g，HMDS 10ml，反应时间为30-60分钟。反应结束后用80ml NaOH终止反应，加入80ml乙酸乙酯萃取，再用饱和食盐水洗涤，无水MgSO₄干燥过夜，得2′，4″-O-双(三甲基硅)红霉素A9-O-(乙氧基环己基)肟。

将上所得产物抽虑后减压蒸馏蒸去溶剂，用THF置换一次，加入THF 70ml，DMSO 70ml溶解，再加入碘甲烷2.5ml，KOH 2.5g，3℃下反应30-60分钟，反应结束后用80ml水终止反应，用乙酸乙酯萃取得2′，4″-O-双(三甲基硅)-6-O-甲基红霉素A9-O-(乙氧基环己基)肟。将上步的甲基化产物减压蒸干溶剂，加入30ml乙醇溶解，8ml HCl加入80ml水滴加到反应液中，40℃下反应一小时，反应结束后加入氨水调节PH值到9左右，有白色沉淀析出，过滤白色沉淀。将此沉淀在乙醇、水中重结晶得到3-OH克拉霉素肟10.4g。MS(M+H⁺)m/z：605.5

实施例2(生成化合物3)

2′-O-乙酰基-3-羟基-6-O-甲基红霉素A9-O-乙酰肟

将装有5.0g 3-羟基克拉霉素肟的烧瓶中加入50ml二氯甲烷，滴加2.4ml醋酸酐，反应一小时结束，反应液分别用饱和碳酸氢钠溶液，水，饱和食盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥过夜。过滤，减压除去溶剂得白色泡状化合物5.4g。

实施例3(生成化合物4)

2′-O-乙酰基-3-羟基-6-O-甲基红霉素A9-O-烯丙基肟

将2.0g 2′-O-乙酰基-3-羟基-6-O-甲基红霉素A9-O-乙酰肟溶解在20mlTHF溶液中，加入烯丙基溴0.47ml和叔丁醇钾907mg反应一小时后加入20ml乙酸乙酯和20ml水，静置分层，上层用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥过夜，过滤，减压蒸干溶剂得1.7g亮黄色固体。

¹H NMR(CDCl₃，600MHz)，δ：0.81(t，J＝7.2Hz，3H，15-CH₃)，0.88(d，J＝7.8Hz，3H，8-CH₃)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H，4-CH₃)，1.12(d，J＝7.2Hz，3H，10-CH₃)，1.14(s，3H，12-CH₃)，1.20-1.24(m，7H)，1.27(s，3H，6-CH₃)，1.31-1.49(m，3H，H-7，H-14ax)，1.73(br，1H，H-4′eq)，1.92-1.95(m，1H，H-14eq)，2.06-2.08(m，4H，H-4，2′-OCOCH₃)，2.28(s，6H，N(CH₃)₂)，2.53(q，J＝4.8Hz，1H，H-10)，2.63-2.65(m，1H，H-2)，2.75(br，1H，H-3′)，2.94(s，3H，6-OCH₃)，3.27(s，1H，12-OH)，3.41-3.47(m，2H，H-3，H-5′)，3.63-3.69(m，2H，H-8，H-5)，3.76(s，1H，H-11)，4.39-4.51(m，2H，9-O-CH₂CH＝CH₂)，4.58(d，J＝7.2Hz，1H，H-1′)，4.60(s，1H，11-OH)，4.75(br，1H，H-2′)，5.16-5.20(m，2H，9-O-CH₂CH＝CH₂)，5.25(dd，J＝17.4Hz，1H，H-13)，5.92-5.97(m，1H，9-O-CH₂CH＝CH₂).HRMS(ESI)(M+H⁺)m/z：687.4425，calcd for C₃₅H₆₃N₂O₁₁687.4426(M+H⁺).

实施例4(生成化合物4)

2′-O-乙酰基-3-羟基-6-O-甲基红霉素A9-O-烯丙基肟

将2.18g 2′-O-乙酰基-3-羟基-6-O-甲基红霉素A9-O-乙酰肟溶解在20ml THF/DMSO混合溶液中，加入烯丙基溴0.3ml和叔丁醇钾461mg反应一小时后加入20ml乙酸乙酯和20ml水，静置分层，上层用饱和食盐水洗涤，旋蒸浓缩，干燥得产物1.88g。

实施例4给出了另一种生成2′-O-乙酰基-3-羟基-6-O-甲基红霉素A9-O-烯丙基肟的实施例。实施例3采用了THF溶液，而实施例4给出了在THF/DMSO混合溶液中的示例。

实施例5(生成化合物5的第一步)

2′-O-乙酰基-3-羟基-6-O-甲基红霉素A9-O-烯丙基肟-11，12-环碳酸酯

将1.7g 2′-O-乙酰基-3-羟基-6-O-甲基红霉素A9-O-烯丙基肟溶解在70ml二氯甲烷中，加入2.4ml吡啶，-5℃下搅拌10分钟，开始滴加溶解于30ml中二氯甲烷的1.5g三光气，30分钟滴加完毕。-5℃反应17小时后缓慢滴加100ml饱和食盐水结束反应。静置分层，下层有机相用饱和碳酸氢钠，水，饱和食盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥过夜，过滤，减压蒸干溶剂得1.4g黄色固体。

或者，先将2′-O-乙酰基-3-羟基-6-O-甲基红霉素A9-O-乙酰肟采用实施例5的碳酸酯条件反应，再进一步使用实施例3或实施例4的烯丙基化条件，同样可得2′-O-乙酰基-3-羟基-6-O-甲基红霉素A9-O-烯丙基肟-11，12-环碳酸酯。

由于生成化合物5需要两步，第一步是将11，12-OH关环，第二步是将3-OH氧化成3-羰基，实施例5给出了得到第一步合成结果的例子，实施例6给出了第二步的具体示例。

实施例6(生成化合物5的第二步)

2′-O-乙酰基-3-羰基-6-O-甲基红霉素A9-O-烯丙基肟-11，12-环碳酸酯

在250ml三口瓶中加入30ml二氯甲烷，搅拌下加入0.43g N-氯代琥珀酰亚氨，保持体系-15℃，缓慢滴加0.27ml二甲硫醚出现白色絮状沉淀。将溶有1.4g 2′-O-乙酰基-3-羟基-6-O-甲基红霉素A9-O-烯丙基肟-11，12-环碳酸酯的15ml二氯甲烷滴加到体系中，半小时滴加完毕，在-15℃下反应1.5小时，TLC显示反应完成，滴加三乙胺0.6ml终止反应，体系变清，-5℃下搅拌一小时。反应液分别用饱和碳酸氢钠，水，饱和食盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥过夜，过滤，减压蒸干溶剂得1.3g黄色固体。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)，δ：0.87(t，J＝7.4Hz，3H，15-CH₃)，0.96(d，J＝6.9Hz，3H，8-CH₃)，1.09-1.11(d，J＝7.6Hz，3H，4-CH₃)，1.20-1.23(m，7H)，1.25-1.35(m，7H)，1.49-1.58(m，5H)，1.70-1.74(m，1H)，1.86-1.90(m，1H)，2.02(s，3H，2′-OCOCH₃)，2.23(s，6H，N(CH₃)₂)，2.47-2.49(m，1H，H-10)，2.62-2.68(m，4H，6-OCH₃，H-3′)，2.95-3.00(m，1H，H-4)，3.49-3.53(m，1H，H-5′)，3.62(br，1H，H-8)，3.78(q，J＝6.8Hz，1H，H-2)，4.14(d，J＝7.8Hz，1H，H-5)，4.35(d，J＝7.6Hz，1H，H-1′)，4.45-4.53(m，2H，9-O-CH₂CH＝CH₂)，4.72(dd，J＝10.5，7.6Hz，1H，H-2′)，4.77(s，1H，H-11)，5.01-5.26(m，3H，9-O-CH₂CH＝CH₂，H-13)，5.92-6.01(m，1H，9-O-CH₂CH＝CH₂).¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ：10.4，13.2，14.0，15.4，15.5，18.8，19.6，20.9，21.3，22.4，26.0，30.4，37.9，40.6，47.2，49.6，51.1，63.4，69.0，71.5，74.6，76.5，78.2，78.4，82.9，84.6，101.4，116.9，134.5，154.4，164.2，168.9，169.7，203.9.HRMS(ESI)(M+H⁺)m/z：711.40714，calcd for C₃₆H₅₉N₂O₁₂711.40625(M+H⁺).

实施例7(生成3-喹啉基的化合物6)

3-羰基-6-O-甲基红霉素A9-O-[3-(3-喹啉)-2-丙烯基]肟-11，12-环碳酸酯

将1.3g 2′-乙酰基-3-羰基-6-O-甲基红霉素A9-O-烯丙基肟-11，12-环碳酸酯，82mg醋酸钯，218mg三邻甲苯基膦，0.5ml 3-溴喹啉，0.34ml三乙胺，加入装有9ml乙腈的压力瓶中，体系在氮气保护下，在60℃搅拌一小时，然后升温至80℃反应24小时结束，在体系中加入10ml乙酸乙酯和10ml水，静置分层。有机层用水和饱和食盐水洗涤。减压蒸干溶剂后用硅胶柱进行纯化(流动相为石油醚∶丙酮∶三乙胺＝7∶5∶0.2)得淡黄色化合物223mg。将此化合物溶解在10ml甲醇中，65℃下回流3小时脱掉乙酰基得化合物粗品。粗品过硅胶柱纯化，(流动相为二氯甲烷∶乙醇∶氨水＝15∶0.3∶0.15)得化合物纯品35mg。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)，δ：0.90(t，J＝7.4Hz，3H，15-CH₃)，1.01(d，J＝6.9Hz，3H)，1.20-1.28(m，9H)，1.35-1.37(m，4H)，1.43(s，3H，6-CH₃)，1.55(s，3H，12-CH₃)，1.57-1.72(m，3H)，1.89-1.92(m，1H)，2.26(s，6H，N(CH₃)₂)，2.42-2.47(m，1H)，2.55(q，J＝6.7Hz，1H，H-10)，2.69(s，3H，6-OCH₃)，3.02-3.06(m，1H，H-4)，3.16-3.21(m，1H，H-2′)，3.51-3.54(m，1H，H-5′)，3.70(br，1H，H-8)，3.82(q，J＝6.8Hz，1H，H-2)，4.19(d，J＝8.4Hz，1H，H-5)，4.30(d，J＝7.3Hz，1H，H-1′)，4.70-4.76(m，2H，9-O-CH₂CH＝CH-Ar)，4.77(s，1H，H-11)，5.05(dd，J＝10.1，2.7Hz，1H，H-13)，6.60(dt，J＝16.1，6.0Hz，1H，9-O-CH₂CH＝CH-Ar)，6.78(d，J＝16.1Hz，1H，9-O-CH₂CH＝CH-Ar)，7.51-7.55(m，1H，quinolyl)，7.64-7.69(m，1H，quinolyl)，7.80(dd，1H，quinolyl)，8.05-8.07(m，2H，quinolyl)，8.99(d，1H，quinolyl).¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ：10.3，13.1，14.2，15.5，15.8，18.8，19.7，21.1，22.4，26.2，28.2，38.3，40.2，47.8，49.6，51.1，65.8，69.4，70.3，73.9，76.3，78.4，79.3，82.8，84.6，103.8，126.8，127.8，127.9，128.4，129.1，129.3，129.8，132.5，147.4，149.3，154.4，164.7，169.0，203.9.HRMS(ESI)(M+H⁺)m/z：796.43798，calcd for C₄₃H₆₂N₃O₁₁796.43789(M+H⁺).

实施例8(生成4-异喹啉基的化合物6)

3-羰基-6-O-甲基红霉素A9-O-[3-(4-异喹啉)-2-丙烯基]肟-11，12-环碳酸酯

将1.3g 2′-乙酰基-3-羰基-6-O-甲基红霉素A9-O-烯丙基肟-11，12-环碳酸酯，82mg醋酸钯，218mg三邻甲苯基膦，757mg 4-溴异喹啉，0.34ml三乙胺，加入装有9ml乙腈的压力瓶中，体系在氮气保护下，在60℃搅拌一小时，然后升温至80℃反应24小时结束，在体系中加入10ml乙酸乙酯和10ml水，静置分层。有机层用水和饱和食盐水洗涤。减压蒸干溶剂后用硅胶柱进行纯化(流动相为石油醚∶丙酮∶三乙胺＝7∶5∶0.2)得淡黄色化合物376mg。将此化合物溶解在10ml甲醇中，65℃下回流3小时脱掉乙酰基得化合物粗品。粗品过硅胶柱纯化，(流动相为二氯甲烷∶乙醇∶氨水＝15∶0.3∶0.15)得化合物纯品55mg。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)，δ：0.88-0.91(t，J＝7.4Hz，3H，15-CH₃)，1.00-1.02(d，J＝6.9Hz，3H，8-CH₃)，1.20-1.27(m，10H)，1.35-1.37(m，4H)，1.44(s，3H，6-CH₃)，1.56(s，3H，12-CH₃)，1.57-1.72(m，3H)，1.89-1.92(m，1H)，2.26(s，6H，N(CH₃)₂)，2.42-2.56(m，2H)，2.67(s，3H，6-OCH₃)，3.00-3.08(m，1H，H-4)，3.16-3.20(m，1H，H-2′)，3.49-3.56(m，1H，H-5′)，3.72(br，1H，H-8)，3.81(q，J＝6.8Hz，1H，H-2)，4.17(d，J＝8.4Hz，1H，H-5)，4.29(d，J＝7.3Hz，1H，H-1′)，4.75-4.85(m，3H，9-O-CH₂CH＝CH-Ar，H-11)，5.04(dd，J＝10.0，2.7Hz，1H，H-13)，6.42(dt，J＝15.8，6.1Hz，1H，9-O-CH₂CH＝CH-Ar)，7.23(d，J＝15.8Hz，1H，9-O-CH₂CH＝CH-Ar)，7.59-7.64(m，1H，isoquinolyl)，7.72-7.76(m，1H，isoquinolyl)，7.96(d，1H，isoquinolyl)，8.11(d，1H，isoquinolyl)，8.58(s，1H，isoquinolyl)，9.15(s，1H，isoquinolyl).¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ：10.3，13.1，14.2，15.5，15.8，18.8，19.7，21.1，22.4，26.2，28.2，30.8，38.2，40.2，40.3，47.8，49.6，51.0，65.8，69.4，70.2，70.3，74.0，76.3，78.4，79.3，82.8，84.6，103.7，123.1，126.8，127.1，127.8，127.9，128.3，130.4，130.8，133.6，140.5，151.9，154.4，164.7，168.9，203.9.HRMS(ESI)(M+H⁺)m/z：796.43900，calcd forC₄₃H₆₂N₃O₁₁796.43789(M+H⁺).

实施例9(生成3-吡啶基的化合物6)

3-羰基-6-O-甲基红霉素A9-O-[3-(3-吡啶)-2-丙烯基]肟-11，12-环碳酸酯

将1.3g 2′-乙酰基-3-羰基-6-O-甲基红霉素A9-O-烯丙基肟-11，12-环碳酸酯，82mg醋酸钯，218mg三邻甲苯基膦，0.35ml 4-溴异喹啉，0.34ml三乙胺，加入装有9ml乙腈的压力瓶中，体系在氮气保护下，在60℃搅拌一小时，然后升温至80℃反应24小时结束，在体系中加入10ml乙酸乙酯和10ml水，静置分层。有机层用水和饱和食盐水洗涤。减压蒸干溶剂后用硅胶柱进行纯化(流动相为石油醚∶丙酮∶三乙胺＝7∶5∶0.2)得淡黄色化合物309mg。将此化合物溶解在10ml甲醇中，65℃下回流3小时脱掉乙酰基得化合物粗品。粗品过硅胶柱纯化，(流动相为二氯甲烷∶乙醇∶氨水＝15∶0.3∶0.15)得化合物纯品47mg。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)，δ：0.90(t，J＝7.4Hz，3H，15-CH₃)，1.01(d，J＝6.9Hz，3H，8-CH₃)，1.21-1.30(m，9H)，1.33-1.37(m，4H)，1.41(s，3H，6-CH₃)，1.55(s，3H，12-CH₃)，1.57-1.71(m，3H)，1.88-1.91(m，1H)，2.27(s，6H，N(CH₃)₂)，2.43-2.54(m，2H)，2.66(s，3H，6-OCH₃)，3.01-3.05(m，1H，H-4)，3.16-3.21(m，1H，H-2′)，3.51-3.55(m，1H，H-5′)，3.68(br，1H，H-8)，3.82(q，J＝6.7Hz，1H，H-2)，4.18(d，J＝8.4Hz，1H，H-5)，4.29(d，J＝7.2Hz，1H，H-1′)，4.67-4.71(m，2H，9-O-CH₂CH＝CH-Ar)，4.79(s，1H，H-11)，5.05(dd，J＝10.1，2.6Hz，1H，H-13)，6.44(dt，1H，J＝16.1Hz，J＝6.0Hz，9-O-CH₂CH＝CH-Ar)，6.60(d，J＝16.1Hz，1H，9-O-CH₂CH＝CH-Ar)，7.23-7.26(m，1H，pyridyl)，7.69-7.72(m，1H，pyridyl)，8.46(dd，1H，pyridyl)，8.58(d，1H，pyridyl).¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ：10.3，13.1，14.2，15.4，15.8，18.8，19.7，21.1，22.4，26.2，28.2，38.2，40.2，47.8，49.6，51.1，65.8，69.4，70.2，73.8，76.3，78.4，79.2，82.8，84.6，103.7，123.4，128.3，128.8，132.4，132.8，148.3，148.6，154.4，164.6，169.0，203.9.HRMS(ESI)(M+H⁺)m/z：746.42314，calcd for C₃₉H₆₀N₃O₁₁746.42224(M+H⁺).

实施例10(生成4-(1-咪唑)苯基的化合物6)

3-羰基-6-O-甲基红霉素A9-O-{3-[4-(1-咪唑)苯]-2-丙烯基}肟-11，12-环碳酸酯

将0.601g 2′-乙酰基-3-羰基-6-O-甲基红霉素A9-O-烯丙基肟-11，12-环碳酸酯，38mg醋酸钯，104mg三邻甲苯基膦，240mg 1-(4-咪唑)-溴苯，0.7ml三乙胺，加入装有9ml乙腈的压力瓶中，体系在氮气保护下，在60℃搅拌一小时，然后升温至80℃反应24小时结束，在体系中加入20ml乙酸乙酯和20ml水，静置分层。经过柱层析(200-300目硅胶柱，流动相为二氯甲烷∶乙醇∶氨水＝15∶0.4∶0.1)得较纯产物(0.348g)。将此化合物溶解于20mL甲醇中，于65℃下搅拌反应3h后，旋蒸去除反应液中的甲醇，即得脱乙酰粗产品。经过柱层析(200-300目硅胶柱，流动相为石油醚∶丙酮∶三乙胺＝5∶7∶0.2)得脱乙酰化合物纯品50mg。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)，δ：0.88(t，J＝7.4Hz，3H，15-CH₃)，1.00(d，J＝6.9Hz，3H，8-CH₃)，1.18-1.26(m，9H)，1.35-1.38(m，4H)，1.41(s，3H，6-CH₃)，1.56(s，3H，12-CH₃)，1.57-1.72(m，3H)，1.89-1.94(m，1H)，2.33(s，6H，N(CH₃)₂)，2.51-2.54(m，2H，H-3′，H-10)，2.67(s，3H，6-OCH₃)，3.02-3.06(m，1H，H-4)，3.20-3.24(m，1H，H-2′)，3.52-3.56(m，1H，H-5′)，3.68(br，1H，H-8)，3.82(q，J＝6.8Hz，1H，H-2)，4.18(d，J＝8.3Hz，1H，H-5)，4.29(d，J＝7.3Hz，1H，H-1′)，4.70(d，J＝6.2Hz，2H，9-O-CH₂CH＝CH-Ar)，4.80(s，1H，H-11)，5.05(dd，J＝10.2，2.6Hz，1H，H-13)，6.42(dt，J＝16.0，6.2Hz，1H，9-O-CH₂CH＝CH-Ar)，6.63(d，J＝16.0Hz，1H，9-O-CH₂CH＝CH-Ar)，7.21(s，1H，imidazolyl)，7.27(s，1H，imidazolyl)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H，phenyl)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H，phenyl)，7.86(s，1H，imidazolyl).¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ：10.4，13.2，14.2，15.5，15.8，18.8，19.7，21.1，22.4，26.2，28.5，38.3，40.2，47.8，49.6，51.1，66.0，69.3，70.2，74.0，76.4，78.4，79.4，82.9，84.6，103.8，121.5，127.2，127.8，130.4，131.3，136.3，136.4，154.5，164.4，169.1，204.0.HRMS(ESI)(M+H⁺)m/z：811.44967，calcd for C₄₃H₆₃N₄O₁₁811.44879(M+H⁺).

实施例11(生成6-喹啉基的化合物6)

3-羰基-6-O-甲基红霉素A9-O-[3-(6-喹啉)-2-丙烯基]肟-11，12-环碳酸酯

将1.196g 2′-乙酰基-3-羰基-6-O-甲基红霉素A9-O-烯丙基肟-11，12-环碳酸酯，75mg醋酸钯，205mg三邻甲苯基膦，0.46ml 6-溴喹啉，0.47ml三乙胺，加入装有9ml乙腈的压力瓶中，体系在氮气保护下，在60℃搅拌一小时，然后升温至80℃反应24小时结束，在体系中加入20ml乙酸乙酯和20ml水，静置分层。经过柱层析(200-300目硅胶柱，流动相为二氯甲烷∶乙醇∶氨水＝15∶0.4∶0.1)得较纯产物(0.490g)。将此化合物溶解于20mL甲醇中，于65℃下搅拌反应3h后，旋蒸去除反应液中的甲醇，即得脱乙酰粗产品。经过柱层析(200-300目硅胶柱，流动相为石油醚∶丙酮∶三乙胺＝5∶7∶0.2)得脱乙酰化合物纯品123mg。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)，δ：0.90(t，J＝7.4Hz，3H，15-CH₃)，1.01(d，J＝6.9Hz，3H，8-CH₃)，1.19-1.30(m，9H)，1.35-1.36(m，4H)，1.42(s，3H，6-CH₃)，1.52(d，J＝8.5Hz，1H)，1.56(s，3H，12-CH₃)，1.57-1.71(m，3H)，1.89-1.93(m，1H)，2.29(s，6H，N(CH₃)₂)，2.46-2.55(m，2H，H-3′，H-10)，2.69(s，3H，6-OCH₃)，3.00-3.06(m，1H，H-4)，3.19-3.23(m，1H，H-2′)，3.51-3.57(m，1H，H-5′)，3.70(br，1H，H-8)，3.81(q，J＝6.8Hz，1H，H-2)，4.18(d，J＝8.4Hz，1H，H-5)，4.29(d，J＝7.3Hz，1H，H-1′)，4.70-4.79(m，2H，9-O-CH₂CH＝CH-Ar)，4.81(s，1H，H-11)，5.06(dd，J＝10.1，2.6Hz，1H，H-13)，6.53(dt，J＝15.9，6.2Hz，1H，9-O-CH₂CH＝CH-Ar)，6.79(d，J＝16.0Hz，1H，9-O-CH₂CH＝CH-Ar)，7.37-7.40(m，1H，quinolyl)，7.71(s，1H，quinolyl)，7.83(dd，1H，quinolyl)，8.03(d，1H，quinolyl)，8.12(d，1H，quinolyl)，8.86(dd，1H，quinolyl).¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ：10.3，13.2，14.2，15.5，15.8，18.8，19.7，21.1，22.4，26.2，28.2，38.3，40.2，47.8，49.6，51.1，65.9，69.4，70.3，74.1，76.4，78.4，79.4，82.9，84.6，103.8，121.4，125.8，127.3，127.4，128.4，129.6，132.0，135.1，136.0，148.0，150.1，154.4，164.5，169.0，203.9.HRMS(ESI)(M+H⁺)m/z：796.43587，calcd forC₄₃H₆₂N₃O₁₁796.43789(M+H⁺).

实施例12(生成5-嘧啶基的化合物6)

3-羰基-6-O-甲基红霉素A9-O-[3-(5-嘧啶)-2-丙烯基]肟-11，12-环碳酸酯将0.912g 2′-乙酰基-3-羰基-6-O-甲基红霉素A9-O-烯丙基肟-11，12-环碳酸酯，58mg醋酸钯，156mg三邻甲苯基膦，0.611mg 5-溴嘧啶，0.36ml三乙胺，加入装有5ml乙腈的压力瓶中，体系在氮气保护下，在60℃搅拌一小时，然后升温至80℃反应24小时结束，在体系中加入15ml乙酸乙酯和15ml水，静置分层。有机层用水和饱和食盐水洗涤。蒸干溶剂后硅胶柱层析(流动相为二氯甲烷∶乙醇∶氨水＝15∶0.4∶0.1)得化合物352mg。将此化合物溶解在50ml甲醇中，65℃下回流3小时脱掉乙酰基得化合物粗品。粗品过硅胶柱纯化，(流动相为石油醚∶丙酮∶三乙胺＝5∶5∶0.2)得脱乙酰化合物37mg。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)，δ：0.90(t，J＝7.4Hz，3H，15-CH₃)，1.01(d，J＝7.0Hz，3H，8-CH₃)，1.22-1.28(m，9H)，1.35-1.38(m，4H)，1.41(s，3H，6-CH₃)，1.55(s，3H，12-CH₃)，1.57-1.72(m，3H)，1.88-1.92(m，2H)，2.27(s，6H，N(CH₃)₂)，2.44-2.54(m，2H，H-3′，H-10)，2.67(s，3H，6-OCH₃)，3.01-3.07(m，1H，H-4)，3.17-3.21(m，1H，H-2′)，3.52-3.56(m，1H，H-5′)，3.70(br，1H，H-8)，3.82(q，J＝6.8Hz，1H，H-2)，4.19(d，J＝8.4Hz，1H，H-5)，4.29(d，J＝7.3Hz，1H，H-1′)，4.70-4.77(m，2H，9-O-CH₂CH＝CH-Ar)，4.79(s，1H，H-11)，5.05(dd，J＝10.2，2.6Hz，1H，H-13)，6.52-6.54(m，2H，9-O-CH₂CH＝CH-Ar，9-O-CH₂CH＝CH-Ar)，8.74(s，2H，pyrimidyl)，9.08(s，1H，pyrimidyl).HRMS(ESI)(M+H⁺)m/z：747.41743，calcd for C₃₈H₅₉N₄O₁₁747.41749(M+H⁺).

实施例13

药用组合物

本发明还可以提供用于抗菌治疗的药用组合物，该组合物可以包括抗菌有效量的具有前述通式的化合物，或者其药物上可接受的加成盐或酯，以及药物上可接受的载体。

对上述9-肟醚酮内酯衍生物的药用组合物的抗菌治疗效果进行了测定。

采用肉汤稀释法测定了部分目标化合物对敏感肺炎链球菌ATCC49619、erm+mef型耐药肺炎链球菌PU-11和PU-13、敏感金黄色葡萄球菌ATCC29213、erm结构型耐药金黄色葡萄球菌PU-19、erm诱导型耐药金黄色葡萄球菌PU-32。测定结果见表1。

表1部分9-肟醚酮内酯衍生物的抗菌活性MIC值(μg/mL)

由表1可知，目标化合物与目前临床主要用药克拉霉素和阿奇霉素相比，均表现出了较突出的抗敏感菌和抗耐药菌活性。

需要说明的是，本发明可以用于多种抗细菌等微生物感染治疗的药物中，包括衣原体或支原体感染等等。

以上对本发明所提供的一种新型酮内酯(9-肟醚酮内酯衍生物)及其合成制备方法，和该类化合物作为抗感染药物的用途，进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。