N-4-(2,4-二甲氧基苯基)-5-氧基-4,5-二氢-1,2二硫基-4,3-b-6-吡咯基-3,5-双-三氟甲基苯甲酰胺的纳米乳及其制备方法

摘要

本发明公开了一种N-[4-(2，4-二甲氧基苯基)-5-氧基-4，5-二氢-[1，2]二硫基-[4，3-b]-6-吡咯基]-3，5-双-三氟甲基苯甲酰胺的纳米乳及其制备方法。该纳米乳由药物与水相、油相、乳化剂、助乳化剂等制成，可提高药物分散性，促进药物的吸收，进而提高了药物的生物利用度。本发明的纳米乳本身具有毒性低、不溶血等特点，有利于药物吸收，其制备方法简单易行，操作安全无毒，制备成本低，含药量高，药物无损失。本发明用于制备药物N-[4-(2，4-二甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-[1，2]二硫基-[4，3-b]-6-吡咯基]-3，5-双-三氟甲基苯甲酰胺的纳米乳。

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体地说涉及N-[4-(2，4-二甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-[1，2]二硫基-[4，3-b]-6-吡咯基]-3，5-双-三氟甲基苯甲酰胺的纳米乳及其制备方法。

背景技术

化合物N-[4-(2，4-二甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-[1，2]二硫基-[4，3-b]-6-吡咯基]-3，5-双三氟甲基苯甲酰胺，作为药物能够促进体内白细胞的产生，具有抗肿瘤作用，还可用于预防和治疗细菌感染(如HIV)、血液紊乱(如中性白细胞减少)以及其它相关疾病。

N-[4-(2，4-二甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-[1，2]二硫基-[4，3-b]-6-吡咯基]-3，5-双-三氟甲基苯甲酰胺为橘黄色固体，在大多数有机溶剂中溶解度低，水溶性很差，在人与动物体内不易吸收，代谢困难。

纳米乳是一种药物新剂型，是由水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂在适当配比下形成的透明或半透明状、低黏度和各向同性的热力学稳定体系，对于易氧化、分子量大的药物能够促进其吸收。

发明内容

本发明要解决的技术问题，是提供一种药物N-[4-(2，4-二甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-[1，2]二硫基-[4，3-b]-6-吡咯基]-3，5-双-三氟甲基苯甲酰胺的纳米乳，由药物与水相、油相、乳化剂、助乳化剂制成，可促进药物的吸收，进而提高了药物的生物利用度，纳米乳本身具有毒性低、不溶血等特点，有利于药物发挥疗效。

本发明的另外一个目的，是提供上述纳米乳的制备方法，该方法原料来源广泛，制备成本低，操作简单易行、安全无毒，含药量高，药物无损失。

本发明要解决上述的技术问题，是通过以下的技术方案得以实现的：

一种N-[4-(2，4-二甲氧基苯基)-5-氧基-4，5-二氢-[1，2]二硫基-[4，3-b]-6-吡咯基]-3，5-双-三氟甲基苯甲酰胺的纳米乳，其特征在于制成有效成分的原料中包含以下重量配比的组分：

油相    25-75份，      药物      1-3份，

乳化剂  225-675份，    助乳化剂  50-150份；

其中所述药物为N-[4-(2，4-二甲氧基苯基)-5-氧基-4，5-二氢-[1，2]二硫基-[4，3-b]-6-吡咯基]-3，5-双-三氟甲基苯甲酰胺。

所述油相为肉豆蔻酸异丙酯、大豆油、液体石蜡、花生油、橄榄油或乙酸乙酯中的一种。

所述乳化剂为大豆磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油或吐温-80中的一种。

所述助乳化剂为乙醇、甲醇、丙二醇、聚乙二醇-400、异丙醇或正丁醇中的一种。

本发明还提供了上述纳米乳的制备方法，按照以下的步骤顺序进行：

(1)取药物与助乳化剂混合，在水浴锅中加热，使药物充分溶解于助乳化剂中，得溶液A；

(2)将溶液A趁热加入到乳化剂中，不断搅拌使之混合均匀，得体系B；

(3)向体系B中滴加油相，搅拌均匀后，滴加去离子水，边滴加边搅拌；随着去离子水量的增加，体系突然变黏稠出现液晶态；继续滴加去离子水，当体系变稀时，即形成O/W型稳定的N-[4-(2，4-二甲氧基苯基)-5-氧基-4，5-二氢-[1，2]二硫基-[4，3-b]-6-吡咯基]-3，5-双-三氟甲基苯甲酰胺的纳米乳C。

上述纳米乳C中可加入任意量去离子水进行稀释，得稀释后N-[4-(2，4-二甲氧基苯基)-5-氧基-4，5-二氢-[1，2]二硫基-[4，3-b]-6-吡咯基]-3，5-双-三氟甲基苯甲酰胺的纳米乳C′。

本发明的技术方案中，油相的作用是作为分散体系使药物得以分散，以有利于药物的吸收，助乳化剂作用是溶解药物，且本身有助于水相的乳化，使体系得以均匀，乳化剂作用是起到乳化作用，将药物均匀分散在体系中，使油相乳化，从而使药物在油相中分散均匀。

本发明所提供的纳米乳，为均匀的透明或半透明乳液，在透射电镜下为球形，乳滴粒径为10～200nm，大小均匀。该乳液属于O/W型，将药物制备成纳米乳，可促进吸收，进而提高了药物的生物利用度，该纳米乳具有毒性低、不溶血等特点，有利于药物发挥疗效，其制备方法简单易行，安全无毒，原料来源广泛，制备成本低。本发明用于制备药物N-[4-(2，4-二甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-[1，2]二硫基-[4，3-b]-6-吡咯基]-3，5-双-三氟甲基苯甲酰胺的纳米乳。

本发明下面将结合具体实施例作进一步详细说明。

具体实施方式

以下实施例只用于说明本发明，并不限定本发明。

实施例

实施例1-6各为一种N-[4-(2，4-二甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-[1，2]二硫基-[4，3-b]-6-吡咯基]-3，5-双-三氟甲基苯甲酰胺的纳米乳，各自的配料包括上表所示组分，其中“药物”为N-[4-(2，4-二甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-[1，2]二硫基-[4，3-b]-6-吡咯基]-3，5-双-三氟甲基苯甲酰胺。

实施例1-6中各纳米乳的制备方法按照以下的步骤顺序进行：

(1)取药物与助乳化剂混合，在水浴锅中加热，使药物充分溶解于助乳化剂中，得溶液A，

(2)将溶液A趁热加入到乳化剂中，不断搅拌使之混合均匀，得体系B，

(3)向体系B中滴加油相，搅拌均匀后，滴加去离子水，边滴加边搅拌，随着去离子水量的增加，体系突然变黏稠出现液晶态，继续滴加去离子水，当体系变稀时，即形成O/W型稳定的N-[4-(2，4-二甲氧基苯基)-5-氧基-4，5-二氢-[1，2]二硫基-[4，3-b]-6-吡咯基]-3，5-双-三氟甲基苯甲酰胺的纳米乳C。

上述纳米乳C中可加入任意量去离子水进行无限稀释，得稀释后N-[4-(2，4-二甲氧基苯基)-5-氧基-4，5-二氢-[1，2]二硫基-[4，3-b]-6-吡咯基]-3，5-双-三氟甲基苯甲酰胺的纳米乳C′。

以实施例3为例，其纳米乳的制备方法的按以下步骤顺序进行：

(1₃)取3g N-[4-(2，4-二甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-[1，2]二硫基-[4，3-b]-6-吡咯基]-3，5-双-三氟甲基苯甲酰胺药物与100g正丁醇混合，在水浴中至药物溶解，得溶液A₃；

(2₃)将溶液A₃趁热加入到450g吐温-80中，混合均匀，得体系B₃，

(3₃)向体系中B₃中加入50g橄榄油，搅拌均匀；取去离子水往体系中滴加，边滴加边搅拌，随着去离子水量的增加，体系渐渐变黏稠，此时体系出现液晶态，继续滴加去离子水，当体系变稀时，此时产生O/W型稳定的N-[4-(2，4-二甲氧基苯基)-5-氧基-4，5-二氢-[1，2]二硫基-[4，3-b]-6-吡咯基]-3，5-双-三氟甲基苯甲酰胺的纳米乳C₃，无色、均匀、透明。

纳米乳C₃可用去离子水无限稀释，为稀释后的N-[4-(2，4-二甲氧基苯基)-5-氧基-4，5-二氢-[1，2]二硫基-[4，3-b]-6-吡咯基]-3，5-双-三氟甲基苯甲酰胺的纳米乳C₃′。

实施例1、2、4-6的具体操作过程与实施例3的区别只在于：所涉及参数不同、相应添加剂具体物质不同，实际数据见表中所示。