作为选择性11-β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂的7-氮杂吲哚衍生物

摘要

本发明涉及作为11-β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD-1)酶选择性抑制剂的式I的7-氮杂吲哚衍生物，以及这些化合物用于治疗和预防代谢综合征、糖尿病、胰岛素耐受、肥胖、脂质紊乱、青光眼、骨质疏松、认知障碍、焦虑、抑郁、免疫失调、高血压以及其它疾病和状况的用途。

说明书

发明领域

本发明涉及作为11-β羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD-1)酶选择性抑制剂的7-氮杂吲哚衍生物以及这些化合物用于治疗和预防代谢综合征、糖尿病、胰岛素耐受、肥胖、脂质失调、青光眼、骨质疏松症、认知障碍、焦虑、抑郁、免疫疾病、高血压和其他疾病和状况的用途。

背景技术

羟基类固醇脱氢酶(HSDs)通过将甾体激素转化为其非活性代谢物来调节甾体激素受体的占据与激活。近期综述参见Nobel等，Eur.J.Biochem.2001，268：4113-4125。

有多种HSDs存在。11-β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD)催化活性糖皮质激素(如皮质醇和皮质酮)及其惰性形式(如可的松和11-脱氢皮质酮)的相互转换。该同种型11-β羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)在肝脏、脂肪组织、脑、肺和其他糖皮质激素组织内广泛表达，而同种型2(11β-HSD2)的表达则限于表达盐皮质激素受体的组织中，如肾、肠及胎盘。因此11β-HSD2的抑制与严重的副作用，如高血压相关。

皮质醇过剩与许多疾病相关，包括糖尿病、肥胖、血脂异常、胰岛素耐受和高血压。施用11β-HSD1抑制剂降低靶组织中皮质醇和其它11β-羟基类固醇的水平，从而减少过量的皮质醇和其它11β-羟基类固醇的影响。因此，11β-HSD1是一种与可通过减少糖皮质激素的作用而得到改善的多种疾病相关的潜在治疗靶标。因而，11β-HSD1的抑制可用于由不正常的高水平皮质醇及其它11β-羟基类固醇介导的疾病的预防、治疗或控制，比如糖尿病、肥胖、高血压或血脂异常。抑制脑中11β-HSD1的活性，如降低皮质醇水平也可有益于治疗或减少焦虑、抑郁、认知功能障碍或与年龄相关的认知功能障碍(Seckl，等，Endocrinology，2001，142：1371-1376)。

皮质醇是一种重要并公认的抗炎激素，它也作为肝脏中胰岛素作用的拮抗剂，从而降低胰岛素的敏感性，导致肝脏中糖原异生增加和血糖水平升高。已有糖耐量受损的患者，在异常高水平的皮质醇存在下其发展成2型糖尿病的可能性更大(Long等，J.Exp.Med.1936，63：465-490；Houssay，Endocrinology 1942，30：884-892)。此外，已证实11β-HSD1在局部糖皮质激素作用及肝脏中葡萄糖生成的调节中起重要作用(Jamieson等，J.Endocrinol.2000，165：685-692)。在Walker，等，J.Clin.Endocrinol.Metab.1995，80：3155-3159中，报道了施用非特异性11β-HSD1抑制剂甘珀酸，导致人类肝胰岛素敏感性提高。

此外，在糖尿病治疗中11β-HSD1作用的假设机理已得到在小鼠和大鼠上进行的各种实验的支持。这些研究表明，施用11β-HSD1抑制剂降低了mRNA水平以及肝葡萄糖生成中的两个关键酶--磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)的活性。此外，11β-HSD1基因敲除小鼠的血糖水平与肝葡萄糖生成被证明降低。用此鼠科动物基因敲除模型收集到其它数据还证实：11β-HSD1抑制不会造成低血糖，因为PEPCK和G6Pase的基础水平独立地受到糖皮质激素的调节(Kotelevtsev等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1997，94：14924-14929)。

因此，施用治疗有效量的11β-HSD1抑制剂在治疗、控制和改善糖尿病症状，特别是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM，2型糖尿病)方面是有效的，并且经常施用治疗有效量的11β-HSD1抑制剂延迟或预防尤其是人类的糖尿病发病。

在患有Cushing综合征的患者中也观察到皮质醇水平增高的结果，Cushing综合征是一种代谢疾病，其特征是血流中皮质醇水平高。Cushing综合征患者经常发展成非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。

皮质醇水平过高一直与肥胖相关，可能是因为肝糖原异生的增加。腹部肥胖与葡萄糖不耐受、糖尿病、高胰岛素血症、高甘油三酯血症以及如高血压、VLDL升高及HDL降低的代谢综合征的其它因素紧密相关(Montague等，Diabetes，2000，49：883-888)。在肥胖对象中，在脂肪组织中的11β-HSD-1活性明显增加且与身体质量正相关。也有报道认为，前脂肪细胞(基质细胞)中11β-HSD1的抑制导致分化成脂肪细胞的速度变慢。预计这可造成大网膜脂肪库的扩张变慢(可能是减少)，这可导致中心性肥胖的减少(Bujalska等，Lancet 1997，349：1210-1213)。

因此，施用治疗有效量的11β-HSD1抑制剂可用于肥胖治疗或控制。使用11β-HSD1抑制剂的长期治疗还可用于延迟或预防肥胖的发生，尤其是如果该患者使用11β-HSD1抑制剂，并控制饮食和锻炼。

通过降低胰岛素耐受和将血糖维持在正常浓度，本发明的化合物还可用于治疗和预防伴随有2型糖尿病与胰岛素耐受的状况，包括代谢综合征、肥胖、反应性低血糖及糖尿病血脂异常。

据Halleux等，J；Clin.Endocrinol.Metab.1999，84：4097-4105中报道，成熟脂肪细胞中11β-HSD1的抑制可望减弱纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)的分泌，PAI-1是一种独立的心血管风险因子。此外已证明糖皮质激素的活性和某些心血管风险因子之间存在相关性。这表明糖皮质激素影响的减少将有利于治疗或预防某些心血管疾病(Walker等，Hypertension 1998，31：891-895；和Fraser等，Hypertension 1999，33：1364-1368)。

由于高血压与血脂异常促进动脉粥样硬化的发展，11β-HSD1活性的抑制以及皮质醇数量的减少有利于治疗或控制高血压，施用治疗有效量的本发明11β-HSD1抑制剂还能尤其有利于治疗、控制或延迟动脉粥样硬化的发生或预防动脉粥样硬化。

11β-HSD1还涉及到食欲控制过程，因此被认为在体重相关的疾病中起到额外的作用。众所周知，肾上腺切除术减弱了禁食的作用，增加了食物摄入和下丘脑神经肽Y的表达。这表明糖皮质激素在促进食物摄入中起作用，并且脑中11β-HSD1的抑制可增加饱感，因而导致食物摄入减少(Woods等，Science 1998，280：1378-1383)。

与11β-HSD1调节相关的另一个可能的治疗效果是与各种胰腺营养相关的治疗效果。据报道，鼠科动物胰腺β-细胞中11β-HSD1的抑制增加了葡萄糖刺激的胰岛素分泌(Davani等，J.Biol.Chem.2000，275：34841-34844)。这与先前的发现是一致的，即之前发现糖皮质激素是造成体内胰腺胰岛素释放减少的原因(Billaudel等，Horm.Metab.Res.1979，11：555-560)。因此，这表明在糖尿病治疗而非对肝脏的预期影响以及在脂肪减少的治疗上，11β-HSD1的抑制会产生其他的有利作用。

脑中皮质醇水平过高可通过神经毒素的增强造成神经元的损失或功能障碍。施用治疗有效量的11β-HSD1抑制剂减少、改善、控制或预防与老龄化相关的认知功能障碍与神经元功能障碍。认知功能障碍一直与老龄化及脑中皮质醇水平过高相关(参见J.R.Seckl and B.R.Walker，Endocrinology，2001，142：1371 1376，及其所引用的文献)。11β-HSD1还调节脑中糖皮质激素的活性，并因此促使神经毒性的产生(Rajan等，Neuroscience 1996，16：65-70；Seckl等，Necroendocrinol.2000，18：49-99)。众所周知，应激和/或糖皮质激素影响认知功能(de Quervain等，Nature 1998，394：787-790)，并且未公布的结果表明，用非特异性11β-HSD1抑制剂治疗的大鼠其记忆显著改善。除了已知的大脑中糖皮质激素的作用外，这些报告表明：抑制大脑中的11β-HSD1可以对焦虑、抑郁和相关疾病有积极的治疗作用(Tronche等，Nature Genetics 1999，23：99-103)。11β-HSD1激活海马细胞中的11-脱氢皮质酮生成皮质酮，并可增强激酶的神经毒性，造成与老龄化相关的学习障碍。因此，选择性的11β-HSD1抑制剂被认为能防止海马的功能随年龄增长的降低(Yau等，Proc Natl.Acad.Sci.USA 2001，98：4716-4721)。因此，已有假说认为：人类大脑中11β-HSD1的抑制可以预防对神经元功能有害的由糖皮质激素介导的作用，如认知功能障碍、抑郁和食欲增加。

此外，基于糖皮质激素抑制免疫系统的普遍看法，11β-HSD1被认为在免疫调节中起作用。众所周知，在免疫系统和HPA(下丘脑-垂体-肾上腺)轴之间有动态的相互作用(Rook，Baillier′s Clin.Endocrinol.Metab.2000，13：576-581)，糖皮质激素有助于细胞介导的应答和体液应答之间的平衡。糖皮质活性的增加可以由应激诱导，与体液反应相关，因此11β-HSD1的抑制可导致应答向基于细胞的应答转化。在某些如结核病、麻风病和银屑病的疾病状态中，以及甚至在过度应激的条件下，高糖皮质活性使得免疫应答向体液应答转化，而此时事实上是基于细胞的应答可能更有利于患者。11β-HSD1活性抑制及伴随的糖皮质激素水平降低另一方面使得免疫反应朝基于细胞的应答转化(D.Mason，Immunology Today，1991，12：57-60，和G.A.Vt.Rook，Baillier′s Clin.Endocrinol.Metab.，1999，13：576-581)。接着11β-HSD1抑制的另一用处是增强了暂时性免疫应答和免疫作用，以确保获得基于细胞的应答。

近期的报告表明，糖皮质激素靶受体的水平和HSDs水平与青光眼易感相关(J.Stokes等，Invest.Ophthalmol.2000，41：1629-1638)。另外11β-HSD1的抑制与眼内压的降低之间的关系最近已有报道(Walker等，poster P3-698at the Endocrine society meeting June 12-15，1999，SanDiego)。结果表明，施用非特异性的11β-HSD1抑制剂甘珀酸造成正常患者的眼内压降低20％。在眼睛中，11β-HSD1专一的表达于角膜上皮、角膜的非色素上皮(水生成之处)、睫状肌、以及虹膜的括约肌和扩张肌的基底细胞中。相反，远缘同工酶(distant isoenzyme)11-羟基类固醇脱氢酶2型(“11β-HSD2”)高度表达于非色素纤毛上皮细胞和角膜内皮中。小梁网中没有发现HSD，小梁网是房水引流之处。因此，11β-HSD1被认为在水的生成中发挥作用，11β-HSD1活性的抑制在青光眼治疗中有益于降低眼内压。

糖皮质激素还在骨骼的发育与功能中起到必要的作用，但是其过量时则对该发育与功能有害。糖皮质激素诱导的骨丢失部分是由于成骨细胞增殖及胶原合成受到抑制，如在C.H.Kim等，J.Endocrinol.1999，162：371-379中的报道。据报道，糖皮质激素对骨结节形成的不利影响可以通过施用甘珀酸，一种非特异性11β-HSD1抑制剂，而得到缓解(C.G.Bellows等，Bone 1998，23：119-125)。另有报道表明，11β-HSD1可造成破骨细胞中活性糖皮质激素水平的增加，从而增强了骨吸收(M.S.Cooper等，Bone 2000，27：375-381)。该数据表明，11β-HSD1的抑制可通过一个或多个可平行作用的机理对骨质疏松产生有利作用。

11β-HSD1抑制剂已经众所周知，比如从WO0410629、WO03065983、WO04089896、WO04089380、WO04065351、WO04033427或WO04041264中可以得知。对于最近的综述，参见M.Wamil和J.R.Seckl(Drug Discovery Today；2007年6月，p504-520)与C.D.Boyle，T.J.Kowalski和L.Zhang(Annual reports in medicinal chemistry；2006，41，127-140)。然而7-氮杂吲哚衍生物尚未作为活性11β-HSD1抑制剂被公开。

3-取代的-杂环烷基-7-氮杂吲哚公开在例如WO2004106346和WO2004106298中作为多巴胺D2，D3和D4受体的粘合剂并作为5-HT_1A激动剂或部分激动剂。7-氮杂吲哚酮公开在WO2006099268，WO2006044504，WO2005013894作为用于CGRP受体的拮抗剂。5-酰基-7氮杂吲哚公开在WO2005085244用于抑制JNK3。2-芳基和2-杂芳基-7-氮杂吲哚作为Itk抑制剂被请求保护。氮杂吲哚-3-哌啶公开在WO2003082867作为H₁组胺受体拮抗体。然而，上述的出版物无一包括本发明的7-氮杂吲哚衍生物，也不包括所公开的化合物作为11β-HSD1抑制剂的用途。

WO2007050381公开某些3-(N-酰基-哌啶-4-基)-7-氮杂吲哚作为ORL-1受体调节剂。化合物适用于治疗，预防或改善ORL-1受体介导的病症。

因此，由于依然存在对有益的治疗的持续需求，所以本发明优选的目的是提供新的用于治疗如糖尿病、肥胖、青光眼、骨质疏松、认知障碍、免疫疾病、抑郁、高血压以及其它疾病的药学上有活性的化合物。

本申请中任何文献的引用并不是承认这些文献是本申请的现有技术。

发明概述

令人惊讶地发现本发明的化合物为活性非常好的11β-HSD1抑制剂。因此，本发明的一实施方案是式I的化合物，

其中

R¹，R²彼此独立地是H，A，环烷基，卤代烷基，Ar，杂芳基或杂环烷基，

R³，R⁴彼此独立地是H，A，Hal或OH，

R⁵，R⁶彼此独立地是H，A，卤代烷基或Hal，

X是-(C)_m-，-O-，-S-，-S(O)-或-S(O)₂-，

Y是A，烷氧基烷基，环烷基，芳基氧基，杂芳基氧基，苯基或杂芳基，任选地被Hal，A，C_1-4烷基氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，C_1-4烷基氧基羰基，C_1-4烷基羰基，或R⁷R⁸NC_1-4烷基氧基单-，二-或三取代，

R⁷，R⁸彼此独立地是C_1-4烷基或C_4-7环烷基，

n是1或2，和

m是0或1，

和其生理学可接受的盐，衍生物，前体药物，溶剂化物和立体异构体，包括其全部比率的混合物。

本发明的优选实施方案是根据式I的化合物，

R¹，R²彼此独立地是H，A，环烷基，卤代烷基，Ar，杂芳基或杂环烷基，

R³，R⁴彼此独立地是H，A，Hal或OH，

R⁵，R⁶彼此独立地是H，A，卤代烷基或Hal，

X是-(C)m-，-O-，-S-，-S(O)-或-S(O)₂-，

Y是A，烷氧基烷基，环烷基，芳基氧基，杂芳基氧基，苯基或杂芳基，任选地被Hal，A，C_1-4烷基氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，C_1-4烷基氧基羰基，C_1-4烷基羰基，或R⁷R⁸NC_1-4烷基氧基单-，二-或三取代，

R⁷，R⁸彼此独立地是C_1-4烷基或C_4-7环烷基，

n是1，和

m是0或1，

和其生理学可接受的盐，衍生物，前体药物，溶剂化物和立体异构体，包括其全部比率的混合物。

本发明的优选实施方案是根据式I的化合物，其中

R¹，R²彼此独立地是A，环烷基，卤代烷基，Ar，杂芳基或杂环烷基，

R³，R⁴彼此独立地是H，A，Hal或OH，

R⁵，R⁶彼此独立地是H，A，卤代烷基或Hal，

X是-(C)_m-，-O-，-S-，-S(O)-或-S(O)₂-，

Y是A，烷氧基烷基，环烷基，芳基氧基，杂芳基氧基，苯基或杂芳基，任选地被Hal，A，C_1-4烷基氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，C_1-4烷基氧基羰基，C_1-4烷基羰基，或R⁷R⁸NC_1-4烷基氧基单-，二-或三取代，

R⁷，R⁸彼此独立地是C_1-4烷基或C_4-7环烷基，

n是1，和

m是0或1，

和其生理学可接受的盐，衍生物，前体药物，溶剂化物和立体异构体，包括其全部比率的混合物。

本发明的进一步优选实施方案是根据式I的化合物，其中

R¹，R²彼此独立地是A，环烷基，卤代烷基，Ar，杂芳基或杂环烷基，

R³，R⁴彼此独立地是H，A，Hal或OH，

R⁵，R⁶彼此独立地是H或Hal，

X是-(C)_m-，-O-，-S-，-S(O)-或-S(O)₂-，

Y是A，烷氧基烷基，环烷基，芳基氧基，杂芳基氧基，苯基或杂芳基，任选地被Hal，A，C_1-4烷基氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，C_1-4烷基氧基羰基，C_1-4烷基羰基，或R⁷R⁸NC_1-4烷基氧基单-，二-或三取代，

R⁷，R⁸彼此独立地是C_1-4烷基或C_4-7环烷基，

n是1，和

m是0或1，

和其生理学可接受的盐，衍生物，前体药物，溶剂化物和立体异构体，包括其全部比率的混合物。

本发明的进一步优选实施方案是根据式I的化合物，其中

R¹，R²彼此独立地是A，环烷基，卤代烷基，Ar，杂芳基或杂环烷基，

R³，R⁴彼此独立地是H，A，Hal或OH，

R⁵，R⁶彼此独立地是H，

X是-(C)_m-，

Y是芳基氧基，杂芳基氧基，苯基或杂芳基，任选地被Hal，A，C_1-4烷基氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，C_1-4烷基氧基羰基，C_1-4烷基羰基，或R⁷R⁸NC_1-4烷基氧基单-，二-或三取代

R⁷，R⁸彼此独立地是C_1-4烷基或C_4-7环烷基，

n是1，和

m是0，

和其生理学可接受的盐，衍生物，前体药物，溶剂化物和立体异构体，包括其全部比率的混合物。

本发明的进一步优选实施方案是根据式I的化合物，其中

R¹，R²彼此独立地是H，A，环烷基，卤代烷基，Ar，杂芳基或杂环烷基，

R³，R⁴彼此独立地是H，A，Hal或OH，

R⁵，R⁶彼此独立地是H，A，卤代烷基或Hal，

X是-(C)_m-，-O-，-S-，-S(O)-或-S(O)₂-，

Y是A，烷氧基烷基，环烷基，芳基氧基，杂芳基氧基，苯基或杂芳基，任选地被Hal，A，C_1-4烷基氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，C_1-4烷基氧基羰基，C_1-4烷基羰基，或R⁷R⁸NC_1-4烷基氧基单-，二-或三取代，

R⁷，R⁸彼此独立地是C_1-4烷基或C_4-7环烷基，

n是2，和

m是0或1，

和其生理学可接受的盐，衍生物，前体药物，溶剂化物和立体异构体，包括其全部比率的混合物。

本发明的另一种特别优选实施方案是根据式I的化合物，选自

a)(2-氟-苯基)-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮

b)(4-甲氧基-2-甲基苯基)-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮

c)(环己基)-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮

d)(吡啶-3-基)-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮

e)[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-邻甲苯基-甲酮

f)(2-甲基-2-苯基-1)-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-丙烷-1-酮

g)4-二甲基氨基苯基)-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮

h)(1-苯基-环丙基)-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮

i)2-(4-氯苯基)-2-甲基-1-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-丙烷-1-酮

j)2-甲基-2-苯氧基-1-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-丙烷-1-酮

k)(1-4(氯-苯基)环丁基-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮

l)2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-1-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-丙烷-1-酮

m)2-甲基-1-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-2-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丙烷-1-酮

n)4-(4-氟-苯氧基)-3，3-二甲基-1-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1-酮

o)2-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-丙烷-1-酮

p)[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-甲酮

q)4-(4-氟-苯氧基)-3，3-二甲基-1-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-丁烷-1-酮

r)[1-(4-氟-苯氧基)-环丙基]-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮

s)[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮

t)2-(4-氯-苯磺酰基)-1-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-乙酮

和其生理学可接受的盐，衍生物，前体药物，溶剂化物和立体异构体，包括其全部比率的混合物。

本文所采用的定义化合物的命名法，尤其是依据本发明的化合物，总的来说是基于IUPAC组织对化合物以及尤其是有机化合物的命名规则。

术语“羟基”指OH基团。

如果碳链没有其它定义，则术语“烷基”或“A”以及带有如链烯基、烷氧基和烷酰基的以“alk”为前缀的其它基团是指可以是直链或支链以及其组合的碳链。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲及叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。其中碳原子具体数量允许是比如从C₃到C₁₀，术语“烷基”还包括环烷基，以及直链或支链烷基与环烷基结构的组合。如果没有指定的碳原子数量，则指C₁-C₆。尤其优选C₁-C₄烷基。C₁-C₄烷基基团是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基。

“环烷基”是烷基的一个子集，应该理解为指饱和单环烃类，且关于具有3至9个碳原子的术语“C_3-9环烷基”。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚烷基、环辛烷基等。除非另有说明，环烷基通常为单环。除非另有说明，环烷基为饱和的。C₄-C₈环烷基基团是如环丁基、环戊基、环己基、环庚烷基、环辛烷基。

术语“芳基”或“Ar”是指含有碳环原子的单或多环的芳香环系。优选的芳基为单环或双环的6-10元芳香环系。“芳基”的例子包括但不限于苯基、2-萘基、1-萘基、联苯基、茚满基及其取代的衍生物。最优选的芳基为苯基。

术语“烷基氧基”是指直链或支链构型的烷氧基。″C₁-C₄烷基氧基”是指具有碳原子标示值的直链或支链构型的烷氧基。如本文中使用的，术语″芳基氧基″优选地是指基团AO-，其中A是如上所定义的芳基。C₁-C₄烷基氧基例如是甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基等等。

术语“芳基氧基”是指包含碳环原子的单-或多环芳族环体系的烷氧基。如本文中使用的，术语″芳基氧基″优选地是指基团ArO-，其中Ar是如上所定义的芳基。″芳基氧基″基团的实例包括但不局限于苯基氧基，2-萘氧基，1-萘氧基，联苯基氧基，茚满基氧基以及其取代的衍生物。最优选芳基氧基是苯基氧基。

“杂芳基”或“Het”是指芳香或部分芳香的杂环，其含有至少一个选自O、S与N的环杂原子。杂芳环因此包括与其它种类的环稠合的杂芳环，其它种类的环比如芳基，环烷基和非芳香性杂环。杂芳基的例子包括吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、哒嗪基、吲唑基、异噁唑基、异吲哚基、二氢苯并噻吩基、中氮茚基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、咔唑基、苯并二噁英基、苯并二氧杂环戊烯基、喹喔啉基、嘌呤基、呋咱基、噻吩基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、二苯并呋喃基等。就杂环基与杂芳基而言，包括了含有3-15个原子的环及环系，形成1-3个环。

如本文中使用的，术语″羰基″或″羰基部分″优选地是指基团C＝O。

如本文中使用的，术语″烷基羰基″优选地是指基团AC(O)-，其中A是本文定义的烷基。

如本文中使用的，术语″烷氧基羰基″或“烷基氧基羰基”优选地是指基团AOC(O)-，其中A是作为本文定义的烷基。

杂环烷基表示单-，双-或三环烃，包含3到18个环原子，优选地3-7个环原子和包含一个或多个，优选地1至3个选自O，N或S的杂原子。杂环烷基例如代表吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，二氢吲哚基甲基，咪唑啉基甲基和2-氮杂-双环[2.2.2]辛烷基。

如本文中使用的，术语″烷氧基烷基″优选地是指基团AOA-，其中A是作为本文定义的烷基。烷氧基烷基是指通过氧原子中断的烃链。

如本文中使用的，术语″杂芳基氧基″优选地是指基团HetO-，其中Het是作为本文定义的杂芳基。

术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、或碘(I)。溴与氟通常是优选的。当卤素取代在烷基(卤代烷基)或烷氧基上时，氟是最优选的(如CF₃与CF₃O)。

如本文中使用的，术语″卤代烷基″优选地是指如上所定义的烷基，包含被至少一个卤素取代的至少一个碳原子，卤素为本文所定义。可用于本发明的支链或者直链″C₁-C₆卤代烷基″的基团实例包括但不局限于独立地被一个或多个卤素取代的甲基、乙基、丙基、异丙基，异丁基和正丁基，例如，氟，氯，溴和碘。

术语“组合物”，正如在药物组合物中的组合物，是指包含一种产品，其含有活性成分(一种或多种)和组成载体的惰性成分(一种或多种)，以及直接或间接由任意两个或多个成分的组合、络合或聚集，或一个或多个成分的分解，或一个或多个成分的其他类型的反应或相互作用而得到的任何产物。所以，本发明的药物组合物包含将本发明的化合物与药学上可接受的载体混合制得的任意组合物。

“施用”化合物和化合物“的施用”应理解为所需的个体提供本发明的化合物或本发明化合物的前体药物。

本文所用的术语“有效量”是指由研究人员或临床医师所研究确定的，能引起组织、系统、动物或人类生物学上或医学上的应答的药物量。此外，术语“治疗有效量”是指与未接受该量的相应受试对象相比，能产生下述结果的任意量，如疾病、失调、或副作用的改善治疗、痊愈、预防或改善，或疾病及失调的发展速度减慢。该术语还包括在其范围内有效增强正常生理功能的量。

结构式I的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并能因此而出现外消旋物及外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物以及各非对映体。本发明是指包含结构式I化合物的所有这样的同分异构体形式。本文所述的部分化合物包含烯双键，并且除另有规定外是指包括E式和Z式的几何异构体。

本文所述的部分化合物可以以互变异构体存在，如酮式-烯醇式互变异构体。单一互变异构体及其混合物包括在结构式I的化合物中。结构式I的化合物可拆分成单一的非对映体，比如通过用如甲醇、或乙酸乙酯或其混合物的合适溶剂分级结晶，或通过用光学活性固定相进行手性色谱法分离。绝对立体化学可通过结晶产品或被衍生化的结晶中间体的X-射线结晶学确定，如果需要则用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生化结晶中间体。

另外通用结构式I的化合物的任意立体异构体可以用已知绝对构型的光学纯起始原料或试剂通过立体专一的合成法获得。

本发明另一方面公开了一种药物组合物，该药物组合物包括结构式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。

术语“溶剂化物”是指水合物、醇合物，或其它结晶溶剂化物。

化合物可以通过根据方案1至3的一般方法来制备，显示如下。所有制备方法中，全部原材料是已知的或可容易地从已知的原材料制备。

方案1

方案2：

方案3：

因此，本发明的进一步实施方案是用于制备本发明的化合物的方法，其特征为

a)其中R⁵和R⁶如上所定义的式II的氮杂吲哚被甲酰化以获得式III的醛，其中R⁵和R⁶如上所定义，所述式III的醛与氰基乙酸乙酯反应随后迈克尔加成氰化物，酸性环化和氢化物还原获得式IV的吡咯烷-氮杂吲哚，其中R⁵和R⁶如上所定义，用式V的活化羧酸(其中R¹，R²，X和Y如上所定义)酰化式IV的所述吡咯烷-氮杂吲哚，其中R⁵和R⁶如上所定义，获得式I的化合物，其中R¹，R²，R⁵，R⁶X和Y如上所定义，

b)式II的氮杂吲哚，其中R⁵和R⁶如上所定义，与溴-马来酰亚胺VI缩合，获得式VII的吡咯烷二酮，其中R⁵和R⁶如上所定义，氢化所述式VII的吡咯烷二酮，随后依次苄基脱保护和氢化物还原产生式IV的吡咯烷-氮杂吲哚，其中R⁵和R⁶如上所定义，用式V的活化羧酸(其中R¹，R²，X和Y如上所定义)酰化式IV的所述吡咯烷-氮杂吲哚，其中R⁵和R⁶如上所定义，获得式I的化合物，其中R¹，R²，R⁵，R⁶X和Y如上所定义，

c)式II的氮杂吲哚，其中R⁵和R⁶如上所定义，在碱性介质下与酮VIII(其中R³，R⁴和n如上所定义)反应，获得式IX和X的烯烃的混合物，其中R³，R⁴，R⁵，R⁶和n如上所定义，氢化所述式IX和X的烯烃(其中R³，R⁴，R⁵，R⁶和n如上所定义)随后Boc脱保护产生式XI的吡咯烷-氮杂吲哚，其中R³，R⁴，R⁵，R⁶和n如上所定义，酰化所述式XI的吡咯烷-氮杂吲哚，其中R³，R⁴，R⁵，R⁶和n如上所定义，与式V的活化羧酸(其中R¹，R²，X和Y如上所定义)反应，获得式I的化合物，其中R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，X和Y如上所定义，

d)如在权利要求1中所限定的残基X，Y，R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷和/或R⁸通过例如引入烷基转化为另一残基X，Y，R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷和/或R⁸，或

e)分离和/或用酸或碱处理式I的化合物获得其盐。

所有的粗品分别用含有甲醇、乙醇、异丙醇、正己烷、环己烷或石油醚的溶剂混合物做标准的色谱法处理。

有关制备过程更详细的描述，也请参阅实施例及其后优选条件的通用描述。

式I化合物的生理上可接受的盐还可通过用酸或碱分离和/或处理由所述反应得到的式I化合物而获得。

式I化合物以及用于制备式I化合物的起始原料，可通过实施例中描述的方法或本身为公知的方法制备，如在文献中有说明(例如标准著作，如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[Methods ofOrganic Chemistry]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart；Organic Reactions，John Wiley & Sons，Inc.，New York)，在公知的并适于所述反应的反应条件下将会精确。这里也可使用本身为公知但在此没有更详细提及的其他形式。

所述方法的起始原料，如果需要还可在原位生成，不必将之从反应混合物中分离出来，而是立即将其进一步转化成式I化合物。另一方面，逐步地进行反应是可能的。

优选的化合物的反应在合适的溶剂里进行，溶剂优选在各反应条件下为惰性的溶剂。合适的溶剂的例子为烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃类，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇的醇；醚，如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二氧六环；二醇醚，如乙二醇单甲醚或乙二醇单乙醚或乙二醇二甲醚(diglyme)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；腈，如乙腈；亚砜，如二甲亚砜(DMSO)；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如醋酸乙酯，或所述溶剂的混合物或与水的混合物。通常情况下优选极性溶剂。合适的极性溶剂的例子有氯代烃类、醇、二醇醚、腈、酰胺和亚砜或其混合物。更优选的是酰胺，尤其是二甲基甲酰胺(DMF)。

如上所述，反应温度在约-100℃与300℃之间，取决于反应步骤与所用条件。

通常反应时间在几分钟到几天之间的范围内，取决于各个化合物的反应活性与各个反应条件。合适的反应时间用本领域公知的方法容易确定，如反应监控。基于以上给出的反应温度，合适的反应时间通常在10分钟到48小时之间的范围内。

式I的碱可用酸转化为相关的酸加成盐，例如通过等当量的酸与碱在如乙醇的优选的惰性溶剂里反应，接着将溶剂蒸除。这个反应合适的酸尤其是那些生成生理上可接受的盐的酸。因此可使用无机酸，如硫酸、亚硫酸、连二硫酸、硝酸、如盐酸或氢溴酸的氢卤酸、如正磷酸的磷酸、氨基磺酸，此外可以使用有机酸，尤其是脂肪族的、脂环族的、芳脂族的、芳香族的或杂环的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、辛酸、癸酸、棕榈酸、十八酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、三甲氧基苯甲酸、金刚烷甲酸、对甲苯磺酸、羟基乙酸、双羟萘酸、氯苯氧乙酸、天门冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、乙醛酸、棕榈酸、对氯苯氧异丁酸、环己烷基甲酸、葡萄糖-1-磷酸酯、萘磺酸与萘二磺酸或十二烷基硫酸。

生理上不可接受的酸成的盐，比如苦味酸盐，可以用于分离和/或纯化式I化合物。

另一方面，用碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)可将式I化合物转化成对应的金属盐，尤其是碱金属盐或碱土金属盐，或转化成对应的铵盐。合适的盐还可以为取代的铵盐，比如二甲基、二乙基与二异丙基铵盐，单乙醇、二乙醇及二异丙醇铵盐，环己基与二环己基铵盐、二苄基亚乙基二铵盐，还比如与精氨酸或赖氨酸成的盐。

如果需要，式I的游离碱可通过用如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾的强碱处理，将其从其盐里释放出来，只要在分子里没有其它的酸性基团存在。在本例中，式I化合物具有游离的酸性基团，用强碱处理也可得到盐。合适的碱为碱金属氢氧化物，碱土金属的氢氧化物或伯、仲、或叔胺形式的有机碱。

本文所述的每步反应，可任选随后进行一种或多种后处理过程和/或分离过程。适合的这样的过程在本领域是众所周知的，例如从标准著作如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods ofOrganic Chemistry，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart中得知。这种方法的例子包括但不限于蒸发溶剂、蒸馏、结晶、分级结晶、萃取法、洗脱、消化法过程、过滤过程、色谱法、高效液相色谱法和干燥过程，尤其是真空和/或升高温度中的干燥过程。

本文所述的化合物是11β-HSD1酶的选择性抑制剂。因此本发明涉及本发明该化合物抑制11β-羟基类固醇脱氢酶1还原酶活性的用途，该酶负责将可的松转化为皮质醇。

结构式I的11β-HSD1抑制剂一般有小于约500nM的抑制常数IC50，优选小于约100nM。一般来说，一种化合物的11β-HSD2和11β-HSD1的IC50比至少是约2或更大，优选约10或更大。更优选的是11β-HSD2和11β-HSD1的IC50比是约20或更大的化合物。例如，本发明的化合物理想地对11β-HSD2的抑制常数IC50大于约1000nM，优选大于5000nM。

本发明包括11β-HSD1抑制剂在治疗、控制、改善、预防、延缓本文所述疾病和状况发病或减少该疾病和状况发展风险中的用途，所述疾病和状况是哺乳类病患，尤其是人类的皮质醇和/或其他皮质类固醇过量或量失控所介导的，该用途通过施用有效量的结构式I化合物或其药学上可接受盐或溶剂化物实现。11β-HSD1酶的抑制限制了可的松的转化，对皮质醇而言可的松一般是惰性的，皮质醇如果过量可引起或贡献于这些疾病和状况的症状的出现。

因此，本发明优选实施方案是本发明的化合物作为11β-HSD1抑制剂的用途。

本发明更优选的实施方案是本发明的化合物在制备药物中的用途。

本发明更优选的实施方案是本发明的化合物在制备治疗和/或预防由高皮质醇水平引发、介导和/或传播的疾病的药物的用途。

本发明更优选的实施方案是本发明化合物在制备治疗和/或预防一种或多种疾病或状况的药物中的应用，所述疾病或状况选自代谢综合征，糖尿病，尤其是非胰岛素依赖型糖尿病，糖尿病前期，胰岛素耐受，糖耐量低减，高血糖，肥胖，与体重相关的疾病，脂质紊乱如血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血、低HDL水平或高LDL水平，青光眼、骨质疏松症、糖皮质激素介导的对神经功能的影响，如认知功能障碍、焦虑或抑郁症，神经退行性疾病，免疫系统疾病如肺结核、麻风病或银屑病，高血压、动脉粥样硬化及其后遗症，血管再狭窄，心血管疾病，胰腺炎，视网膜病变，神经病变及肾病。

本发明另一方面公开了一种治疗需要此种治疗的哺乳类患者的状况的方法，所述状况选自高血糖、糖耐量低减、胰岛素耐受、肥胖、脂质紊乱、血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL水平、高LDL水平、动脉粥样硬化及其后遗症、血管再狭窄、胰腺炎、腹部肥胖、神经退行性疾病、视网膜病变、肾病、神经病变、代谢综合征、高血压和以胰岛素耐受为其中组分的其他状况和失调，所述方法包括以治疗所述疾病的有效量将结构式I的化合物施用于患者。

本发明另一方面公开了一种延迟需要此种治疗哺乳类患者的状况发病的方法，所述状况选自高血糖、糖耐量低减、胰岛素耐受、肥胖、脂质紊乱、血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL水平、高LDL水平、动脉粥样硬化及其后遗症、血管再狭窄、胰腺炎、腹部肥胖、神经退行性疾病、视网膜病变、肾病、神经病变、代谢综合征、高血压和以胰岛素耐受为其中组分的其他疾病和失调，所述方法包括以延迟所述疾病发病的有效量将结构式I的化合物施用于患者。

本发明更优选的实施方案是一种药物组合物，其特征在于含有治疗有效量的本发明的一种或多种化合物。

本发明更优选的实施方案是一种药物组合物，其特征在于进一步含有除本发明化合物外的一种或多种其他化合物，所述化合物选自生理上可接受的赋形剂、助剂、佐剂、稀释剂、载体和药学活性物质。

本发明另一优选实施方案是一种由单独包装的下列成分组成的装置(药盒)

a)治疗有效量的本发明的一种或多种化合物，以及

b)治疗有效量的除本发明化合物外的一种或多种药学活性物质。

结构式I的化合物可与一种或多种其他药物合用，治疗、预防、抑制或改善结构式I化合物或其他药物对其有效的疾病或状况。典型地，所述药物合用比任一药物单独使用更安全或更有效，或所述药物合用比基于所述单个药物另外的性质所预期的更安全或更有效。这种其他的药物可以以常用的途径和量，与结构式I的化合物同时或依次给药。结构式I的化合物与一种或多种其他药物同时使用时，优选含有这种其他药物和结构式I化合物的组合产物。但是联合疗法还包括结构式I化合物和一种或多种其他药物以不同的重叠进度给药的治疗。本发明的化合物与所述其他活性成分合用时，与每种单独使用相比，本发明的化合物、所述其他活性成分或此二者可以以更低剂量有效使用，这在本发明的考虑范围内。因此，除了结构式I的化合物，本发明的药物组合物还包括那些含有一种或多种其他活性成分的药物组合物。可与结构式I化合物联合给药，或单独给药，或在同样药物组合物中给药的其他活性成分的例子包括但不限于：二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂；包括PPARγ激动剂的胰岛素增敏剂，如格列酮类(glitazones)(例如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗格列酮等)以及其他PPAR配体，包括如KRP-297的PPAR-α/γ双激动剂，以及PPARα激动剂如吉非罗齐、安妥明、非诺贝特和苯扎贝特，和如二甲双胍和苯乙双胍的双胍；胰岛素或胰岛素模拟物；磺酰脲类和其他胰岛素促分泌素，如甲苯磺丁脲、格列吡嗪、氯茴苯酸及相关物质；α-葡萄糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖；胰高血糖素受体拮抗剂，例如WO 98/04528、WO 99/01423、WO 00/39088和WO00/69810中公开的那些；GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂如在WO 00/42026和WO00/59887中公开的那些；GIP、GIP模拟物，如在WO00/58360中公开的那些，和GIP受体激动剂；PACAP、PACAP模拟物，和PACAP受体3激动剂如在WO 01/23420中公开的那些模拟物；降低胆固醇的药物，如HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀、罗苏伐他汀以及其他他汀)，胆汁酸螯合剂(考来烯胺、考来替泊，和交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物)，烟醇，烟酸或其盐，胆固醇吸收抑制剂，如依泽替米贝和β-谷甾醇，酰基辅酶A；胆固醇酰基转移酶抑制剂，如阿伐麦布和如普罗布考的抗氧化剂；PPARδ激动剂，如在WO97/28149中公开的那些；抗肥胖化合物如芬氟拉明，右芬氟拉明，芬特明，西布曲明，奥利司他，神经肽Y1或Y5拮抗剂，CB1受体反向激动剂和拮抗剂，肾上腺素能受体激动剂，黑皮质素受体激动剂，尤其是黑皮质素-4受体激动剂，ghrelin拮抗剂，和黑色素聚集激素(MCH)受体拮抗剂；回肠胆汁酸转运体抑制剂；除糖皮质激素外，用于炎症状况的物质如阿斯匹林、非甾体抗炎药、柳氮磺胺吡啶和选择性环氧化酶-2抑制剂；蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制剂；抗高血压药包括那些作用于血管紧张素或肾素系统的药物，如血管紧张素转换酶抑制剂，血管紧张素II受体拮抗剂或肾素抑制剂，如卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利、雷米普利、佐芬普利、坎地沙坦酯、环庚塞、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、他索沙坦、替米沙坦和缬沙坦；以及胆固醇酯转运蛋白抑制剂(CETP)。上述组合包括结构式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及一种或多种其他活性化合物。非限制的例子包括结构式I化合物与两个或更多选自双胍、璜酰脲、HMG-CoA还原酶抑制剂、PPAR激动剂、PTB-1B抑制剂、DP-IV抑制剂和抗肥胖化合物的活性化合物合用。

本发明另一方面公开了一种减少需要此种治疗的哺乳类患者的状况发展风险的方法，所述状况选自高血糖、糖耐量低减、胰岛素耐受、肥胖、脂质紊乱、血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症，高胆固醇血症、低HDL水平、高LDL水平、动脉粥样硬化及其后遗症、血管再狭窄、胰腺炎、腹部肥胖、神经退行性疾病、视网膜病变、肾病、神经病变、代谢综合征、高血压和以胰岛素耐受为其中组分的其他状况和失调，所述方法包括以有效降低发展所述状况风险的有效量将结构式I化合物施用于患者。

本发明另一方面公开了一种治疗需要此种治疗的哺乳类患者的状况的方法，所述状况选自高血糖、糖耐量低减、胰岛素耐受、肥胖、脂质紊乱、血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症，高胆固醇血症、低HDL水平、高LDL水平、动脉粥样硬化及其后遗症、血管再狭窄、胰腺炎、腹部肥胖、神经退行性疾病、视网膜病变、肾病、神经病变、代谢综合征、高血压和以胰岛素耐受为其中组分的其他状况和失调，所述方法包括将有效量的结构式I定义的化合物和选自下述物质的化合物施用于患者：二肽基肽酶-IV(DP-IV)抑制剂；选自PPARγ激动剂、PPARα激动剂、PPAR-α/γ双激动剂和双胍的胰岛素增敏剂；胰岛素和胰岛素模拟物；磺酰脲类和其他胰岛素促分泌素；α-葡萄糖苷酶抑制剂；胰高血糖素受体拮抗剂；GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂；GIP、GIP模拟物和GIP受体激动剂；PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；降低胆固醇的物质，选自HMG-CoA还原酶抑制剂、螯合剂、烟醇、烟酸或其盐、胆固醇吸收抑制剂、酰基辅酶A；胆固醇酰基转移酶抑制剂和抗氧化剂；PPAR δ激动剂、抗肥胖化合物、回肠胆汁酸转运体抑制剂；除糖皮质激素外的抗炎症物质；蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制剂；和抗高血压药，包括那些作用于血管紧张素或肾素系统的药物，如血管紧张素转换酶抑制剂，血管紧张素II受体拮抗剂或肾素抑制剂，如卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利、雷米普利、佐芬普利、坎地沙坦酯、环庚塞、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、他索沙坦、替米沙坦和缬沙坦；以有效治疗所述状况的量施用于患者的所述合物；可与结构式I化合物合用的二肽基肽酶-IV抑制剂，包括在WO 03/004498、WO 03/004496，EP 1258476，WO02/083128，WO 02/062764，WO 03/00025，WO 03/002530，WO03/002531，WO 03/002553，WO 03/002593，WO 03/000180和WO03/000181中公开的那些。具体的DP-IV抑制剂化合物，包括异亮氨酸噻唑烷、NVP-DPP728、P32/98和LAF 237。

能与结构式I化合物合用的抗肥胖化合物包括芬氟拉明，右芬氟拉明，芬特明，西布曲明，奥利司他，神经肽Y1或Y5拮抗剂，大麻素CB1拮抗剂或受体反向激动剂，黑皮质素受体激动剂，尤其是黑皮质素-4受体激动剂，ghrelin拮抗剂，黑素聚集激素(MCH)受体拮抗剂。能与结构式I化合物合用的抗肥胖化合物的综述参见S.Chaki等，″Recent advances in feeding suppressing agents：potential therapeuticstrategy for the treatment of obesity(进食抑制剂的新进展：治疗肥胖的潜在治疗策略)，″Expert Opin.Ther.Patents，11：1677-1692(2001)和D.Spanswick与K.Lee，″Emerging antiobesity drugs，″Expert Opin.EmergingDrugs，8：217-237(2003)。

能与结构式I化合物合用的神经肽Y5拮抗剂包括在U.S.专利No.6,335,345和WO 01/14376中公开的那些，以及GW59884A、GW569180A、LY366377和COP-71683A确认的具体化合物。

可以与式I化合物合用的大麻素CB-1受体拮抗剂包括以下公开的那些：PCT公开说明书WO 03/007887；U.S.专利No.5,624,941，如利莫那班；PCT公开说明书WO 02/076949，如SLV-319；U.S.专利No.6,028,084；PCT公开说明书WO 98/41519；PCT公开说明书WO00/10968；PCT公开说明书WO 99/02499；U.S.专利No.5,532,237和U.S.专利No.5,292,736。

可与式I化合物合用的黑皮质素受体激动剂包括在WO 03/009847、WO 02/068388、WO 99/64002、WO 00/74679、WO 01/70708和WO01/70337，以及J.D.Speake等，″Recent advances in the development ofmelanocortin-4receptor agonists(黑皮质素-4受体激动剂开发的新进展)”，Expert Opin.Ther.Patents，12：1631-1638(2002)中公开的那些。

本发明另一方面公开了一种治疗需要此种治疗的哺乳类患者的状况的方法，所述状况选自高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高三酸甘油脂血症、血脂异常，所述方法包括将治疗有效量的结构式I定义的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂施用于患者。

尤其是，本发明另一方面公开了一种治疗需要此种治疗的哺乳类患者的状况的方法，所述状况选自高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酯血症和血脂异常，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀。

更尤其是，本发明另一方面公开了一种治疗需要此种治疗的哺乳类患者的状况的方法，所述状况选自高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL平、高脂血症、高甘油三酯脂血症和血脂异常，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是选自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀、和罗苏伐他汀的他汀。

本发明另一方面公开了一种降低状况发展风险的方法，所述状况选自高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酯血症和血脂异常以及这些状况的后遗症，所述方法包括将治疗有效量的结构式I定义的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂施用于需要此种治疗的哺乳类患者。

本发明另一方面公开了一种延迟需要此种治疗的人类患者的动脉粥样硬化发病，或降低该疾病发展风险的方法，该方法包括将治疗有效量的结构式I定义的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂施用于所述患者。

尤其是，本发明公开了一种延迟需要此种治疗的人类患者的动脉粥样硬化发病，或降低该疾病发展风险的方法，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀。

更尤其是，公开了一种延迟需要此种治疗的人类患者的动脉粥样硬化发病，或降低该疾病发展风险的方法，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是选自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀、罗苏伐他汀的他汀。

更尤其是，本发明公开了一种延迟需要此种治疗的人类患者的动脉粥样硬化发病，或降低该疾病发展风险的方法，其中所述他汀是辛伐他汀。

本发明另一方面公开了一种延迟需要此种治疗的人类患者的动脉粥样硬化发病，或降低该疾病发展风险的方法，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀，并进一步包括将胆固醇吸收抑制剂施用于患者。

更尤其是，本发明另一方面公开了一种延迟需要此种治疗的人类患者的动脉粥样硬化发病，或降低该疾病发展风险的方法，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀，所述胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝。

本发明另一方面公开了一种包含结构式I化合物的药物组合物，该化合物选自：DP-IV抑制剂；选自PPARα激动剂、PPAγR激动剂和PPAR-α/γ双激动剂和双胍的胰岛素增敏剂；胰岛素和胰岛素模拟物；磺酰脲类和其他胰岛素促分泌素；α-葡萄糖苷酶抑制剂；胰高血糖素受体拮抗剂；GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂；GIP、GIP模拟物和GIP受体激动剂；PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；降低胆固醇的物质，选自HMG-CoA还原酶抑制剂、螯合剂、(烟醇、烟酸或其盐、胆固醇吸收抑制剂、酰基辅酶A；胆固醇酰基转移酶抑制剂和抗氧化剂；PPAR δ激动剂、抗肥胖化合物、回肠胆汁酸转运体抑制剂；除糖皮质激素外的抗炎症物质；蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制剂；和抗高血压药，包括那些作用于血管紧张素或肾素系统的药物，如血管紧张素转换酶抑制剂，血管紧张素II受体拮抗剂或肾素抑制剂，如卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利、雷米普利、佐芬普利、坎地沙坦酯、环庚塞、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、他索沙坦、替米沙坦和缬沙坦；胆固醇酯转运蛋白抑制剂(CEPT)以及药学上可接受的载体。

本发明另一个实施方案是一种制备所述药物组合物的方法，其特征在于将本发明的一种或多种的化合物，以及选自固体、液体或半液体赋形剂、助剂、佐剂、稀释剂、载体和除本发明化合物外的药学活性物质的一种或多种化合物转变成合适的剂型。

本发明的药物组合物可以以能达到预期目的的任意方式给药。例如可以是口服、肠胃外、局部、肠内、静脉注射、肌肉注射、吸入、鼻腔、关节内、椎管内、经气管、经眼、皮下、腹腔、透皮或口腔途径给药。可交替地或同时地口服给药。给药剂量取决于接受者的年龄、健康状况和体重，如果有的话还取决于同时治疗的种类，治疗频率和所需效果的性质。优选肠胃外给药。尤其优选口服给药。

合适的剂型包括但不限于胶囊、片剂、丹剂、糖丸剂型、半固体制剂、粉末剂、颗粒剂、栓剂、软膏、霜剂、洗剂、吸入剂、注射剂、巴布剂、凝胶剂、胶带剂、滴眼剂、溶液剂、糖浆剂、气溶胶剂、混悬剂、乳剂，可以按照本领域已知的方法制备，例如如下所述：

片剂：

把活性成分(一种或多种)和助剂混合，把所述混合物压制成片(直接压片)，任选部分混合物制粒后压片。

胶囊剂：

把活性成分(一种或多种)和助剂混合得到流动性粉末，任选把粉末制粒，将粉末/颗粒充填到开口胶囊里，把胶囊封口。

半固体制剂(软膏，凝胶剂，霜剂)：

把活性成分(一种或多种)溶解/分散到水性或油性载体中，随后将水相/油相与互补的油相/水相混合，使之均匀化(只适于霜剂)。

栓剂(直肠剂和阴道剂)：

把活性成分(一种或多种)溶解/分散在加热液化的载体材料里(直肠剂：载体材料通常是蜡；阴道剂：载体材料通常是胶凝剂的加热溶液)，把混合物倒入栓模中，退火并从模中取出栓剂。

气溶胶剂：

把活性成分(一种或多种)分散/溶解到抛射剂中，将所述混合物装入雾化器。

一般药物组合物和/或药物制剂制备的非化学路线，包括本领域所知的在适当机械装置上的加工步骤，将本发明的一种或多种化合物转变成适宜施用于需要此种治疗的患者的剂型。通常把本发明的一种或多种化合物转变成包含另外的一种或多种化合物的剂型，所述另外的化合物选自载体、赋形剂、助剂和除本发明化合物外的药学活性成分。适当的加工步骤包括但不仅限于各个活性和非活性成分的合并、研磨、混合、制粒、溶解、分散、均匀化、注模和/或压片。进行所述加工步骤的机械装置是本领域所知的，例如从乌尔曼工业化学百科全书第五版(Ullmann′sEncyclopedia of Industrial Chemistry，5th Edition)可知。在这方面，活性成分优选本发明的至少一种化合物，以及除了本发明化合物外的一种或多种额外的化合物，其表现出有价值的药学性质，优选除了本文公开的本发明化合物外的那些药学活性成分。

尤其适合于口服的是片剂、丸剂、包衣片、胶囊、粉末剂、颗粒剂、糖浆剂、液汁制剂或滴剂，适合直肠使用的是栓剂，适合胃肠外使用的是溶液剂，优选油基或水溶液，更优选混悬剂、乳剂或植入剂，适合局部使用的是软膏、霜剂或粉末剂。新型化合物也可以冻干，使用得到的冻干粉，例如用于注射剂制备。所指出的制剂可以是无菌的和/或包含助剂，如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、改变渗透压的盐、缓冲物质、染料、矫味剂和/或许多进一步的有效成分，例如一种或多种的维生素。

合适的赋形剂是有机或无机物质，适于肠道(如口服)、胃肠外或局部给药，并且不与新型化合物反应，如水、植物油、苄醇、烷撑二元醇(alkylene glycols)、聚乙二醇、三醋酸甘油酯、明胶、碳水化合物如乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇或淀粉(玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉)、纤维素制剂和/或磷酸钙如磷酸三钙或磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或凡士林。

如果需要，可以添加崩解剂，如上面提到的淀粉，还有羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，或褐藻酸或其盐，如海藻酸钠。助剂包括但不限于流动调节剂和润滑剂，例如二氧化硅，滑石粉，硬脂酸盐或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。糖衣丸芯有合适的包衣，如果需要该包衣可耐胃液。为此可用浓的糖溶液，可任选包括阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、包衣液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了制备耐胃液的包衣或提供具有长效优点的剂型，片剂、糖衣丸或丸剂可以包括内剂量和外剂量组成部分，后者是前者上的包裹形式。两个组成部分可以由肠溶层分开，以抵抗在胃中的分解，使内部成分完整得进入十二指肠或延迟释放。使用各种能用于这种肠溶层或包衣的材料，包括若干聚合物酸，以及聚合物酸和如下材料的混合物，该材料如虫胶、乙酰基醇(acetyl alcohol)、如乙酰基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素或羟丙甲基-纤维素邻苯二甲酸酯的适合的纤维素制剂的溶液。可以将染料或色素加入药片或糖衣丸包衣中，例如为了识别或表征活性化合物剂量组合。

合适的载体物质是有机或无机物质，适于肠道内(如口服)或肠道外给药或局部用，并且不和所述新型化合物反应，例如水、植物油、苄醇、聚乙二醇、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉和凡士林油。尤其是片剂、包衣片、胶囊剂、糖浆剂、混悬剂、滴剂或栓剂用于肠道内给药；溶液，优选油性或水溶液，更进一步优选混悬剂、乳剂或植入剂，用于注射给药；软膏、霜剂或粉末剂用于局部敷用。新型化合物也可以冻干，可以使用得到的冻干粉，例如用于注射剂制备。

所指出的制剂可以是无菌的和/或包含如润滑油的赋形剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲物质、色素、调味剂和/或香料。如果需要，所述制剂也可以包含一种或多种进一步活性化合物，如一种或多种的维生素。

其他可口服的药物制剂包括由明胶制成的压接式胶囊(push-fitcapsules)，以及由明胶和如甘油或山梨醇的增塑剂制成的软的密封胶囊。该压接式胶囊可以包含颗粒形式的所述活性化合物，该活性化合物可以与如乳糖的填充剂，如淀粉的粘结剂，和/或如滑石粉或硬脂酸镁的润滑剂，以及任选的稳定剂相混合。软胶囊中的活性化合物优选溶解或混悬在如脂肪油或液体石蜡的合适液体中。另外可以添加稳定剂。

可含有本发明新型组合物用于口服施用的液体形式包括水溶液，适当矫味的糖浆剂，水性或油性混悬剂，用食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油矫味的乳剂，以及酏剂和类似的药物赋形剂。水性混悬剂的合适分散剂或助悬剂包括合成的和天然的树胶，如西黄蓍胶、阿拉伯胶、褐藻胶、右旋糖苷、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。

胃肠外给药的适宜制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液，例如水溶性盐和碱性溶液。此外，可以施用作为适合的油性注射混悬剂的活性化合物的混悬液。合适的亲脂性溶剂或赋形剂包括脂肪油，例如芝麻油或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400(所述化合物可溶于PEG-400)。

水性注射混悬剂可以含有增加混悬液粘度的物质，包括如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或右旋糖酐，任选混悬剂还可包含稳定剂。

对于吸入喷雾剂给药，可以使用活性成分或溶于或悬浮在抛射气体或抛射气体混合物(如二氧化碳或氟氯碳)中的喷雾。微粉化形式的活性成分有利于此处使用，这种情况下可以存在一种或多种另外的生理上可接受的溶剂，如乙醇。吸入性溶液可借助常规吸入剂给药。

可用于直肠给药的可能的药物制剂包括如栓剂，其由一种或多种的所述活性化合物和栓剂基质的组合组成。合适的栓剂基质如天然的或合成的甘油三酯，或石蜡烃类。此外，也可使用明胶直肠胶囊，其由一种或多种所述活性化合物和基质的组合组成。可能的基质材料包括如液体甘油三酸脂、聚乙二醇或石蜡烃类。

为在药物中使用，本发明的化合物为药学上可接受盐的形式。但是其他盐类可用于本发明化合物或其药学上可接受的盐的制备。本发明化合物适合的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可以例如通过将本发明化合物的溶液与药学上可接受的酸溶液相混合而形成，所述的酸如盐酸、硫酸、甲基磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，本发明的化合物带有酸性基团时，适合的其药学上可接受的盐可包括碱金属盐，如钠盐或钾盐，碱土金属盐，如钙盐或镁盐，以及与合适的有机碱形成的盐如季铵盐。

本发明在其范围内包括以上本发明化合物的前体药物。一般而言，此前体药物是本发明所述化合物的功能性衍生物，可容易在体内转换成所需的本发明化合物。例如在Design of Prodrugs，编者H.Bundgaard，Elsevier，1985中，描述了合适的前体药物衍生物的选择和制备的常规方法。

所述药物制剂可作为人用和兽用药物使用。本文所使用的术语“有效量”是指由例如研究者或临床医师所寻求的，能引起组织、系统、动物或人生物或医学应答的药物或药学试剂的量。此外术语“治疗有效量”是指与没有接受这种量的相应受试对象相比，能导致疾病、紊乱或副作用的改善治疗、愈合、预防或改善，或降低疾病或紊乱进展速度的任意量。该术语还在其范围内包括有效增强正常生理功能的量。一种或多种本发明化合物的所述治疗有效量为熟练技术人员所知，或可通过本领域所知标准方法容易确定。

本发明所述物质一般以类似于商业制剂的方式施用。通常治疗有效的适宜剂量介于每个剂量单位0.0005mg和1000mg之间，优选介于每个剂量单位0.005mg和500mg之间，尤其介于每个剂量单位0.5mg和100mg之间。每日剂量优选介于约0.001和10mg/公斤体重之间。

剂量可随具体化合物的功能，症状严重程度和受试对象对副作用的易感性而变化，这些技术容易理解。某些所述具体化合物比其他的更有效。本领域技术人员容易通过各种方法确定特定化合物的优选剂量。优选的方法是测量特定化合物的生理效能。

宿主或患者可以是任何哺乳动物物种，例如灵长类，尤其是人类；啮齿动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、犬、猫等。动物模型对实验研究有价值，提供了人类疾病的治疗模型。

不过个体患者的具体剂量取决于众多因素，例如所用具体化合物的疗效、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食种类、给药时间和途径、排泄率、给药方式和剂型、药物组合物，以及与所述治疗有关的特定疾病的严重程度。个体患者的具体治疗有效剂量可容易地由例如为治疗提供建议或是参与治疗的医生或医师通过常规试验确定。

在许多疾病中，某一特定细胞对用受试化合物进行的治疗的易感性可通过体外试验确定。通常，所述细胞是与各种浓度的受试化合物共同培养一段时间，这段时间足以让活性物质显示相关反应，通常介于约一小时至一周之间。体外试验可使用来自于活检样本的培养细胞。

即便没有进一步的细节，仍认为本领域技术人员能在最宽范围内利用以上说明。因此优选实施方案应只被视为描述性的公开，这种公开无论如何都绝对不具限制性。

之前的以及其后所有温度都以℃显示。在以下实施例中“常规后处理”是指，必要时除去溶剂，必要时添加水，必要时调整pH值至介于2和10之间，这取决与最终产物的构成，混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷提取，分离各相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，必要时用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发，由硅胶色谱法、制备性高效液相色谱法和/或结晶纯化产物。如果需要，冷冻干燥纯化的化合物。

质谱(MS)：ESI(电喷雾电离)(M+H)⁺

简写和首字母缩略语列表：

AcOH醋酸；anh无水的；atm大气压；BOC叔丁氧碳基；CDI 1，1′-羰基二咪唑；conc浓的；d天；dec分解；DMAC N，N-二甲基乙酰胺；DMPU 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮；DMF N，N-二甲基甲酰胺；DMSO二甲基亚砜；DPPA二苯基磷酰叠氮化物；EDCI 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；EtOAc乙酸乙酯；EtOH乙醇(100％)；Et₂O二乙醚；Et₃N三乙胺；h小时；MeOH甲醇；pet.ether石油醚(馏程30-60℃)；temp.温度；THF四氢呋喃；TFA三氟AcOH；Tf三氟甲磺酰基。

本发明的通式I的化合物可以根据以下方案1和2和实施例的程序制备。在全部制备方法中，全部原材料是已知的或可容易地从已知的原材料制备。

方案1

实施例1

(2-氟-苯基)-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮

步骤1：甲酰化

1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛

化合物的制备如Seung-Jun Oh等(Bioorg.Med.Chem.，2004，12，5505)所述。

在0℃在氮气下滴加POCl₃(45ml)至干燥DMF(28ml)和在0℃搅拌该混合物15分钟。慢慢地添加7-氮杂吲哚(25g，0.21mol)。然后搅拌反应混合物至室温然后在80℃搅拌24h。反应完成之后，反应混合物倾倒入冰，用冷却NaOH 1N溶液中和，用乙酸乙酯然后用CH₂Cl₂/MeOH(90/10)提取，用NaOH 1N溶液碱化和再次用CH₂Cl₂/MeOH(90/10)提取。有机相用Na₂SO₄干燥和浓缩至干燥而得到橙色固体(16.3g)。

HPLC-MS(M+1)147.1

¹HNMR(DMSO-d₆)7.30(dd，1H)，8.36-8.43(m，2H)，8.49(s，1H)，9.94(s，1H)，12.82(s，1H)

步骤2：Knoevenagel

2-氰基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-丙烯酸甲酯

7-氮杂吲哚-3-甲醛(3.36g，22.99毫摩尔)被吸收于60ml的甲醇并冷却至0℃。添加哌啶(2.5ml，25.28毫摩尔)，随后是氰乙酸乙酯(2.23ml，25.27毫摩尔)。在室温搅拌反应5小时，然后浓缩用水猝灭并过滤而得到黄色固体产物(4.07g)。

HPLC-MS(M+1)228.0

¹HNMR(DMSO-d₆)3.85(s，3H)，7.33(dd，1H)，8.42(d，1H)，8.55(d，1H)，8.60(s，1H)，8.65(s，1H)

步骤3：二氰化物形成

2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-丁二腈

氰基酯(4.42g，19.45毫摩尔)被吸收于甲醇(60ml)和水(12毫升)。添加氰化钾(2.53g，38.85毫摩尔)。反应混合物回流2.5小时。反应物料被浓缩然后用水猝灭，用乙酸乙酯提取经Na₂SO₄干燥。通过柱色谱法使用CH₂Cl₂/MeOH(95/05)作为洗脱液纯化得到带褐色的固态产物(2.67g)。

HPLC-MS(M+1)197.0

¹HNMR(DMSO-d₆)3.46(d，2H)，5.02(s，1H)，7.18(dd，1H)，7.63(s，1H)，8.17(d，1H)，8.32(d，1H)，11.93(s，1H)

步骤4：环化作用

3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基-吡咯烷-2，5-二酮

二氰化物(0.64g，3.26毫摩尔)被吸收于(3ml)的冰醋酸和滴加硫酸(0.64毫升)。反应混合物在120℃加热1.5小时。混合物被浓缩和用水猝灭随后用乙酸乙酯提取。有机层浓缩至干和残余物通过柱色谱法使用庚烷/乙酸乙酯(10/90)然后乙酸乙酯作为洗脱液纯化而得到橙色固体(0.368g)。

HPLC-MS(M+1)216.1

¹HNMR(DMSO-d₆)2.87(dd，1H)，3.18(dd，1H)，4.38(dd，1H)，7.10(dd，1H)，7.50(s，1H)，7.90(d，1H)，8.24(d，1H)，11.33(s，1H)，11.60(s，1H)

步骤5：还原

3-吡咯烷-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

LAH(0.211克，5.5毫摩尔)被吸收于RB瓶并冷却至0-5℃，慢慢地添加干燥THF(10毫升)随后添加二酮(0.25克，1.1毫摩尔)。反应混合物被加热到回流过夜，用水，15％NaOH和水猝灭。由乙酸乙酯萃取所需产物和浓缩得到油(187毫克)作为粗产品，其用于下一步而没有进一步纯化。

¹HNMR(DMSO-d₆)1.78(m，2H)，2.15(m，2H)，2.7-3.05(m，2H)，3.2-3.45(m，3H)，7.03(dd，1H)，7.29(s，1H)，8.01(d，1H)，8.21(d，1H)，11.37(s，1H)

步骤6：酰化作用

(2-氟-苯基)-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮

上述的胺(0.2g 1.08毫摩尔)溶解于DMF(3ml)并冷却至0℃。然后添加HOBt(0.0432g 0.318毫摩尔)，EDCI(0.303g 1.59毫摩尔)，随后是三乙胺(0.44ml)和2-氟苯甲酸(0.178g 1.27毫摩尔)。在室温搅拌该混合物过夜，用20ml的10％碳酸氢钠溶液猝灭和用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯被浓缩且纯产物通过柱色谱法作为灰白色固体(0.050g)获得。

HPLC-MS(M+1)310.1

¹HNMR(CDCl₃)2-2.5(m，2H)，3.4-4(m，4H)，4.2(m，1H)，7-7.5(m，6H)，7.9(dd，1H)，8.30(s，1H)，11.25(s，1H)

以下化合物由如实施例1所述相似的路线制造

实施例2

(4-甲氧基-2-甲基苯基)-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮

HPLC-MS(M+1)336.0

¹HNMR(CDCl₃)2-2.5(m，2H)，2.3(s，3H)，3.2-4(m，4H)，3.8(s，3H)，4.25(m，1H)，6.75(m，2H)，7.1-7.3(m，3H)，8.0(dd，1H)，8.35(s，1H)，10.6(sl，1H)

实施例3

(环己基)-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮

HPLC-MS(M+1)298.3

¹HNMR(CDCl₃)1-2.5(m，13H)，3.4-3.9(m，4H)，4.1(m，1H)，7.1-7.3(m，2H)，8.15(dd，1H)，8.35(s，1H)，10.8(sl，1H)

实施例4

(吡啶-3-基)-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶二烯-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮

HPLC-MS(M+1)293.1

¹HNMR(MeOD)2.1-2.5(m，2H)，3.6-4(m，4H)，4.2(m，1H)，7.1(dd，1H)，7.3(d，1H)，7.5(m，1H)，7.9-8.3(m，3H)，8.65(dd，1H)，8.8(s，1H)

实施例5

[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-邻甲苯基-甲酮

HPLC-MS(M+1)306.3

¹HNMR(CDCl₃)2.1-2.5(m，2H)，3.5(s，3H)，3.3-4.2(m，5H)，7.1-7.5(m，6H)，8.15-8.3(m，2H)

实施例6

(2-甲基-2-苯基-1)-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-丙烷-1-酮

HPLC-MS(M+1)334.1

¹HNMR(DMSO-d₆)1.5(s，6H)，1.6-2.2(m，2H)，2.6-2.9(m，1H)，3.1-3.9(m，4H)，6.9-7.5(m，7H)，7.9(dd，1H)，8.2(s，1H)

实施例7

(4-二甲基氨基苯基)-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮

HPLC-MS(M+1)335.1

实施例8

(1-苯基-环丙基)-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮

HPLC-MS(M+1)332.2

¹HNMR(DMSO-d₆)0.75-1.4(m，4H)，1.8-2.2(m，2H)，3.1-3.9(m，5H)，6.9-7.4(m，7H)，7.9(dd，1H)，8.2(s，1H)

实施例9

2-(4-氯苯基)-2-甲基-1-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-丙烷-1-酮

HPLC-MS(M+1)368.0

¹HNMR(CDCl₃)1.5(m，6H)，1.7-2.3(m，2H)，2.8-4.1(m，5H)，6.9-7.5(m，6H)，7.9(dd，1H)，8.30(s，1H)，9.6(s，1H)

实施例10

2-甲基-2-苯氧基-1-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-丙烷-1-酮

HPLC-MS(M+1)350.2

实施例11

(1-4(氯-苯基)环丁基-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮

HPLC-MS(M+1)380.0

¹HNMR(MeOD)1.8-2.5(m，6H)，2.7-3.25(m，4H)，3.5-4(m，3H)，6.9-7.5(m，6H)，8.0(dd，1H)，8.15(sl，1H)

以下化合物由如实施例1所述的相似路线通过使用3-哌啶-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶代替3-吡咯烷-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶制造

实施例12

2-(4-氯-苯氧基)-2-甲基-1-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-丙烷-1-酮

HPLC-MS(M+1)398.1

¹HNMR(DMSO-d₆)1.1-1-9(m，4H)，1.61(s，6H)，2.65-3.2(m，3H)，4.6(d，2H)，6.8-7.1(m，4H)，7.39(d，2H)，7.69(d，1H)，8.16(d，1H)，11.33(s，1H)

实施例13

2-甲基-1-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-2-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-丙烷-1-酮

HPLC-MS(M+1)501.2

实施例14

4-(4-氟-苯氧基)-3，3-二甲基-1-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-丁烷-1-酮

HPLC-MS(M+1)410.2

实施例15

2-(4-氯-苯基)-2-甲基-1-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-丙烷-1-酮

HPLC-MS(M+1)382.1

实施例16

[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-甲酮

HPLC-MS(M+1)380.1

实施例17

4-(4-氟-苯氧基)-3，3-二甲基-1-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-丁烷-1-酮

HPLC-MS(M+1)396,1

¹HNMR(DMSO-d₆)1.13(d，6H)，2.04(m，1H)，2.38(m，3H)，3.25-4.05(m，7H)，6.91(m，2H)，7.07(m，3H)，7.33(dd，1H)，8.00(m，1H)，8.22(d，1H)，11.47(sl，1H)

实施例18

[1-(4-氟-苯氧基)-环丙基]-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮

HPLC-MS(M+1)366,1

¹HNMR(DMSO-d₆)0.90-1.52(m，5H)，2.01(m，1H)，2.31(m，1H)，3.40-4.25(m，4H)，7.03(m，3H)，7.05-7.30(m，3H)，7.94(t，1H)，8.21(dd，1H)，11.41(dl，1H)

实施例19

[1-(4-氯-苯基)-环丙基]-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-甲酮

HPLC-MS(M+1)366,1

¹HNMR(DMSO-d₆)1-1.50(m，4H)，2.01(m，1H)，2.25(m，1H)，3.21(m，1H)，3.40-3.95(m，4H)，7.03(m，1H)，7.10-7.45(m，5H)，7.90(dd，1H)，8.21(t，1H)，11.45(sl，1H)

实施例20

2-(4-氯-苯磺酰基)-1-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基]-乙酮

HPLC-MS(M+1)404.0

¹HNMR(DMSO-d₆)2.01(m，1H)，2.33(m，1H)，3.25-4.15(m，5H)，4.69(s，2H)，7.07(m，1H)，7.35(dd，1H)，7.74(d，2H)，7.94(d，2H)，8.01(m，1H)，8.22(m，1H)，11.50(sl，1H)

方案2：

实施例21

步骤1：缩合

1-苄基-3-溴-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯-2，5-二酮

化合物根据Bioorg.Med.Chem.，2004，12，3167制备。

溶液EtMgBr(86.96毫升，86.96毫摩尔，1M，在THF中)在氮气下在室温滴加7-氮杂吲哚(10.273g，86.96毫摩尔)在甲苯240毫升中的溶液。1.5h之后，滴加2，3-二溴-N-苄基马来酰亚胺(10g，28.98毫摩尔)在甲苯中(240毫升)的溶液。然后反应混合物搅拌0.3h，添加CH₂Cl₂(360ml)和混合物在45℃加热72h。通过NH₄Cl的饱和溶液进行水解。在用乙酸乙酯提取和在真空条件下浓缩以后，所需化合物从CH₂Cl₂沉淀和干燥(6.92g，为黄色的粉末)

HPLC-MS(M+1)384.0

¹HNMR(DMSO-d₆)4.72(s，2H)，7.15-7.45(m 7H)，8.24(s，1H)，8.33(s，1H)，12，75(s，1H)

步骤2：加氢

1-苄基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-吡咯烷-2，5-二酮

在MeOH(100ml)中的乙烯基溴(6.8g 17.79毫摩尔)在Pd/C 5％(0.68g)上在压力(druck)(10巴)下氢化过夜。然后反应混合物过滤和浓缩至干燥。粗制的残余物通过快速色谱法使用CH₂Cl₂然后CH₂Cl₂/MeOH(97/03)作为洗脱液纯化而得到油，其用丙酮研制而得到期望的产物，为浅黄色粉2.23g

HPLC-MS(M+1)306.1

¹HNMR(DMSO-d₆)3.2(dd，1H)，3.3(dd，1H)，4.38-4.75(m，3H)，7.16-7.49(m，6H)，7.7(s，1H)，8.25(d，1H)，8.4(d，1H)，12.4(s，1H)

步骤3：去苄基作用

(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基-吡咯烷-2，5-二酮

向在甲苯(30ml)中(0.5g 1.638毫摩尔)的上述化合物添加AlCl₃(1.093g 8.2毫摩尔)。反应混合物被加热到回流过夜。蒸发甲苯，添加水和用乙酸乙酯提取残余物。蒸发之后，粗产物通过快速色谱法使用CH₂Cl₂/MeOH(95/05)作为洗脱液纯化和从异丙醚沉淀而得到棕色固体0.26g

HPLC-MS(M+1)216.0

¹HNMR(DMSO-d₆)2.87(dd，1H)，3.18(dd，1H)，4.38(dd，1H)，7.10(dd，1H)，7.50(s，1H)，7.90(d，1H)，8.24(d，1H)，11.33(s，1H)，11.60(s，1H)

步骤4和5：还原和酰化作用是如实施例1所述进行

方案3：

实施例22

步骤1：缩合

5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，4-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯和5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯

7-氮杂吲哚(0.5g，4.23毫摩尔)和N-Boc-哌啶-3-酮(2.1g，10.5毫摩尔)和在MeOH(11毫升)中的2M KOH在60℃加热17h。然后在真空中浓缩反应混合物，吸收在乙酸乙酯中且有机相用水和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥和浓缩至干燥。残余物用二氯甲烷和庚烷的混合物研制。过滤和干燥沉淀物而得到～75/25的期望产物的混合物，为浅黄色固体(0.356克)。母液通过快速色谱法使用从60/40到40/60的庚烷/乙酸乙酯作为洗脱液纯化而得到～65/35的期望产物的混合物，为浅黄色粉(0.455g)

¹HNMR(DMSO-d₆)主要产物1.51(d，9H)，1.92(m，2H)，2.44(m，2H)，3.57(m，2H)，7.14(m，1H)，7.36(dd，1H)，7.49(d，1H)，8.05(m，1H)，8.25(d，1H)，11.64(sl，1H)。次要产物1.46(s，9H)，2.30(m，2H)，3.52(m，2H)，4.24(sl，2H)，6.31(m，1H)，7.11(m，1H)，7.56(sl，1H)，8.20(m，2H)，11.75(sl，1H)

步骤2：加氢

3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯

上述异构体(0.428g 1.43毫摩尔)在1/1MeOH/THF(10毫升)混合物中的混合物在Pd(OH)₂/C 10-20％(0.01g)上在压力(10巴)下氢化4小时。然后反应混合物过滤和浓缩至干燥。粗制的残余物通过快速色谱法使用庚烷/乙酸乙酯60/40作为洗脱液纯化而得到期望的产物，为油状固体(0.17g)。

¹HNMR(DMSO-d₆)1.43(s，9H)，1.75-1.85(m，3H)，2.04(dl，1H)，2.89(m，3H)，3.93(dl，1H)，4.1(sl，1H)，7.06(dd，1H)，7.40(s，1H)，8.01(m，1H)，8.23(m，1H)，11.45(sl，1H)

步骤3：脱保护

3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

向在二噁烷(1毫升)中的上述化合物(93毫克，0.31毫摩尔)添加0.232毫升的HCl在二噁英中的4M溶液。在室温搅拌反应混合物2小时和浓缩至干燥。残余物通过快速色谱法使用CH₂Cl₂/MeOH/NH₃(90/10/3)作为洗脱液纯化而得到期望的产物，为油状固体(10mg)。

¹HNMR(DMSO-d₆)1.55-1.75(m，3H)，2.02(sl，1H)，2.88(m，2H)，2.9-3.1(m，2H)，3.75(sl，1H)，7.04(dd，1H)，7.25(s，1H)，7.99(d，1H)，8.18(dd，1H)，11.40(sl，1H)

步骤4：酰化作用如实施例1所述进行

实施例23：检验-测定抑制常数

人重组11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)与2型(11β-HSD2)酶在大肠杆菌中表达。小鼠与大鼠的肝微粒体组分购自TEBU。

11β-HSD1酶的检验在96孔微量滴定板中进行，总体积100μl，含30mM，pH 7，4的Hepes缓冲液，具有1mM EDTA，底物混合物可的松/NADPH(200nM/200μM)，G-6-P(1mM)以及系列稀释的抑制剂。加入10μl来自大肠杆菌的11β-HSD1(3μg)，以及大鼠和小鼠肝脏的肝微粒体组分(2.5μg)以启动反应。然后混合，在37℃振摇板150分钟。用10μl的18β-甘草次酸终止液终止反应。11β-HSD1制备物中皮质醇水平的检测，通过HTRF(Cis bio international的HTRF皮质醇检验)监控。

活性以对照的百分比或50％的酶活性被抑制的浓度(IC50)来表达。

该检测类似适用于11β-HSD2酶，藉此皮质醇、NAD和甘珀酸分别用作为底物、辅酶及终止剂。

  实施例  编号抑制人类11-βHSD-1IC50(μM)  抑制小鼠  11-βHSD-1  IC50(μM)  抑制大鼠  11-βHSD-1  IC50(μM)  抑制人类  11-βHSD-2  IC50(μM)  选择性比率  人类  HSD2/HSD1  实施例3  0.54  0.95  0.51  -  -

  实施例  编号抑制人类11-βHSD-1IC50(μM)  抑制小鼠  11-βHSD-1  IC50(μM)  抑制大鼠  11-βHSD-1  IC50(μM)  抑制人类  11-βHSD-2  IC50(μM)  选择性比率  人类  HSD2/HSD1  实施例5  0.36  在1μM时  对照的60％  -  -  -  实施例6  0.025  0.23  0.051  ＞10  ＞400  实施例7  -  0.17  0.043  ＞10  -  实施例8  0.050  -  0.048  ＞10  ＞200  实施例9  0.0098  -  0.92  ＞10  ＞1000  实施例11  0.0073  -  1.7  -  -  实施例13  1.14  -  -  -  -  实施例14  0.11  在1μM时  对照的86％  在1μM时  对照的85％  -  -  实施例17  0.016  2.1  -  -  -  实施例20  0.029  -  -  -  -

实施例24：注射瓶

100g本发明活性化合物与5g磷酸氢二钠的溶液，在3升的重蒸馏水中用2N的盐酸调含至pH6.5，无菌过滤，分装至注射瓶中，在无菌条件下冻干，并无菌密封。每个注射瓶含有5mg的活性化合物。

实施例25：栓剂

将20g的本发明活性化合物与100g的大豆卵磷脂及1400g的可可脂熔化混合，注入模具，冷却。每粒栓剂含20mg的活性化合物。

实施例26：溶液剂

将1g的本发明活性化合物，9.38g的NaH₂PO₄·2H₂O，28.48g的Na₂HPO₄·12H₂O及0.1g苯扎氯铵于940ml重蒸水制成溶液。调pH至6.8，补充至1L，照射灭菌。本溶液可用于滴眼剂。

实施例27：软膏

在无菌条件下，将500mg的本发明活性化合物与99.5g的凡士林油混合。

实施例28：片剂

将1kg的本发明活性化合物，4kg的乳糖，1.2kg的马铃薯淀粉，0.2kg的滑石粉以及0.1kg的硬脂酸镁混合物按惯常方式压制成片，使得每片含10mg的活性化合物。

实施例29：包衣片

与前面的实施例类似，压制成片，然后以惯常的方式用蔗糖，马铃薯淀粉，滑石粉，西黄蓍胶以及着色剂包衣。

实施例30：胶囊

将2kg的本发明活性化合物以惯常的方式分装到硬明胶胶囊中，使得每个胶囊含20mg的活性化合物。