一种中药组合物在制备抑制颈动脉内-中膜增厚药物中的应用

摘要

本发明公开了一种中药组合物在制备抑制颈动脉内-中膜增厚药物中的应用。本发明中药组合物由人参、水蛭、蜈蚣、全蝎、土鳖虫、蝉蜕、赤芍、冰片等组成，具有益气活血、化瘀通络的功效。通过临床试验证明本发明中药组合物可有效抑制颈动脉内-中膜增厚，且未发现不良反应。

说明书

技术领域

本发明涉及一种中药组合物的新用途，具体地，本发明涉及一种中药组合物在制备抑制颈动脉内-中膜增厚药物中的应用，属中药应用领域。

背景技术

颈动脉内-中膜(以下简称IMT)的增厚是很重要的心血管疾病危险性的表现，其不仅仅是动脉粥样硬化的早期表现，它与动脉血压的脉压差有关，也与遗传有关。颈动脉IMT随着年龄增加而增厚，也有可能随着心血管疾病危险因素(如高血压、高血脂、糖尿病、吸烟等)的增加而增厚。

颈动脉内-中膜增厚是血管内皮细胞损伤炎症反应的结果，在这一炎性反应过程中，巨噬细胞、单核细胞和T淋巴细胞相互作用，在受损伤的内皮细胞表面形成许多特殊的分子，如选择素、细胞间黏附分子和血管细胞黏附因子，粘附分子是与动脉粥样硬化发生发展密切相关的一类炎症因子，它们充当某些细胞表面物质的受体，促进单核细胞和T淋巴细胞的黏附、迁移和聚集，激活的单核细胞在氧化酶作用下可产生大量超氧阴离子，后者在单核细胞介导的LDL氧化中是必需的，并可改变细胞功能，粘附分子还可通过与纤维蛋白原和透明质酸结合诱导，参与细胞的增生和迁移，最终导致动脉粥样硬化斑块的形成。

高血压患者随着血压的升高，导致动脉纤维性硬化，包括管壁增厚，胶原增生和管径增大，血管壁张力及切应力发生改变，动脉顺应性随之下降，血压升高可引起血管内皮细胞损伤增厚，当高血压病进一步发展，其动脉硬化病变程度更为严重。已有应用高频超声探头对一组高血压患者颈动脉进行检测，结果发现高血压患者的颈动脉内-中膜增厚、斑块形成者为55.6％，而非高血压组检出率仅为18.8％。进一步证实了血压升高是动脉粥样硬化的危险因素。

本发明是在第01131203.3号和第200410048292.2号专利的基础上进行的改进发明，在此全文引用该两专利文件记载的内容。上述两项专利未公开该中药组合物在抑制颈动脉内-中膜增厚中的应用。

发明内容

本发明目的是提供一种中药组合物在制备抑制颈动脉内-中膜增厚药物中的应用；

优选地，本发明应用还提供了该中药组合物在制备抑制高血压患者颈动脉内-中膜增厚的药物中的应用。

所述中药组合物由如下重量份的原料药制成：

人参3-10 水蛭3-11 土鳖虫5-10 乳香(制)1-5 赤芍3-9   降香1-5

檀香1-5  全蝎3-9  蝉蜕3-12   蜈蚣1-3     冰片1-7   酸枣仁(炒)3-10；

优选地，该中药组合物由如下重量份的原料药制成：

人参6  水蛭10 土鳖虫7  乳香(制)2  赤芍5   降香2

檀香2  全蝎7  蝉蜕7    蜈蚣1      冰片5   酸枣仁(炒)5；

或：

人参10 水蛭8  土鳖虫7  乳香(制)2  赤芍5  降香2

檀香2  全蝎9  蝉蜕7    蜈蚣1      冰片5  酸枣仁(炒)5；

或：

人参6  水蛭11  土鳖虫7 乳香(制)2  赤芍5  降香2

檀香2  全蝎3   蝉蜕7   蜈蚣1      冰片5  酸枣仁(炒)5；

上述中药组合物的活性成分由下列成分组成：

a平均粒径小于100μm的全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫、蝉蜕及制乳香药粉；

b冰片药粉；

c由降香和檀香提取的挥发油；

d人参用乙醇提取后的醇提液经浓缩后的醇提浸膏；

e提取成分c后的降香和檀香药渣的水提液、赤芍和炒酸枣仁加水煎煮后的水提液以及提取成分d后的人参药渣的水提液过滤、混匀后浓缩成的水提浸膏。

本发明应用所述中药组合物中，作为活性组分的原料药的拉丁名及其加工方法来自《中药大辞典》(1977年7月，第一版，上海科学技术出版社)和《中国药典》(2005年版，化学工业出版社)。

本发明应用还公开了上述中药组合物的制剂制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂。

为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000，PEG4000，虫蜡等。

本发明应用所述中药组合物的胶囊剂优选通过以下制备方法制成：将上述配比的水蛭、全蝎、蝉蜕、土鳖虫、蜈蚣等五味药洗净，低温烘干，备用；檀香、降香提取挥发油，药渣及水溶液备用；人参用70％乙醇加热回流提取二次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味；人参药渣与檀香、降香的药渣以水溶液合并，加入赤芍、酸枣仁(炒)，加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20-1.25(60℃)的清膏，加入上述人参醇提液，混匀，低温干燥，粉碎成细粉；乳香(制)与水蛭等五味共粉碎成细粉；冰片研细，分别与上述细粉配研，混匀，喷入挥发油，混匀，装入胶囊，即得。

或者，本发明应用所述胶囊剂优选通过以下制备方法制成：

a)原料药的重量比为：人参3-10份、水蛭3-11份、土鳖虫5-10份、制乳香1-5份、赤芍3-9份、降香1-5份、檀香1-5份、全蝎3-9份、蝉蜕3-12份、蜈蚣1-3份、冰片1-7份、炒酸枣仁3-10份；

b)药材粉碎工艺：

将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于100μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；

c)提取浓缩和干燥工艺：

降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎煮，水提液过滤后，待浓缩成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，浓缩成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混匀后浓缩成水提浸膏；

d)制剂工艺：

在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成胶囊。

或者，本发明应用所述胶囊剂优选通过以下制备方法制成：

a)原料药的重量比为：人参3-10份、水蛭3-11份、土鳖虫5-10份、乳香(制)1-5份、赤芍3-9份、降香1-5份、檀香1-5份、全蝎3-9份、蝉蜕3-12份、蜈蚣1-3份、冰片1-7份、炒酸枣仁3-10份；

b)药材粉碎工艺：

将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于100μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；

c)提取浓缩和干燥工艺：

降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎煮，水提液过滤后，待浓缩成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，浓缩成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混匀后浓缩成水提浸膏，将浸膏直接喷雾干燥成喷雾粉；

d)制剂工艺：

将超微粉碎粉与步骤c)所得喷雾干燥粉一起加到沸腾制粒干燥机中，再喷溶媒制成颗粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成胶囊。

本发明应用所述药物组合物的用量，折算成原料药材的重量，为每次0.8-3克，每日服用2-4次，优选为每次1.11-2.22克，每日服用三次。

具体实施方式

实施例1：

a)原料药配方为：

人参39.6g   水蛭72.6g  土鳖虫46.2g  乳香(制)13.2g

赤芍33g     降香13.2g  檀香13.2g    全蝎19.8g

蝉蜕46.2g   蜈蚣6.6g   冰片33g      酸枣仁(炒)33g；

b)药材粉碎工艺：

将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于30-40μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；

c)提取浓缩和干燥工艺：

降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎煮二次，每次3小时，合并水提液，过滤后，待浓缩成浸膏；人参用适量70％的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓缩成60℃测定相对密度为0.9～1.1醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓缩至60℃测定相对密度为0.9～1.1的清膏，备用；

d)制剂工艺：

在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成1000粒胶囊。

本发明药物的用量，为每次2-4粒，每日服用三次。

实施例2

a)原料药配方为：

人参66g    水蛭52.8g   土鳖虫46.2g    乳香(制)13.2g

赤芍33g    降香13.2g   檀香13.2g      全蝎59.4g

蝉蜕46.2g  蜈蚣6.6g    冰片33g        酸枣仁(炒)33g

b)药材粉碎工艺：

将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于70-90μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；

c)提取浓缩和干燥工艺：

降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎煮二次，每次3小时，合并水提液，过滤后，待浓缩成浸膏；人参用适量70％的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓缩成相对密度在60℃测定为1.0～1.05醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓缩至60℃测定相对密度为1.0～1.1的清膏，备用；

d)制剂工艺：

在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，按常规制剂工艺压制成1000片。

本发明药物的用量，为每次2-4片，每日服用三次。

实施例3：丸剂的制备

a)原料药配方为：

人参39.6g  水蛭66g     土鳖虫46.2g  乳香(制)13.2g

赤芍33g    降香13.2g   檀香13.2g    全蝎46.2g

蝉蜕46.2g  蜈蚣6.6g    冰片33g      酸枣仁(炒)33g

b)药材粉碎工艺：

将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径10-20μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；

c)提取浓缩和干燥工艺：

降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎煮二次，每次3小时，合并水提液，过滤后，待浓缩成浸膏；人参用适量70％的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓缩成60℃测定相对密度为0.9～1.0醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓缩至60℃测定相对密度为1.0～1.1的清膏，备用；

d)制剂工艺：

按常规制剂工艺，制成1000粒丸剂。

本发明药物的用量，为每次2-4粒，每日服用三次。

实验例：

为阐明本发明中药组合物抑制颈动脉内-中膜增厚的疗效，用按上述实施例1方法制得的胶囊剂(以下称本发明药物)进行了下列试验以证明其疗效，但其不能对本发明的范围构成任何限制。

1资料与方法

1.1研究对象

入选对象为2006年11月～2007年10月在河北以岭医院就诊的轻、中度高血压患者，共入选患者93例，随机分为对照组50例，其中男21例，女29例，平均年龄56.1±8.5岁；治疗组43例，其中男18例，女25例，平均年龄55.6±8.3岁，两组在年龄、性别、体重指数、血压水平、饮酒、吸烟史等构成上无统计学意义，一般资料比较见表1。

表1两组一般资料的比较

注：BMI：体重指数；SBP：收缩压；DBP：舒张压

1.2病例入选标准

高血压患者符合2004年《中国高血压防治指南》的高血压诊断标准。高血压患者，行颈动脉彩色多普勒检查，颈动脉IMT≥0.85mm为伴有IMT增厚。

入选标准中因考虑到他汀类药物、胰岛素增敏剂及双胍类降糖药物对颈动脉IMT的影响，故排除以下疾病：(1)高脂血症。(2)冠心病。(3)糖尿病。(4)严重的瓣膜性心脏病、心肌病患者。(5)严重肾病和肝功能障碍。6)免疫系统疾病或恶性肿瘤。(7)妊娠和哺乳期。

1.3血压测量

采用校正的水银柱式血压计，停用降压药1周以上。患者测压前15min不吸烟，休息5min以上，测坐位血压，非同日测量3次。取其均值作为血压测量值。

1.4颈动脉IMT测定

采用尖端影象彩色超声系统(美国惠普公司)，选择频率7.5MHz探头扫描患者双侧颈动脉。患者仰卧，肩部垫高，颈后仰，头稍转向对侧，从锁骨上窝起逐渐上移，在颅外颈动脉系体表位置纵断面及横断面扫描，扫描时间平均30min，分别显示左右侧颅外颈总动脉、颈内动脉。颈总动脉主干段为距颈动脉分叉前1cm内处测量；颈内段为分叉后1cm处测量。因后壁结构显示最清晰，故以后壁IMT为标准，后壁IMT为内膜内表面到中层外表面间距离(mm)，双侧颈动脉共测6个点，取其平均值。

1.5治疗方法

对照组和治疗组均采用常规治疗方法，常规降压根据个体化按世界卫生组织/国际高血压联盟列出的六大类降压药物进行处方优选，直至血压达标，治疗6个月。治疗组在常规治疗的基础上加服本发明药物，4粒/次，每日3次，口服。

1.6统计学处理

所有数据均用SPSS11.0统计软件包，计量资料以χ±s表示，计数资料以百分数表示。以P＜0.05判为差异有显著性。

2结果

2.1治疗结果

治疗前后颈动脉IMT变化情况：两组治疗前后颈动脉IMT变化情况见表2。结果显示治疗前两组的颈动脉IMT无明显差异，但治疗后治疗组为(0.79±0.22)mm，而对照组为(0.86±0.20)mm，两组比较具有显著性差异(P＜0.01)。

表2两组治疗前后颈动脉IMT水平(mm)

2.2随访结果

随访期间无患者退出研究或失访，治疗结束后肝肾功能检查均未发现明显异常。

3结论

以上研究结果显示，本发明药物治疗组并与常规降压组比较，其差异具有明显的显著性。证明明本发明药物能够有效地降低高血压患者的颈动脉内一中膜增厚。