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法律状态
2022-09-20
未缴年费专利权终止 IPC(主分类):C07D 471/04 专利号:ZL2009101536053 申请日:20090929 授权公告日:20120516
专利权的终止
2019-11-08
专利权的转移 IPC(主分类):C07D471/04 登记生效日:20191021 变更前: 变更后: 变更前:
专利申请权、专利权的转移
2012-05-16
授权
授权
2010-08-04
实质审查的生效 IPC(主分类):C07D471/04 申请日:20090929
实质审查的生效
2010-05-26
公开
公开
(一)技术领域
本发明涉及一种吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物——9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的绿色合成方法。
(二)背景技术
9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮是合成帕潘立酮的重要中间体。帕潘立酮(paliperidone)于2006年12月被美国FDA批准用于治疗精神分裂症,其临床应用被越来越重视。
9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮文献中报道的合成方法主要是:以甲苯或二甲苯为溶剂,3-苄氧基-2-氨基吡啶和α-乙酰-γ-丁内酯在对甲苯磺酸催化下,回流分水制得。由于对甲苯磺酸为有机强酸,在反应过程中易造成反应液粘稠、发黑,从而产生一些不可避免的副反应,增加产品分离纯化的难度,同时在反应体系中也难回收再利用,三废问题也不容忽视,因此寻找高效、易回收再利用的催化剂成为必然。
离子液体通常是指一类在-100℃至200℃均呈液态的熔融盐,以其熔点低、蒸汽压小、酸性可调节以及良好的溶解性等特点在电化学、有机合成、催化、分离等领域应用广泛,尤其是作为催化剂,不仅高效还可实现回收再利用,因此在有机及药物合成中受到越来越多的重视。N-烷基咪唑硫酸氢盐是一类功能性酸性离子液体,由于其高效、易回收的特点,近年来在催化酯化等脱水反应中得到了广泛的应用。
(三)发明内容
本发明要解决的技术问题是针对现有技术的缺点,提供一种高效、易回收的催化剂并应用于此反应,从而改进9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的合成方法,从源头上减少三废产生量,提高产品收率。
本发明采用的技术方案如下:
如式(II)所示的3-苄氧基-2-氨基吡啶、如式(III)所示的α-乙酰-γ-丁内酯,以式(IV)所示的化合物为离子液体催化剂,一起溶解于有机溶剂,在带分水装置的反应器中,回流温度下进行分水反应20~40小时,通常以TLC跟踪反应进度。反应完毕后,反应液分离纯化得如式(I)所示的9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮;
式(IV)中R为C1~C4的烷基,即所述的离子液体催化剂为下列之一:N-甲基咪唑硫酸氢盐、N-乙基咪唑硫酸氢盐、N-丙基咪唑硫酸氢盐或N-丁基咪唑硫酸氢盐,所述的3-苄氧基-2-氨基吡啶、α-乙酰-γ-丁内酯、离子液体催化剂的物质的量比为1∶1.0~2.0∶0.05~0.2。
本发明所述的合成方法的化学反应方程式为:
本发明所述的3-苄氧基-2-氨基吡啶、α-乙酰-γ-丁内酯、离子液体催化剂的物质的量比优选为1.0∶1.2-1.5∶0.05-0.1。
本发明所述的有机溶剂为甲苯、环己烷、2-甲基四氢呋喃或氯苯,优选甲苯;所述的有机溶剂的质量用量为3-苄氧基-2-氨基吡啶质量的3-20倍,优选5-10倍。
本发明所述的分离纯化方法为:反应结束,反应液冷却至室温,析出固体,过滤,得滤饼A,滤液用水萃取,水层蒸干后可回收离子液体催化剂,有机层减压浓缩至原体积的三分之一时停止蒸馏,冷却后析出固体,再过滤得滤饼B,合并滤饼A和滤饼B,用无水乙醇重结晶,干燥后即得产物9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。
较为具体的,推荐所述的9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的合成方法按照如下步骤进行:
将3-苄氧基-2-氨基吡啶、α-乙酰-γ-丁内酯、离子液体催化剂和有机溶剂加入到带分水装置的反应器中,加热至回流,回流温度下进行分水反应20-30小时,反应完毕,反应液冷却至室温,析出固体,过滤,得滤饼A,滤液用水萃取,加入水量为投入离子液体催化剂质量的5~10倍,水层蒸干即得到可再次使用的离子液体催化剂,有机层减压浓缩至原体积的三分之一时停止蒸馏,冷却后析出固体,再过滤得滤饼B,合并滤饼A和滤饼B,加入3-苄氧基-2-氨基吡啶质量1~3倍的无水乙醇进行重结晶,过滤,滤饼干燥后即得纯品9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮;所述的离子液体催化剂为下列之一:N-甲基咪唑硫酸氢盐、N-乙基咪唑硫酸氢盐、N-丙基咪唑硫酸氢盐或N-丁基咪唑硫酸氢盐,所述的3-苄氧基-2-氨基吡啶、α-乙酰-γ-丁内酯、离子液体催化剂的物质的量比为1.0∶1.2-1.5∶0.05-0.1;所述的有机溶剂为甲苯,用量为3-苄氧基-2-氨基吡啶质量的5-10倍。
本发明与原有9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的合成工艺相比,具有以下有益效果:
1、生产工艺简单,环境友好,操作方便,目标产物收率高,而且所用离子液体催化剂制备方便、安全,与原有的对甲苯磺酸催化剂相比,酸性较弱,对设备腐蚀较小,并可循环使用。
2、所用的离子液体催化剂为可在后处理中通过萃取与产物体系完全分离,简化了分离纯化步骤,提高了产品收率。
(四)具体实施方式:
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案,但本发明的保护范围不限于此:
实施例1
投料物质的量比为3-苄氧基-2-氨基吡啶∶α-乙酰-γ-丁内酯∶离子液体催化剂=1.0∶1.0∶0.05,反应所用离子液体催化剂为N-甲基咪唑硫酸氢盐;所用溶剂为甲苯,溶剂的质量是3-苄氧基-2-氨基吡啶质量的3倍,回流分水反应时间是30小时。
在装有分水器的反应瓶内加入3-苄氧基-2-氨基吡啶(200g,1.0mol),α-乙酰-γ-丁内酯(128g,1.0mol),N-甲基咪唑硫酸氢盐(9g,0.05mol)和甲苯(600g,689ml),加完后升温至回流,回流条件下分水反应TLC跟踪反应进度,反应30小时,反应结束后,冷却至室温,析出固体,过滤,得滤饼A,滤液用45ml水萃取,蒸干水层回收离子液体。有机层减压浓缩至约为原体积的三分之一时停止蒸馏,冷却后析出固体,再过滤,得滤饼B,合并滤饼A和B,加入750ml无水乙醇重结晶,干燥后即得纯品9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,黄色粉末状固体,259.3g,收率83.6%,mp138.7-140.1℃。
实施例2
投料物质的量比为3-苄氧基-2-氨基吡啶∶α-乙酰-γ-丁内酯∶离子液体催化剂=1.0∶1.2∶0.05,反应所用离子液体催化剂为N-甲基咪唑硫酸氢盐;所用溶剂为甲苯,其质量是3-苄氧基-2-氨基吡啶质量的5倍,回流分水反应时间是30小时。
在装有分水器的反应瓶内加入3-苄氧基-2-氨基吡啶(200g,1.0mol),α-乙酰-γ-丁内酯(153.6g,1.2mol),N-甲基咪唑硫酸氢盐(9g,0.05mol)和甲苯(1000g,1149ml),加完后升温至回流,回流条件下分水反应TLC跟踪反应进度,反应30小时,反应结束后,冷却至室温,析出固体,过滤,得滤饼A,滤液用45ml水萃取,蒸干水层回收离子液体。有机层减压浓缩至约为原体积的三分之一时停止蒸馏,冷却后析出固体,再过滤,得滤饼B,合并滤饼A和B,加入600ml无水乙醇重结晶,干燥后即得纯品9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,黄色粉末状固体,271.6g,收率87.6%,mp 138.6-140.2℃。
实施例3
投料物质的量比为3-苄氧基-2-氨基吡啶∶α-乙酰-γ-丁内酯∶离子液体催化剂=1.0∶1.2∶0.10,反应所用离子液体催化剂为N-甲基咪唑硫酸氢盐;所用溶剂为甲苯,其质量是3-苄氧基-2-氨基吡啶质量的5倍,回流分水反应时间是25小时。
在装有分水器的反应瓶内加入3-苄氧基-2-氨基吡啶(200g,1.0mol),α-乙酰-γ-丁内酯(153.6g,1.2mol),N-甲基咪唑硫酸氢盐(18g,0.1mol)和甲苯(1000g,1149ml),加完后升温至回流,回流条件下分水反应,TLC跟踪反应进度,25小时,反应结束后,冷却至室温,析出固体,过滤,得滤饼A,滤液用50ml水萃取,蒸干水层回收离子液体。有机层减压浓缩至原体积的三分之一时停止蒸馏,冷却后析出固体,再过滤,得滤饼B,合并滤饼A和B,加入500ml无水乙醇重结晶,干燥后即得纯品9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,黄色粉末状固体,284.7g,收率91.8%,mp 139.0-140.2℃。
实施例4
投料物质的量比为3-苄氧基-2-氨基吡啶∶α-乙酰-γ-丁内酯∶离子液体催化剂=1.00∶2.00∶0.10,反应所用离子液体催化剂为N-甲基咪唑硫酸氢盐;所用溶剂为甲苯,其质量是3-苄氧基-2-氨基吡啶质量的5倍,回流分水反应时间是25小时。
在装有分水器的反应瓶内加入3-苄氧基-2-氨基吡啶(200g,1mol),α-乙酰-γ-丁内酯(256.0g,2.0mol),N-甲基咪唑硫酸氢盐(18g,0.10mol)和甲苯(1000g,1149ml),加完后升温至回流,回流条件下分水反应,TLC跟踪反应进度,反应25小时,反应结束后,冷却至室温,析出固体,过滤,得滤饼A,滤液用50ml水萃取,蒸干水层回收离子液体。有机层减压浓缩至原体积的三分之一时停止蒸馏,冷却后析出固体,再过滤,得滤饼B,合并滤饼A和B,加入500ml无水乙醇重结晶,干燥后即得纯品9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,黄色粉末状固体,285.0g,收率91.9%,mp139.1-140.4℃。
实施例5
投料物质的量比为3-苄氧基-2-氨基吡啶∶α-乙酰-γ-丁内酯∶离子液体催化剂=1.0∶1.2∶0.10,反应所用离子液体催化剂为N-甲基咪唑硫酸氢盐;所用溶剂为环己烷,其质量是3-苄氧基-2-氨基吡啶质量的20倍,回流分水反应时间是40小时。
在装有分水器的反应瓶内加入3-苄氧基-2-氨基吡啶(100g,0.5mol),α-乙酰-γ-丁内酯(76.8g,0.6mol),N-甲基咪唑硫酸氢盐(9g,0.05mol)和环己烷(2000g,2500ml),加完后升温至回流,回流条件下分水反应,TLC跟踪反应进度,反应40小时,反应结束后,冷却至室温,析出固体,过滤,得滤饼A,滤液用50ml水萃取,蒸干水层回收离子液体。有机层减压浓缩至约为原体积的三分之一时停止蒸馏,冷却后析出固体,再过滤,得滤饼B,合并滤饼A和B,加入500ml无水乙醇重结晶,干燥后即得纯品9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,黄色粉末状固体,260.5g,收率84.0%,mp 138.3-140.0℃。
实施例6
投料物质的量比为3-苄氧基-2-氨基吡啶∶α-乙酰-γ-丁内酯∶离子液体催化剂=1.0∶1.2∶0.10,反应所用离子液体催化剂为N-乙基咪唑硫酸氢盐;所用溶剂为甲苯,其质量是3-苄氧基-2-氨基吡啶质量的5倍,回流分水反应时间是30小时,3-苄氧基-2-氨基吡啶(200g,1.0mol),反应其他操作同实施例3,得纯品9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,黄色粉末状固体,282.2g,收率91.0%,mp 138.9-140.2℃。
实施例7
投料物质的量比为3-苄氧基-2-氨基吡啶∶α-乙酰-γ-丁内酯∶离子液体催化剂=1.0∶1.2∶0.10,反应所用离子液体催化剂为N-丙基咪唑硫酸氢盐;所用溶剂为甲苯,其质量是3-苄氧基-2-氨基吡啶质量的5倍,回流分水反应时间是30小时,3-苄氧基-2-氨基吡啶(200g,1.0mol),反应其他操作同实施例3,得纯品9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,黄色粉末状固体,276.0g,收率89.0%,mp 138.6-140.0℃。
实施例8
投料物质的量比为3-苄氧基-2-氨基吡啶∶α-乙酰-γ-丁内酯∶离子液体催化剂=1.0∶1.2∶0.10,反应所用离子液体催化剂为N-丁基咪唑硫酸氢盐;所用溶剂为甲苯,其质量是3-苄氧基-2-氨基吡啶质量的8倍,回流分水反应时间是35小时,3-苄氧基-2-氨基吡啶(200g,1.0mol),反应其他操作同实施例3,得纯品9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,黄色粉末状固体,276.6g,收率89.2%,mp 138.7-140.0℃。
实施例9
投料物质的量比为3-苄氧基-2-氨基吡啶∶α-乙酰-γ-丁内酯∶离子液体催化剂=1.0∶1.5∶0.10,反应所用离子液体催化剂为N-甲基咪唑硫酸氢盐;所用溶剂为甲苯,其质量是3-苄氧基-2-氨基吡啶质量的15倍,回流分水反应时间是30小时。
在装有分水器的反应瓶内加入3-苄氧基-2-氨基吡啶(200g,1.0mol),α-乙酰-γ-丁内酯(192.0g,1.5mol),N-甲基咪唑硫酸氢盐(18g,0.1mol)和甲苯(3000g,3448ml),加完后升温至回流,回流条件下分水反应30小时,TLC跟踪反应进度。反应结束后,冷却至室温,析出固体,过滤,得滤饼A,滤液用180ml水萃取,蒸干水层回收离子液体。有机层减压浓缩至约为原体积的三分之一时停止蒸馏,冷却后析出固体,再过滤,得滤饼B,合并滤饼A和B,加入250ml无水乙醇重结晶,干燥后即得纯品9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮,黄色粉末状固体,288.5g,收率93.0%,mp 139.1-140.2℃。
机译: 3- {2- [4-(6-氟苯并[D]异恶唑-3-基)-3,6-二氢-2H--吡啶-1-基]-乙基} -2-甲基-6,7,8 ,9-四氢吡啶基-[1,2-A]-嘧啶-4-酮及其药学可接受的盐,其合成方法,1- [2-(2-甲基-4-OXO-6)的盐的制备方法,7,8,9-四氢-4H-吡啶-[1,2-A]-嘧啶-3-基)乙基] -4-(6-氟苯并[D]异恶唑-3-基)-吡啶鎓,药物成分
机译: 取代的2-吡啶基-6,7,8,9-四氢嘧啶基[1,2-A]嘧啶-4-酮和7-吡啶基-2,3-二羟基咪唑啉[1,2-A]嘧啶-51甲酮衍生物
机译: 2-吡啶基-6,7,8,9-四氢嘧啶基(1,2-A)嘧啶-4-酮和7-吡啶基-2,3-二氢咪唑啉(1,2-A)嘧啶-5(1H)酮衍生物