制备卟啉衍生物，例如原卟啉(IX)和合成中间体的方法

摘要

本发明涉及制备具有式(I)的卟啉的方法，任选以与碱金属的盐的形式或者以金属络合物的形式，其中：R和R′如在权利要求1中定义，包括：在酸性介质中，具有下式(II)的二吡咯甲烷，其中R′b如之前(I)定义，和具有下式(III)的二吡咯甲烷，其中R′如在权利要求1中定义之间的缩合步骤，和涉及具有式(III)的化合物。

说明书

本发明涉及制备卟啉衍生物，例如原卟啉(IX)的新的方法，和涉 及用于这些化合物合成的中间体。

某些卟啉是已知的并且因它们的生物学或者医学性质而使用。例 如，可以提到以下具有下式的卟啉：

其中：

Ra＝-CH＝CH₂，然后命名为原卟啉IX，

Ra＝-CH₂CH₃，然后命名为中卟啉，

Ra＝-CH(OH)CH₃，然后命名为血卟啉，

Ra＝H，然后命名为次卟啉，

Ra＝-CH₂CH₂COORb和Rb是氢原子或者甲基，乙基，正-丙基或 者异-丙基基团，然后命名为粪卟啉III，

Ra＝-C(O)CH₃，然后命名为二乙酰基次卟啉。

这些卟啉可以以盐的形式使用，例如两个酸官能团与碱金属的 盐，例如钠盐。

取决于应用情况，这些卟啉以络合形式，例如与金属例如铁络合， 或者金属盐例如FeCl或者FeOH使用也是可能的。原卟啉IX与铁的络 合物称作亚铁原卟啉，其与FeOH称作羟高铁血红素而其与FeCl称作氯 高铁原卟啉。

这些卟啉最通常通过半合成制备，其提出特别地可能存在的关于 动物来源的杂质的难题。对于某些应用，例如在原卟啉(IX)情况下， 或者在它的钠盐情况下(其可以用于细胞培养基)，期望提供完全合成 的制备方法，其仅使用关于合成来源的产物。已经提出某些通过这些 化合物的化学合成的制备方法。例如，在JCS Perkin I，1974， 1771-1781和1188-1194中出版物描述了原卟啉IX的制备。在这些出版 物中提及的对于制备原卟啉已知的方法称为麦克唐纳方法(MacDonald process)并且在于在金属阳离子M⁺例如Zn²⁺或者Fe³⁺存在的条件下偶 联以下两个吡咯甲烷(A)和(B)：

以便产生卟吩二甲烷(porphodimethane)结构(C)：

其必须随后被氧化以便形成金属化的卟啉(D)：

特别地在Science of Synthesis Houben-Weyl，卷17，1081-1235中 和在The Porphyrin Handbook，卷1，Synthesis and Chemistry， Academic Press，波士顿，2000中描述了这种方法。

卟啉随后必须在硫酸存在的条件下去金属化，如果所说的卟啉必 须以游离态使用的话。后面的步骤特别地不是定量的并且获得的卟啉 不具有令人满意的纯度。-C(O)CH₃官能团也必须转化为-CH＝CH₂。

在本文中，本发明建议提供新的不含任何动物来源污染物的合成 制备方法，其仅仅使用合成来源的产物，并且其特别地适于原卟啉 IX、中卟啉、血卟啉、次卟啉、粪卟啉III和二乙酰基次卟啉的合成， 任选以盐的形式。该方法必须特别地使它们能够高产率和高纯度地生 产。根据本发明本方法还必须易于可工业化并且显示好的收益性。此 外，在本发明的上下文中揭示的本方法也可防止金属化卟啉的中间体 的形成。

在本文中，本发明涉及制备具有下式(I)的卟啉的方法，任选以盐 的形式：

其中：

-R是氢原子或者选自以下的基团：-CH＝CH₂，-CH₂-CH₃，-CH(OH) CH₃，-C(O)CH₃和-CH₂CH₂COOR′a，其中R′a是氢原子或者甲基，乙 基，正-丙基或者异-丙基基团，

-R’是氢原子或者基团R’b选自甲基，乙基，正-丙基或者异-丙基，

包括：

-在酸性介质中，在具有下式(II)的二吡咯甲烷：

其中R’b如以上(I)定义，

和具有下式(III)的二吡咯甲烷之间的缩合步骤：

其中R″与如以上(I)定义的R相同或者是是R的前体的基团，以便形成 具有下式(I’)的卟啉：

其中R″和R′b如以上(II)和(III)定义，

接着：

-当R″是R的前体的基团时，基团R″到R的转化，

-当R′＝H时，消除基团R′b以便形成-COOH基团，任选以盐 的形式。

根据本发明本方法使获得具有令人满意的溶解度的卟啉成为可 能，特别是以水溶液。本发明的主题还是具有下式(I)的卟啉：

其中：

-R是氢原子或者选自以下的基团：-CH＝CH₂，-CH₂-CH₃，-CH(OH) CH₃，-C(O)CH₃和-CH₂CH₂COOR′a，其中R′a是氢原子或者甲基，乙 基，正-丙基或者异-丙基基团，

-R’是氢原子或者R’b基团选自甲基，乙基，正-丙基或者异-丙基，

以及可以根据本发明的方法获得的它的盐。

作为具有下式(I)的卟啉的盐的例子，可以例如提到与有机或者无 机碱的盐。特别地这种盐可以用具有下式(I)的包含羧酸官能团的卟啉 形成；优选碱金属盐，特别是钠，钾或者锂盐，或者铵盐，有机胺盐 或者氨基酸例如精氨酸或者赖氨酸的盐。

还可用无机或者有机酸形成具有式(I)的卟啉的盐，其能够例如适 当分离或者结晶具有式(I)的化合物，以及药理学可接受的盐。作为合 适的酸，可以提到：苦味酸，草酸或者具旋光性的酸，例如酒石酸，二 苯甲酰基酒石酸，扁桃酸或者樟脑磺酸，和形成生理学可接受的盐， 例如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，二氢磷酸盐，马来酸 盐，富马酸盐，2-萘磺酸盐或者对-甲苯磺酸盐的那些。

具有式(I)的化合物的盐根据本领域技术人员熟知的技术，通过并 入通过相应碱或者酸的作用，优选在最后步骤中期望的盐形成的相应 步骤到根据本发明的方法制备。

根据本发明的方法在下文中在方案1中说明，其中R，R″和R′b如具 有式(II)，(III)和(I)的化合物定义。

方案1

通常地，R″是氢原子或者选自以下的基团：-CH＝CH₂，-CH₂-CH₃， -CH(OH)CH₃，-C(O)CH₃，-CH₂CH₂OH，-CH₂CH₂Cl和-CH₂CH₂OC (O)CH₃-CH₂CH₂COOR′a，其中R′是氢原子或者甲基，乙基，正-丙基 或者异丙基基团，

取决于基团R的性质，偶联可以在化合物(II)和化合物(III)之间 进行，其中R″＝R：即，例如，当R＝H，-CH₂-CH₃，-CH(OH)CH₃，-C (O)CH₃或者-CH₂CH₂COOR′a的情况，其中R′a是氢原子或者甲基，乙 基，正-丙基或者异丙基基团。

如果基团R′b＝R′，缩合步骤后直接获得的化合物(I′)是期望的化合 物(I)，没有任何另外的步骤是必需的。如果化合物R′b不是R′，其是 R′＝H的情况或酸官能团是以盐，例如与碱金属例如Na⁺或者K⁺的形式的 情况，则为了转化化合物(I′)为化合物(I)，偶联继之以通过消除基 团R′b的酸官能团的去保护。

偶联也可以用化合物(III)进行，其中R″是R的前体的基团。表述“R 的前体的基团”用来指这样的基团，其在一种或多种化学反应后产生期 望的基团R。作为这种前体基团的例子，特别是对于-CH₂＝CH₂基团， 可以提到例如-C(O)CH₃，-CH(OH)CH₃，-CH₂CH₂OH，-CH₂CH₂OC (O)CH₃或者-CH₂CH₂Cl基团，特别优选-C(O)CH₃和-CH(OH)CH₃基团。与化合物(III)的偶联产生化合物(I′)：

其中R″是R的前体的基团。R的前体的基团之后必须在一个或多个 步骤中转化以便产生期望的基团R。例如，这是为了制备具有式(I)的 化合物的情况，其中R＝-CH＝CH₂，-CH₂-CH₃，-CH(OH)CH₃或者H。 在这种基团的情况，一种该方法是与化合物(III)进行偶联，其中R″＝-C (O)CH₃，其在化合物(II)和(III)之间的缩合步骤后，随后转化以 便获得期望的基团R。

另外，取决于基团R′的性质，偶联可以在化合物(III)和化合物(II) 之间进行，其中R′＝R′b。另一方面，在R′＝H情况下，或在酸官能团以例 如与碱金属例如Na⁺或者K⁺的盐的形式情况下，偶联继之以通过消除基 团R′b酸官能团的去保护。

当化合物(II)和(III)之间的偶联步骤后，两个步骤，即基团R″ 到R的转化和基团R′b的消除是必需的时，酸官能团的去保护可以在基 团R″到R的转化前或后进行。然而，优选基团R″到R的转化后消除基团 R′b，因为酯官能团改进在反应溶剂中的溶解性。

与现有技术的麦克唐纳方法(MacDonald method)不同，化合物(II) 和(III)之间的缩合步骤在没有易于与形成的卟啉(I′)络合的金属， 盐或者金属衍生物的情况下进行。

在本发明的上下文中，对于具有下式(I)的化合物的制备，其中R 是氢原子或者选自以下的基团：-CH₂-CH₃，-CH(OH)CH₃，-C(O) CH₃和-CH₂CH₂COOR′a，其中R′a是氢原子或者甲基，乙基，正-丙基或 者异-丙基基团，偶联可以用化合物(III)，其中R″是最后的基团R，或 者用化合物(III)，其中R″是是最后的基团R的前体的基团进行。

对于具有式(I)的化合物的制备，其中R是-CH＝CH₂基团，优选使 用：

在酸性介质中，在具有下式(II)的二吡咯甲烷：

其中R′b如以上(I)定义，

和具有下式(III)的二吡咯甲烷之间的缩合步骤：

其中R″是R的前体的基团，例如-CH(OH)CH₃或者-C(O)CH₃基团， 继之以基团R″到R的转化，

和当R′＝H时，消除基团R′b以便获得-COOH基团，任选以盐的形式。

根据本发明的方法特别适合于原卟啉和它的盐，特别是它的具有 下式(IC.2，2Na)的钠盐的合成：

在具有下式(IC)的化合物：

其中R’如(I)定义，或者其例如与碱金属的盐的制备情况下，偶联在具 有下式(II)的吡咯甲烷：

其中R′b如以上(I)定义，并且优选是甲基基团，

和具有下式(IIIa)的二吡咯甲烷之间进行是有利的：

以便形成具有下式(Ia)的化合物：

其中R′b如(I)定义，并且优选是甲基基团，

接着：

-C(O)CH₃官能团的还原，导致具有下式(Ib)的卟啉的形成：

其中R′b如(I)定义，并且优选是甲基基团，

-接着将基团-CH(OH)CH₃转化成-CH＝CH₂的消除反应，

-和，在R’是氢原子的情况下，通过通过水解的-COOH官能团的去保护 步骤，

或者，在希望形成的化合物(IC)以与碱金属的盐的形式情况下，皂化 步骤。

应该注意到，在本发明的上下文中，具有式(Ib)的化合物包含两 个不对称碳并且可以以异构体的混合物或者纯的异构体的形式。

制备具有下式(IC)的化合物本方法在以下方案2中解释，其中R′b 如具有下式(II)的化合物定义：

方案2

其中R′＝R′b

在制备以具有下式(IC.2，2Na)的钠盐形式的原卟啉IX的情况下：

本方法最后的步骤由两个具有下式的化合物的COOR′b基团的皂化组 成：

(Ic)＝(IC)其中R′＝R′b

其中R′b如(I)定义，并且优选是甲基基团。该皂化步骤可以在氢氧化 钠作用下在甲醇存在的条件下进行。例如，皂化步骤在回流下在二氯 甲烷中进行。根据不优选的变换方法，也可以设想该皂化步骤在化合 物(II)和(IIIa)之间的偶联后，但是在获得期望的-CH＝CH₂基团之前 进行。

两种吡咯甲烷(II)和(III)或者(IIIa)之间的缩合反应优选在选 自羧酸，三氟乙酸，盐酸，三氯甲烷磺酸，甲磺酸，三氟甲烷磺酸， 四氟硼酸，氢溴酸和氢碘酸的酸存在的条件下进行。该酸优选是强 酸，优选三氟乙酸或者三氯甲烷磺酸。该酸优选相对于吡咯甲烷(II) 过量使用，例如每摩尔当量的吡咯甲烷(II)2摩尔当量的酸。

有利地，两种吡咯甲烷(II)和(III)或者(IIIa)之间的缩合反应 在干燥剂存在的条件下进行，该干燥剂意欲吸收水分子。作为干燥 剂，可以提到酸酐，分子筛和硫酸，优选乙酸酐。在使用乙酸酐的情 况下，后者优选过量存在，例如相对于吡咯甲烷(II)(即每摩尔当量 吡咯甲烷II)至少10，优选至少50摩尔当量。

相对于吡咯甲烷(III)或者(IIIa)，与基本上一当量或者稍微过 量的吡咯甲烷(II)进行缩合也将是有利的。通常，根据1-1.2的摩尔当 量比进行两种吡咯甲烷之间的缩合反应。两种吡咯甲烷(II)和(III) 或者(II)和(IIIa)之间的缩合反应例如在10-50℃，优选20-25℃温度 下，在质子溶剂，例如乙酸中进行。

接着偶联的反应可以获得期望的基团R，该反应使用已知方法。

将基团-CH(OH)CH₃转化成-CH＝CH₂的消除反应在酰卤，优选酰 氯，例如苯甲酰氯存在的条件下进行是有利的。例如，将基团-CH (OH)CH₃转化成-CH＝CH₂的消除反应在非质子性极性溶剂例如DMSO (二甲基亚砜)，丙酮或者优选DMF(二甲基甲酰胺)中，优选在 50-200℃温度下进行30分钟-3小时，并且优选在80-120℃温度下进行大 约一小时。

-C(O)CH₃官能团到-CH(OH)CH₃的还原在氢化物，优选硼氢化 物，例如NaBH₄或者BH₃存在的条件下进行是有利的。优选地，-C(O) CH₃官能团的还原在二氯甲烷中在甲醇存在的条件下，例如在0-60℃， 优选20-30℃下进行。

随后，为了获得其它的基团R，具有式(I)的化合物可以经受其它 的化学反应，其中R＝-CH＝CH₂。例如，其中R＝-CH₂-CH₃的具有式(I) 的化合物可以由相应具有式(I)的化合物通过催化氢化获得，其中 R＝-CH＝CH₂。例如，可以使用在Tetrahedron Letters 2006，47(29)， 5119-22中描述的技术，其在大约80℃温度下使用在AcNMe₂中的RuCl₃催化剂。

类似地，其中R＝H的具有式(I)的化合物可以由相应其中R＝-C(O) CH₃的具有式(I)的化合物通过中间形成其中R＝-CH(OH)CH₃的具有 式(I)的化合物，其随后在BF₃作用下在HS(CH₂)₂-SH存在的条件下脱 去乙酰基，例如使用在JOC，1983，48(24)，4779-81或者J.Chem. Soc，Chemical Communications，1981，(6)，253-4中描述的方法获 得。

根据一种它的变换方法，为了制备具有下式(IA)的化合物或者其 例如与碱金属的一种盐因此可以实施根据本发明的方法：

其中R’如(I)定义，

通过偶联具有下式(II)的吡咯甲烷：

其中R′b如以上(I)定义，并且优选是甲基基团，与具有下式(IIIa)的 二吡咯甲烷：

接着，在R′是氢原子的情况下，进行通过水解的官能团的去保护步骤，

和/或，任选在希望形成以与碱金属的盐的形式的化合物(Ia)情况下， 进行皂化步骤。

为了制备具有下式(IB)的化合物或者其例如与碱金属的一种盐也 可以实施根据本发明的方法：

其中R’如(I)定义，

通过偶联具有下式(II)的吡咯甲烷：

其中R′b如以上(I)定义，并且优选是甲基基团，

与具有下式(IIIa)的二吡咯甲烷：

以便形成具有下式(Ia)的化合物：

其中R′b如以上(I)定义，并且优选是甲基基团，

接着-C(O)CH₃官能团的还原，以便形成-CH(OH)CH₃官能团，

和，在R’是氢原子的情况下，通过水解的-COOH官能团的去保护步 骤，

和/或，在希望形成以与碱金属的盐的形式的化合物(IB)情况下，进行 皂化步骤。

其中R′b＝Me的化合物(II)是已知化合物，正如其中R′b是乙基或 者丙基基团的化合物(II)(JCS Perkin I，1974，1188-1194和 1771-1781)。对于它们的合成，例如可以参考Austral.J.Chem.1969， 22，229，JCS，Chem.Comm.1985，(8)，470-1，Org.Bioorg.Chem. (1972-1999)，1987，(2)，265-76，和J.Porphyrins and Phtalocyamines，2002，6(9+10)，607-16。

另一方面，具有下式(III)的吡咯甲烷：

其中R″是基团R，选自氢原子或者以下的基团：-CH＝CH₂，-CH₂-CH₃， -CH(OH)CH₃，-C(O)CH₃和-CH₂CH₂COOR′a，其中R′a是氢原子或 者甲基，乙基，正-丙基或者异-丙基基团，或是R的前体的基团，是新 的化合物并且是本发明整体的一部分。

在具有式(III)的化合物中，可以提到那些，其中R″是-CH＝CH₂的 前体基团，选自-C(O)CH₃，-CH(OH)CH₃，-CH₂CH₂OH，-CH₂CH₂OC (O)CH₃和-CH₂CH₂Cl。

-CH₂CH₂OH，-CH₂CH₂OC(O)CH₃或者-CH₂CH₂Cl基团到-CH＝CH₂的转化根据通常的本领域技术人员熟知的消除法进行。例如， -CH₂CH₂Cl基团可以在如在J.C.S.Perkin I，1974，1771-1781中描述的含 醇的氢氧化钾的作用下处理。

作为这种化合物的例子，可以提到具有下式(IIIa)的吡咯甲烷：

化合物(III)可以根据在下文中的方案3制备：

方案3

在R″是-C(O)CH₃基团情况下，例如，化合物(IX)通过在三氯 化铝存在的条件下三甲基甲硅烷基丙炔和乙酰氯的反应制备。

化合物(VII)和(VI)之间的偶联优选在酸性介质中，例如在TFA， HCl，MeSO₃H，SnCl₄或者HBF₄存在的条件下进行，并且在HBF₄或者 CF₃SO₃H存在的条件下是有利的。例如，偶联在溶剂例如乙酸，或者 优选二氯乙烷中，例如在50-150℃，特别是约90-100℃温度下进行1-12 小时。

例如，通过化合物(V)的脱苄基作用产生化合物(IV)通过催化 氢化进行。作为举例，可以使用金属催化剂，例如基于镍，铂或者优 选钯的催化剂。

以下具有下式(VIIa)，(Va)，(IVa)(分别为化合物VII，V 和IV，其中R″＝-C(O)CH₃)：

也是新的中间体，其是本发明整体的一部分。

对于化合物(IV)的制备，其中R″＝-CH₂CH₂COOR′a其中，R′a如 (I)定义，可以参考JCS，Perkin Trans 1 Org and Bioorg Chem.1987 (2)，299-305。其中R″＝-CH₂CH₃的化合物(IV)，就其本身而言， 在Zhurnal Obshcheikhimii 1966，36(7)，1208-10中描述。

本发明还涉及制备具有下式(I)的卟啉，任选以盐的形式的方法：

其中：

-R是氢原子或者选自以下的基团：-CH＝CH₂，-CH₂-CH₃，-CH(OH) CH₃，-C(O)CH₃和-CH₂CH₂COOR′a，其中R′a是氢原子或者甲基，乙 基，正-丙基或者异-丙基基团，

-R′是氢原子或者基团R′b选自甲基，乙基，正-丙基或者异丙基， 以金属络合物，例如与铁，镓，镍，锌，钯，钴，钙或者镁的的络合 物形式，其中卟啉的络合步骤，该卟啉在化合物(II)和(III)和(IIIa) 之间的缩合步骤后形成，在选择的金属或者选择的金属的盐或者金属 衍生物的作用下进行。

特别地，这种络合物对应于下式(I″)：

其中：

-R是氢原子或者选自以下的基团：-CH＝CH₂，-CH₂-CH₃，-CH(OH) CH₃，-C(O)CH₃和-CH₂CH₂COOR′a，其中R′a是氢原子或者甲基，乙 基，正-丙基或者异-丙基基团，

-R′是氢原子或者基团R′b选自甲基，乙基，正-丙基或者异丙基，和 -Met是二价金属M(II)或者三价金属M(III)X的金属盐，其中X是Cl 或者OH和M是铁，镓，镍，锌，钯，钴，钙或者镁。

在根据本发明的方法中，获得的具有式(I)的卟啉或者具有式(I′) 的卟啉可以与金属，金属盐或者金属氢氧化物，特别是氯化物，氢氧 化物，乙酸盐或者硫酸盐类反应，金属是例如选自铁，镓，镍，锌， 钯，钴，钙或者镁，以便获得以金属络合物形式的具有式(I)的卟啉。 该金属化作用必须在吡咯甲烷(II)和(III)或者(IIIa)偶联之后发生。

络合步骤优选在具有式(I)的卟啉上作为最后的步骤进行，任选以 盐的形式。对于这种络合物的形成，可以参考以下出版物，其描述了 在R″是-CH＝CH₂基团的情况下金属络合物的形成，或者已知的为了获 得亚铁原卟啉，氯高铁原卟啉或者羟高铁血红素的络合方法，这些方 法适合于如所有的具有式I的化合物定义的各种基团R和R′：

-Journal of Photochemistry and Photobiology，A：Chemistry，172 (1)，55-61，2005，其描述了以下络合物的形成：

在GaCl₃作用下，继之以用在甲醇中的氢氧化钾水解，该方法可以 在FeCl₃作用下以类似的方式调节用于形成羟高铁血红素，

-Journal of Molecular Catalysis A：Chemical，235(1-2)，185-193， 2005，其描述了在Ni(OAc)₂作用下，在DMF中以下络合物的形成。

-Journal ofMolecular Catalysis A：Chemical，235(1-2)，185-193， 2005，其描述了络合物C的形成：

该形成在Zn(OAc)₂作用下，在甲醇/三氯甲烷混合物中进行。

-发明专利申请公开说明书(Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu)，1418885，其描述了以下络合物的形成：

该形成通过用硫酸处理，之后用FeSO₄接着用氢氧化钠处理。

-Tetrahedron Letters，27(30)，3521-4，1986，其描述了以下络合 物的形成：

该形成在二氯甲烷中的BF₄^-，Ph₂S⁺(CH₂Ph)作用下，接着在M＝Pd 情况下在PdCl₂作用下，在M＝Ni情况下在NiCl₂作用下，或者在M＝Co 情况下在CoCl₂作用下，在甲醇中进行。

-Journal of Organic Chemistry，51(24)，4660-7，1986，和Journal of Organic Chemistry，51(5)，666-71，1986，其描述了以下络合物的 形成：

该形成在FeCl₂作用下，在惰性气氛下在二氯甲烷/乙腈混合物中形 成。

在下文中实施例和制备可以解释该发明。

在下文中方案4总结了制备的多种化合物和在制备和实施例中使用 的方法的步骤。

使用以下缩写。

Bn＝苄基，Et＝乙基，Ac＝-C(O)Me，Me＝甲基

方案4

制备1

具有下式(3)的吡咯的合成：

a)具有下式(6)的化合物的制备：

装有回流冷凝器，温度计，滴液漏斗和氩导管的4.5L Keller圆底 烧瓶装入乙醇(2L)。在环境温度下，逐渐地溶解钠(2.2g)以便产生 透明溶液，其冷却到0℃。在10min内滴加乙酰丙酮酸酯(500.0g， 5.0mol)，其产生释放的气体。在10min内在0℃下向淡黄色溶液中滴 加430g丙烯酸甲酯，其产生释放的气体。反应混合物加热到环境温度 并且之后回流1h。该转化接着进行HPLC。混合物冷却到环境温度。添 加乙酸(3ml)并且在减压下通过蒸馏除去乙醇。粗混合物的蒸馏 (95-105℃，2.5mbar)产生淡黄色溶液(747.8g，80％)。¹H NMR分 析显示粗产物是化合物(6)和5-氧代己酸甲基酯的～1/1混合物。

b)具有下式(5)的化合物的制备：

装有回流冷凝器，温度计，滴液漏斗和氩导管的4.5L Keller圆底烧 瓶装入乙酸(1.30L)并且回流。在回流下经过1h向混合物中滴加化合 物(6)(248.71g，1.34mol)和氨基丙二酸二甲基酯盐酸盐(367.50g， 1.74mol)的混合物在乙酸(0.85L)中的溶液。混合物再次回流2.5h。 该转化接着进行HPLC。反应混合物冷却到环境温度并且在减压下通过 蒸馏除去乙酸。用水(4.5L)粉化深色的粗产物，水缓慢地分批添加。 混合物再机械搅拌1h并且之后过滤，并且滤饼用水(1L)洗涤。由乙 醇/水(350/350ml)通过回流进行暗灰色粗产物的重结晶和之后冷却到 10℃。沉淀通过过滤分离并且用乙醇/水(4×100/100ml)洗涤。在环境 温度下在减压下干燥产物，以产生以浅紫色固体形式的化合物(5) (95.00g，28％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：1.34(t，CH₃)，2.21(s，CH₃)，2.27(s，CH₃)， 2.43(t，CH₂)，2.70(t，CH₂)，3.66(s，CH₃)，4.29(q，CH₂)，8.60(宽的单峰， NH₂).

c)具有下式(4)的化合物的制备：

装有回流冷凝器/蒸馏头，温度计，滴液漏斗和氩导管的2.5L Keller圆底烧瓶装入化合物(5)(95.00g，0.38mol)在苯甲醇(685ml) 中的溶液并且加热到120℃，其导致共沸除去少量水。混合物之后加热 到190℃。滴液漏斗装入分别制备的钠(3g)在苯甲醇(70ml)中的溶 液。以5ml为一份添加该溶液，其导致反应混合物的剧烈回流。通过半 连续蒸馏除去产生的甲醇和乙醇。该转化接着进行HPLC。反应混合物 冷却到150℃和之后转移到甲醇(0.85L)，水(0.54L)和乙酸(10ml) 的混合物中。在30℃下，快速进行结晶。混合物再次在环境温度下搅 拌1h。通过过滤分离产物。在减压下干燥产物，以产生以灰白色固体 形式的化合物(4)(113.30g，77％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：2.16(s，CH₃)，2.27(s，CH₃)，2.47(t，CH₂)， 2.71(t，CH₂)，4.70(s，CH₃)，5.08(s，CH₂)，5.28(s，CH₂)，7.40(m，10H)， 8.60(宽的单峰，NH₂).

d)具有下式(3)的化合物的制备：

装有回流冷凝器，温度计，滴液漏斗和氩导管的2.5L Keller圆底 烧瓶装入钠(2.8g)在甲醇(710ml)中的溶液。在环境温度下，在10min 内滴加化合物(4)(111.00g，0.28mol)在THF(430ml)中的溶液。 混合物再搅拌1h。该转化接着进行HPLC。添加乙酸(7ml)后，在减 压下除去挥发性产物。粘性的粗产物溶于乙醇(490ml)并添加水 (280ml)。产生的混合物在0℃下搅拌1h并且通过过滤分离沉淀的产 物。产物用乙醇/水(250/250ml)洗涤并在减压下干燥，以产生以白色 固体形式的化合物(3)(53.31g，60％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：2.25(s，CH₃)，2.31(s，CH₃)，2.45(t，CH₂)， 2.71(t，CH₂)，3.67(s，CH₃)，5.30(s，CH₂)，7.40(m，5H)，8.60(宽的单峰， NH).

RP-HPLC：

HP Hypersil BDS-C C18，125*4mm，25℃

具有0.1％TFA的溶剂：乙腈(ACN)-水：1-100％ACN 10min，之 后用100％ACN 2min

流速：1ml/min，在220nm下检测

样品：1mg/1.5ml ACN

产率：8.53min(＞98％)

制备2

具有下式(VIII.1)的化合物的制备：

装有回流冷凝器/蒸馏头，温度计，滴液漏斗和氩导管的2.5L Keller圆底烧瓶装入4-乙酰基-3，5-二甲基吡咯-2-羧酸乙基酯(商品， Alpha Aesar，Karlsruhe，德国，产品号A 17365)(146.00g，0.70mol) 在苯甲醇(1.00L)中的溶液并加热到120℃，其导致共沸除去少量的 水。混合物之后加热到190℃。滴液漏斗装入分别制备的钠(2g)在苯 甲醇(20ml)中的溶液。该溶液以5ml为一份添加，其导致反应混合物 的剧烈回流。通过蒸馏半连续地除去产生的甲醇和乙醇。该转化接着 进行HPLC。反应混合物冷却到150℃和之后转移到甲醇(0.96L)，水 (0.66L)和乙酸(12ml)的混合物中。混合物冷却到10℃并再次在该 温度下搅拌1.5h。通过过滤分离沉淀的产物。在减压下干燥产物，以 产生以灰白色固体形式的化合物(VIII.1)(124.40g，65％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：2.34(s，CH₃)，2.40(s，CH₃)，2.52(s，CH₃)， 5.23(s，CH₂)，7.85(m，5H)，9.55(宽的单峰，NH)

制备3

具有下式(VI.1)的化合物的制备：

装有回流冷凝器，温度计，滴液漏斗和氩导管的2.5L Keller圆底烧 瓶装入化合物(VIII.1)(66.84g，0.25mol)，乙酸(1.25L)和乙酸钠 (73.90g，1.51mol)。为了获得透明溶液，混合物加热到～35℃和之后 冷却到环境温度。为了将由于过度反应形成副产物减到最少，在2h内 添加磺酰氯(32.4ml，0.40mol)，同时小心地控制反应接近添加结束。 在环境温度下添加额外量的乙酸钠(50.0g)，并且混合物再次在环境温 度下搅拌过夜。添加水(500ml)，以产生透明溶液。添加9-1水-甲醇 混合物(4.5L)后，反应混合物再次在环境温度下搅拌1h，伴随产物的 沉淀。通过过滤分离产物并且通过在乙酸乙酯(220ml)中回流溶解。 二相混合物从油浴取出并且伴随搅拌添加甲醇(200ml)。在环境温度 下再搅拌1h后，产物开始结晶。添加额外量的甲醇(500ml)并且搅拌 混合物和冷却到-10℃。产物通过过滤分离。在减压下干燥产物，以产 生以白色固体形式的化合物(VI.1)(37.14g，45％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：2.07(s，CH₃)，2.41(s，CH₃)，2.53(s，CH₃)， 5.27(s，CH₂)，5.31(s，CH₂)，7.32(m，5H)，9.40(宽的单峰，NH).

RP-HPLC：

HP Hypersil BDS-C C18，125*4mm，25℃

具有0.1％TFA的溶剂：乙腈(ACN)-水：1-100％ACN 10min，之 后用100％ACN 2min

流速：1ml/min，在220nm下检测

样品：1mg/1.5ml ACN

产率：7.89min(＞94％)

制备4

具有下式(7)的化合物的制备：

a)具有下式(9)的化合物的制备：

装有回流冷凝器，温度计，滴液漏斗和氩导管的2.5L Keller圆底烧 瓶装入甘氨酸(80.00g，1.07mol)，苯甲醇(700ml)和对-甲苯磺酸一 水合物(241g，1.27mol)。稠的白色混合物加热到100℃，其导致形成 透明溶液。混合物再次在100℃下搅拌5h。混合物冷却到环境温度。缓 慢添加乙醚(4L)，其导致产物的沉淀。产物通过过滤分离，用醚(3× 0.3L)洗涤并在减压下在60℃下干燥。因为转化是不完全的，白色固体 在甲苯(2.3L)中吸收，并添加苯甲醇(0.3L)和对-甲苯磺酸一水合物 (20g)。混合物回流4h，同时通过Dean-Stark装置连续地除去水。混 合物冷却到环境温度。缓慢添加乙醚(1L)并且混合物冷却到0℃，其 导致产物的沉淀。产物通过过滤分离，用醚(3×0.3L)洗涤并且在减 压下在60℃下干燥，以产生以白色结晶产物形式的化合物(9) (303.20g，84％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)：2.28(s，CH₃)，3.90(s，CH₂)，5.25(s， CH₂)，7.15和7.39(AB，4H)，7.37(m，5H).

b)具有下式(8)的化合物的制备：

装有回流冷凝器，温度计，滴液漏斗和氩导管的2.5L Keller圆底 烧瓶装入甲酸甲基酯(700ml)，化合物(9)(303.0g，898.0mmol) 和三乙胺(137ml，1mol)。混合物回流22h。该转化接着进行HPLC。 该不均匀混合物在减压下浓缩，以产生油(429g)。产物溶于二氯甲烷 (1.5L)，用碳酸氢盐(2×0.5L)和水(0.5L)洗涤。合并的含水相用 二氯甲烷(0.5L)再提取。合并的有机相干燥(Na₂SO₄)，过滤并且在 减压下(40mbar，45℃，1h)浓缩，以产生以橙黄色油形式的化合物(8) (149.2g，86％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：4.12(d，CH₂)，5.19(s，CH₂)，6.33(宽的单 峰，NH)，8.23(s，CHO).

c)具有下式(7)的化合物的制备：

装有回流冷凝器，温度计，滴液漏斗和氩导管的2.5L Keller圆底烧 瓶装入化合物(8)(129.7g，671.3mmol)和二氯甲烷(1L)。混合物 冷却到0℃。添加三乙胺(234ml，1678mmol)以产生黄色溶液。在 50min内添加POCl₃(102.9g，671.3mmol)，同时温度维持在0-5℃。 混合物再搅拌2h同时加热到环境温度。在25-30℃下分小批地缓慢和小 心地添加K₂CO₃(134g)在水(600ml)中的溶液，添加完成后，混合 物再搅拌1h。添加水(1L)并且相分离。有机相用水(0.2L)洗涤。合 并的含水相用二氯甲烷(0.5L)再提取。合并的有机相干燥(Na₂SO₄)， 过滤并且在减压下浓缩，以产生棕色油(180g)。在硅石(500g)上进 行色谱分离，洗脱用二氯甲烷进行。合并包含产物的组分并且在减压 下浓缩，以产生橙黄色油。在-10℃下储存使化合物(7)(101.9g，87％) 能够结晶以便形成稳定产物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：4.22(s，CH₂)，5.23(s，CH₂)，7.38(s，5H).

制备5

具有下式(IX.1)的化合物的制备：

装有回流冷凝器，温度计，滴液漏斗和氩导管的4.5L Keller圆底烧 瓶装入三氯化铝(297.00g，2.23mol)和二氯甲烷(2.3L)并且冷却到 0℃。在1.5h内向淡黄色悬浮液中添加三甲基甲硅烷基丙炔(250.00g， 2.23mol)和乙酰氯(0.16L，2.23mol)在二氯甲烷(0.4L)中的溶液， 温度维持在0-5℃。具有一定量沉淀的盐的棕色溶液加热到环境温度。 产生的红褐色溶液倒入到冰/水(2L)中。层分离并且含水相用二氯甲烷 (0.5L)提取。合并的有机相用水(0.5L)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过 滤并且在减压下浓缩，以产生浅绿色-黑色液体(558g)。产物在 180mbar下蒸馏，以产生在64-70℃沸腾的组分(～160g)。该产物再次 在210mbar下蒸馏，以产生以无色液体形式的具有81-85℃沸点的化合 物(IX.1)(90.30g，49％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：2.02(s，CH₃)，2.31(s，CH₃).

制备6

具有下式(VII.1)的化合物的制备：

装有回流冷凝器，温度计，滴液漏斗和氩导管的1L Keller圆底烧 瓶依次装入化合物(7)(101.90g，0.58mmol)，二噁烷(0.5L)和化 合物IX-1(52.53g，0.64mol)。当添加甲基二苯基膦(38.4g，0.19mol) 时，反应变得高度放热。

反应混合物变成深色并在100℃下加热1h。该转化接着进行 HPLC。在减压下除去挥发性产物。粗棕色油(209g)通过在硅石(2.1kg) 上色谱分离提纯，洗脱用甲苯/乙酸乙酯(8/1)混合物进行。合并包含 纯的产物的组分并且在减压下除去挥发性产物以产生以浅棕色糖浆状 的油形式的化合物(VII.1)(73.49g，49％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：2.13(s，CH₃)，2.54(s，CH₃)，5.32(8s， CH₂)，6.68(d，CH)，7.38(m，5H)，9.20(宽的单峰，NH).

RP-HPLC：

HP Hypersil BDS-C C18，125*4mm，25℃

具有0.1％TFA的溶剂：乙腈(ACN)-水：1-100％ACN 10min，之 后用100％ACN 2min

流速：1ml/min，在220nm下检测

样品：1mg/1.5ml ACN

产率：7.55min(＞91％)

制备7

具有下式(2)的吡咯甲烷的制备：

装有回流冷凝器，温度计，滴液漏斗和氩导管的4.5L Keller圆底烧 瓶装入化合物(3)(52.0g，165.0mmol)和乙醚(1.5L)。在环境温度 下在20min内滴加新制备的溴(11.0ml，214.0mmol)在乙醚(0.5L)中 的溶液，以便产生橙棕色溶液。该转化接着进行HPLC。如有必要，添 加额外量的溴。混合物再次在环境温度下搅拌。在减压下除去挥发性 产物并且浅灰色-棕色残余物溶于甲醇(364ml)。溶液在～50℃下加热 直到获得完全的转化，(大约11h后通过HPLC测定)。深色的反应混 合物在减压下浓缩直到产物开始结晶。沉淀的产物通过过滤分离并且 用甲醇(0.2L)洗涤。粗产物通过在乙醚(0.6L)中悬浮和回流重结晶， 同时添加庚烷(1.8L)并且继续加热以便维持混合物再回流15min。混 合物冷却到环境温度并且产物通过过滤分离。干燥产物，以产生以浅 灰色粉末形式的化合物(2)(31.70g，63％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：2.21(s，两个CH₃)，2.43(t，两个CH₂)，2.68 (t，两个CH₂)，3.50(s，两个CH₃)，3.89(s，CH₂)，5.17(s，两个CH₂)，7.20(m， 10H)，9.00(宽的单峰，两个NH).

制备8

具有下式(1)的吡咯甲烷的制备：

低压氢化装置中装入化合物(2)(30.7g，49.9mmol)，THF (400ml)和以10％的催化剂Pd/C(1.5g，A027)。氢化在3h内在氢压 氛下在环境温度下进行。向反应混合物中添加2N氨(0.1L)并且通过 过滤除去催化剂。滤液通过添加乙酸(60ml)调整到pH～7。在减压下 除去溶剂。通过过滤分离沉淀的产物，在干燥后产生以白色粉末形式 的化合物(1)(21.7g，定量的)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-D6)：2.18(s，两个CH₃)，2.20(t，两个CH₂)， 2.59(t，两个CH₂)，3.60(s，两个CH₃)，3.82(s，CH₂).

制备9

具有下式(II.1)的吡咯甲烷的制备：

装有回流冷凝器，温度计，滴液漏斗和氩导管的1L Keller圆底 烧瓶装入三氟乙酸(190ml)并且冷却到0℃。在0℃下在10min内分小 批地添加化合物(1)(20.0g，46.0mmol)。混合物再次在0℃下搅拌 1h。该转化接着进行HPLC。在30分钟内滴加原甲酸三甲基酯 (57ml)，同时温度维持在0-5℃。反应混合物在0℃下再搅拌1h和之 后倒入水(1.7L)中。混合物剧烈搅拌10min。沉淀的粗产物通过过滤 分离，接着用水(0.3L)洗涤，呈橙色粉末的形式。粗产物在乙醇(0.2L) 和氨(0.4L)内粉化。混合物在环境温度下搅拌30min并且产物通过过 滤分离，接着用水(0.3L)洗涤，呈暗黄色粉末的形式。产物在甲醇 (0.4L)内回流10min。混合物冷却到环境温度并且产物通过过滤分离 和用冷的甲醇(0.1L)洗涤。产物在减压下干燥，以产生以淡黄色粉末 形式的化合物(II.1)(15.30g，83％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：2.30(s，两个CH₃)，2.53(t，两个CH₂)，2.81 (t，两个CH₂)，3.72(s，两个CH₃)，4.06(s，CH₂)，9.46(s，两个CHO)，10.43 (宽的单峰，两个NH).

RP-HPLC：

HP Hypersil BDS-C C18，125*4mm，25℃

具有0.1％TFA的溶剂：乙腈(ACN)-水：1-100％ACN 10min，之 后用100％ACN 2min

流速：1ml/min，在220nm下检测

样品：1mg/1.5ml ACN

产率：6.78min(＞96％)

制备10

具有下式(V.1)的吡咯甲烷的制备：

装有回流冷凝器，温度计，滴液漏斗和氩导管的2.5L Keller圆底烧 瓶装入化合物(VII.1)(50.0g，194.4mmol)，化合物(VI.1)(51.3g， 155.6mmol)和二氯乙烷(1.1L)。混合物加热到40℃，以产生橙红色 溶液。添加HBF4乙醚合物(2.35ml(54％)，9.3mmol)并且混合物快 速地加热到90℃。该转化接着进行HPLC。1h后，混合物快速地冷却到 环境温度并倒入饱和的碳酸氢盐溶液(0.5L)中。层分离并且含水相用 ：氯乙烷(0.5L)提取。合并的有机提取物干燥(Na₂SO₄)，过滤，用 Norrit C(2g)搅拌，过滤并在减压下彻底浓缩，以产生粘稠的棕色糖浆 (96.5g)。粗产物溶于甲醇(0.3L)，在减压下浓缩并再次溶于甲醇 (150ml)。添加种晶(germination crystal)并且混合物在环境温度下放 置静止15h，同时产物结晶。除去上清液并且结晶(组分K1，34.3g) 用甲醇洗涤。合并的甲醇组分在减压下彻底浓缩并在硅石(420g)上色 谱分离，洗脱用己烷/乙酸乙酯(2/1)进行。合并包含产物的组分并在 减压下浓缩。产物如上在甲醇中重结晶，以产生组分K2(16.7g)。再 次在硅石(400g)上色谱分离，洗脱用己烷/乙酸乙酯(2/1)进行。合 并包含产物的组分并且在减压下浓缩。产物如上由甲醇重结晶，以产 生组分K3(3.7g)。合并产物组分(K1-K3)，溶于甲苯并且彻底地在 减压下浓缩。在50℃下在减压下干燥1h后，回收以灰白色结晶形式的 化合物(V.1)(54.7g，68％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：2.09(2.09，CH₃)，2.49(s，CH₃)，2.50(s， CH₃)，2.58(s，CH₃)，4.04(s，CH₂)，5.27(s，CH₂)，5.29(s，CH₂)，7.35(m， 10H)，10.5(宽的单峰，NH).

制备11

具有下式(IV.1)的吡咯甲烷的制备：

低压氢化装置中装入化合物(V.1)(54.3g，103.1mmol)，四氢呋 喃(700ml)，三乙胺(20.8g，206.2mmol)和以10％的催化剂Pd/C (2.75g)。氢化在3h内在氢压氛下在环境温度下进行。催化剂通过过 滤除去。滤液在减压下浓缩。在45℃下在减压下干燥0.5h后，回收以 灰白色泡沫形式的化合物(IV.1)(54.7g，定量的)，呈包含残余量的 甲苯和THF的单三乙胺形式。

¹H NMR(300MHz，DMSO-D6)：1.97(s，CH₃)，2.38(s，CH₃)，2.52(s， 两个CH₃)，4.14(s，CH₂).

制备12

具有下式(IIIa)的吡咯甲烷的制备：

装有回流冷凝器，温度计，滴液漏斗和氩导管的2.5L Keller圆底 烧瓶装入固体NaHCO₃(55.6g，662.0mmol)，水(900ml)和乙醇 (300ml)。添加化合物(IV.1)(54.3g，101.9mmol)在乙醇(300ml) 中的溶液。在环境温度下添加碘(64.7g，254.9mmol)在乙醇(400ml) 中的溶液，以产生棕色不均匀混合物。观察到一定量泡沫和减少的放 热。该转化接着进行HPLC。反应混合物在环境温度下再次搅拌5h。反 应混合物用水(0.1L)稀释并且沉淀的产物通过过滤分离。沉淀用水(3 ×0.1L)，乙醇(2×0.1L)和醚(2×0.1L)洗涤。在60℃下在减压下 干燥产物的结晶后。回收以浅红色结晶形式的化合物(III.a)(48.1g， 92％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)：2.06(s，CH₃)，2.15(s，CH₃)，2.33(s， CH₃₉，4.08(s，CH₂).

RP-HPLC：

HP Hypersil BDS-C C18，125*4mm，25℃

具有0.1％TFA的溶剂：乙腈(ACN)-水：1-100％ACN 10min，之 后用100％ACN 2min

流速：1ml/min，在220nm下检测

样品：1mg/1.5ml ACN

产率：8.13min(＞92％)

制备13

具有下式(Ia.1)的卟啉的制备：

装有回流冷凝器，温度计，滴液漏斗和氩导管的2.5L Keller圆底 烧瓶装入乙酸酸酐(290ml)，乙酸(1.8L)和三氟甲烷磺酸(4.95ml， 56.77mmol)。在环境温度下，在5min内添加化合物(II.1)(12.00g， 29.82mmol)和化合物(IIIa)(14.48g，28.40mmol)在乙酸(400ml) 中基本上均匀的溶液，其产生血红溶液。未观察到放热。混合物在环 境温度下再搅拌1h，伴随某些沉淀的形成。该转化接着进行HPLC。添 加NaOAc(9.4g)在乙酸(100ml)中的溶液，以产生暗褐色的溶液。 10min后，挥发性产物在减压下除去并在50℃下在减压下干燥1.5h。深 色的残余物在二氯甲烷(300ml)和水(500ml)中吸收，没有剧烈混合。 分离有机层并且含水相用二氯甲烷(0.3L)提取。合并的有机相干燥 (Na₂SO₄)，过滤并且浓缩，以产生黑色的结晶的产物(31.3g)。混合 物溶于二氯甲烷并且应用于用二氯甲烷/丙酮(95/5)覆盖的硅胶(1kg) 柱。产物用95/5-90/10梯度洗脱。合并包含产物的组分并且在减压下彻 底浓缩。回收以紫黑色结晶形式的化合物(Ia.1)(9.97g，55％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：3.15(两个t，两个CH₂)，3.17(s，CH₃)， 3.25(s，CH₃)，3.39(s，CH₃)，3.50(s，CH₃)，3.60(s，CH₃)，3.64(s，CH₃)，3.65 (s，CH₃)，3.71(s，CH₃)，4.22(两个t，两个CH₂)，9.50(s，CH)，9.59(s，CH)， 10.43(s，CH)，10.46(s，CH).

RP-HPLC：

HP Hypersil BDS-C C18，125*4mm，25℃

具有0.1％TFA的溶剂：乙腈(ACN)-水：1-100％ACN 10min，之 后用100％ACN 3min

流速：1ml/min，在220nm下检测

样品：1mg/1.5ml ACN

产率：11.66min(＞93％)

制备14

具有下式(Ib.1)的卟啉的制备：

装有回流冷凝器，温度计，滴液漏斗和氩导管的1L Keller圆底烧 瓶装入化合物(Ia.1)(9.86g，15.84mmol)，二氯甲烷(500ml)和甲 醇(24ml)。向红褐色混合物中分批地添加NaBH₄(3.00g，79.32mmol)。 观察到某些泡沫。该反应紧接着进行HPLC。80min后，混合物倒入水 (500ml)和4N HCl(80ml)的混合物中。注意到气体释放。混合物通 过添加固体NaHCO₃中和。层分离并且含水相用二氯甲烷(2x300ml) 提取。合并的有机提取物干燥(Na₂SO₄)，过滤并且在减压下浓缩。在 50℃下在减压下干燥0.5h后，回收以紫黑色的结晶形式的以两种立体 异构体的混合物(9.58g，96％)形式的化合物(Ib.1)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：1.92(m，6H，两个CH₃)，3.16(m，4H，两 个CH₂)，3.28，3.30，3.33和3.35(4s，6H，两个CH₃)，3.43(s，6H，两个CH₃)， 3.66(s，6H，两个CH₃)，4.20(m，4H，两个CH₂)，6.05(m，2H，两个CH)，9.73， 9.74，9.75，9.76，10.00，10.02，10.08和10.10(8s，总共4H，四个CH).

RP-HPLC：

HP Hypersil BDS-C C18，125*4mm，25℃

具有0.1％TFA的溶剂：乙腈(ACN)-水：1-100％ACN 10min，之 后用100％ACN 3min

流速：1ml/min，在220nm下检测

样品：1mg/1.5ml ACN

产率：7.90min，51％和8.01min，49％

制备15

具有下式(Ic.1)的卟啉的制备：

装有回流冷凝器，温度计，滴液漏斗和氩导管的1L Keller圆底烧 瓶装入化合物(Ib.1)(9.48g，15.12mmol)和DMF(400ml)并且混合 物用氩脱气。添加苯甲酰氯(45.0ml，387.9mmol)并且混合物快速地 加热到100℃。混合物在100℃下再搅拌1h。该转化接着进行HPLC。 反应混合物快速地冷却并且在减压下除去挥发性产物。残余物溶于二 氯甲烷(0.3L)并且用水/甲醇(0.3L)混合物剧烈搅拌。层分离并且含 水相用二氯甲烷(2×0.2L)提取。合并的有机提取物用碳酸氢盐(0.3L) 洗涤，干燥(Na₂SO₄)和过滤。滤液用硅石(20g)处理并过滤。添加 甲醇(50ml)并且混合物之后在减压下浓缩，同时接近结束进行结晶， 以产生紫黑色产物(20g)。产物用甲醇在50℃下粉化0.5h。冷却到环 境温度后，添加氯仿(2ml)并且产物通过过滤分离。在50℃下在减压 下干燥15h后，回收以有光泽的紫黑色的结晶形式的化合物(Ic.1) (6.34g，77％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：3.23(t，两个CH₃)，3.52(s，CH₃)，3.54(s， CH₃)，3.58(s，CH₃)，3.64(s，CH₃)，3.64(s，CH₃)，3.65(s，CH₃)，3.66(s， CH₃)，4.32(t，两个CH₂)，6.11-6.34(m，4H，两个CH₂＝)，8.10-8.23(m，2H，两 个CH＝)，9.85，9.86，9.97和9.98(4s，4CH).

RP-HPLC：

HP Hypersil BDS-C C18，125*4mm，25℃

具有0.1％TFA的溶剂：乙腈(ACN)-水：1-100％ACN 10min，之 后用100％ACN 6min

流速：1ml/min，在220nm下检测

样品：1mg/1.5ml ACN

产率：12.43min(＞97％)

制备16

具有下式(IC.2，2Na)的卟啉的制备：

装有回流冷凝器，温度计，滴液漏斗和氩导管的2.5L Keller圆底烧 瓶装入化合物(Ic.1)(6.30g，10.67mmol)和二氯甲烷(200ml)。产 物通过加热到40℃溶解。在40℃下，依次添加甲醇(400ml)，接着4N NaOH(200ml)。观察到沉淀的形成。再回流混合物。该转化接着进行 HPLC。在减压下除去有机挥发性产物。悬浮液通过玻璃纤维过滤器过 滤。产物用水(3×0.1L)，甲醇(3×30ml)和乙醚(2×30ml)洗涤。 在70℃下在减压下干燥2h，之后在40℃下干燥15h后，回收以紫黑色 的固体产物形式的化合物(Ic.2，2Na)(6.06g，94％)。

¹H NMR(300MHz，TFA-D₁)：3.45(t，两个CH₂)，3.82(s，CH₃)，3.85 (s，CH₃)，3.88(s，CH₃)，3.91(s，CH₃₉，4.73(两个t，两个CH₂)，6.43-6.70(m， 4H，两个CH₂＝)，8.28-8.40(m，2H，两个CH＝)，11.08，11.11，11.15，和11.27 (4s，4CH).

RP-HPLC：

HP Hypersil BDS-C C18，125*4mm，25℃

溶剂：具有0.1％TFA的乙腈(ACN)-具有0.1％TFA的水：1-100％ ACN 10min，之后用100％ACN 6min

流速：1ml/min，在220nm下检测

样品：0.1mg/1.5ml AcOH/DMF

产率：9.85min(＞98％)

元素分析

  对于C34.H32.N4.04.Na2   的理论(MW 606.63)   结果   C   67.32+/-0.3％m/m   64.91％m/m   H   5.32+/-0.3％m/m   5.38％m/m   N   9.24+/-0.3％m/m   8.94％m/m   水   3.56％m/m   Na   7.58m/m   7.15％m/m

以每摩尔产物添加1.24mol水(通过Karl-Fisher滴定测定的水的量) 后调节的测定。

  对于C34.H32.N4.04.Na2.   H₂O1.24的理论   (MW 636.54)   结果   C   64.93+/-0.3％m/m   64.91％m/m   H   5.28+/-0.3％m/m   5.38％m/m   N   8.91+/-0.3％m/m   8.94％m/m   水   3.56m/m   3.56％m/m   Na   7.31m/m   7.15％m/m