一种改进的盐酸多奈哌齐关键中间体的制备方法

摘要

本发明公开了一种改进的盐酸多奈哌齐关键中间体2－(1－苄基－哌啶－4－基甲基烯基)－5，6二甲氧基－茚酮(I)的制备方法。即在碱金属的氢氧化物存在条件下，5，6－二甲氧基－1－茚满酮(II)和1－苄基－4－哌啶甲醛(III)在C6～C12的含苯芳香烃溶剂中反应生成化合物(I)的方法。该方法操作简便、反应溶剂单一、收率高、杂质少且适于工业生产。

说明书

技术领域

本发明涉及盐酸多奈哌齐关键中间体2-(1-苄基-哌啶-4-基甲基烯基)-5，6-二甲氧基-茚酮的制备方法，属化工和化学医药领域。

背景技术

盐酸多奈哌齐是日本卫材公司开发，治疗阿尔茨海默氏痴呆(AD)的乙酰胆碱酯酶抑制剂。具有高度选择性，剂量小，半衰期长，不良反应小，无肝脏毒性等优点。化学名是：2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[(1-苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1-茚满-1-酮盐酸盐。多奈哌齐结构式如下：

目前，有关多奈哌齐及其盐的合成路线有多种，其中本发明所述关键中间体涉及到的路线为5，6-二甲氧基-1-茚满酮与1-苄基-4-哌啶甲醛缩合得到缩合物I，然后将缩合物I氢化还原得到多奈哌齐。中国药学杂志2005年9月第40卷第18期，盛荣、胡永洲在《多奈哌齐的合成研究》一文中公开了5，6-二甲氧基-1-茚满酮(II)与1-苄基-4-哌啶甲醛(III)在氢氧化钠存在下，甲醇做溶剂，室温下反应制备缩合物2-(1-苄基-哌啶-4-基甲基烯基)-5，6-二甲氧基-茚酮(I)的方法，经过多次实验发现，按照这种方法做，每次都有20％左右的一个大杂质生成，经确定此杂质的结构式为：

公开号为WO2007108011的专利中也提到5，6-二甲氧基-1-茚满酮(II)与1-苄基-4-哌啶甲醛(III)在氢氧化钠存在下，醇作溶剂，制备缩合物I的方法，并指出了反应中也生成了很难去除的杂质，即化合物II。

公开号为WO2007119118的专利中提到，在相转移催化剂及碱金属的氢氧化物共同存在下，氮气保护下，在有机溶剂和水的混合溶剂中，5，6-二甲氧基-1-茚满酮(II)与1-苄基-4-哌啶甲醛(III)反应合成(I)，虽然收率和纯度都较高，但过程中要用到氮气保护、相转移催化剂及混合溶剂，且反应时间需要7～8小时，反应时间较长，后处理中要加入大量水，之后减压蒸去溶剂，再过滤得到产物，工序较长。

美国专利US2007191610中提到，在抗氧剂及碱金属的醇盐存在下，在有机溶剂中，化合物(II)与化合物(III)反应合成(I)，虽然收率和纯度都较高，但过程中要用到抗氧剂，还需要制备碱金属的醇盐，反应后处理要用到浓盐酸调PH值，还需要用水和甲醇洗涤，整个操作过程复杂。

发明内容

本发明的目的在于公开一种操作简便、反应时间短、反应溶剂单一、收率高、杂质少的多奈哌齐关键中间体2-(1-苄基-哌啶-4-基甲基烯基)-5，6-二甲氧基-茚酮(I)的制备方法，以解决现有技术存在的操作复杂、时间长、杂质多、且用到相转移催化剂和混合溶剂等问题。

本发明所涉及到的反应可以用如下的反应式来表示：

本发明采用的技术方案为：在碱金属的氢氧化物存在下，5，6-二甲氧基-1-茚满酮(II)和1-苄基-4-哌啶甲醛(III)在C6～C12的含苯芳香烃类有机溶剂中反应生成化合物(I)。

本发明所述C6～C12的含苯芳香烃类有机溶剂选自下列之一：甲苯、二甲苯、对氯甲苯。优选为甲苯。

所用有机溶剂的体积用量是化合物(II)质量的5～30倍(ml/g)。优选为10～20倍(ml/g)。

所述反应中的碱金属的氢氧化物优选为氢氧化钠或氢氧化钾。

本发明所述的反应物投料物质的量比为化合物(II)：化合物(III)(摩尔数之比)＝1∶1.0～2.0。优选为1∶1.0～1.2。

本发明所述的反应的温度为30～110℃，反应时间0.5～48小时。优选为50～80℃，反应时间优选为0.5～3小时。

推荐所述的制备方法可按照如下步骤即可：

向反应瓶(釜)中依次加入甲苯，5，6-二甲氧基-1-茚满酮(II)，氢氧化钠或氢氧化钾，磁力搅拌下加入1-苄基-4-哌啶甲醛(III)，缓慢加热至60℃，反应1.5小时，冷却到20℃过滤析出固体，再将固体加入甲醇(与甲苯体积相同)中，搅拌均匀，过滤得白色固体，50℃真空烘干10小时得化合物I。所述反应物投料物质的量比5，6-二甲氧基-1-茚满酮(II)：1-苄基-4-哌啶甲醛(III)为1∶1.0～1.2，所述的甲苯体积用量为5，6-二甲氧基-1-茚满酮质量(ml/g)的8～15倍。

反应中虽然有3％以下(I)的同分异构体生成，但是此同分异构体经氢化后也可转化为多奈哌齐，所以对于下一步氢化还原制备多奈哌齐没有影响。

与现有技术相比，本发明的优点在于：反应过程中用到的溶剂单一，后处理过程简单，反应时间短且收率、纯度高，是一个较适合工业化生产的方法，使得在实现高收率，高纯度的同时，还具有生产成本和环保优势。较为突出的是以现有技术所用溶剂甲醇，二氯甲烷做了对比实验，结果显示，使用该专利方法制备化合物(I)的纯度要高于对比实验。

具体实施方式

下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：

实施例一

向250ml反应瓶中依次加入50ml甲苯，4.8g(0.025mol)5，6-二甲氧基-1-茚满酮，1.0g(0.025mol)氢氧化钠，磁力搅拌下加入5.58g(0.0275mol)1-苄基-4-哌啶甲醛，缓慢加热至70℃，搅拌反应0.5小时，冷却到20℃过滤析出固体，再将固体加入50ml甲醇中，搅拌均匀，过滤得白色固体，50℃真空烘干10小时得8.9g化合物(I)。收率95％。

实施例二

向250ml反应瓶中依次加入100ml甲苯，9.6g(0.05mol)5，6-二甲氧基-1-茚满酮，2.0g(0.05mol)氢氧化钠，磁力搅拌下加入20.3g(0.1mol)1-苄基-4-哌啶甲醛，缓慢加热至70℃，反应1.5小时，冷却到20℃过滤析出固体，再将固体加入100ml甲醇中，搅拌均匀，过滤得白色固体，50℃真空烘干10小时得18.0g化合物(I)。收率：95.5％。

实施例三

向250ml反应瓶中依次加入50ml甲苯，4.8g(0.025mol)5，6-二甲氧基-1-茚满酮，1.4g(0.025mol)氢氧化钾，磁力搅拌下加入5.58g(0.0275mol)1-苄基-4-哌啶甲醛，缓慢加热至70℃，反应3小时，冷却到20℃过滤析出固体，再将固体加入50ml甲醇中，搅拌均匀，过滤得白色固体，50℃真空烘干10小时得9.1g化合物(I)。收率96.5％。

实施例四

向250ml反应瓶中依次加入50ml二甲苯，4.8g(0.025mol)5，6-二甲氧基-1-茚满酮，1.0g(0.025mol)氢氧化钠，磁力搅拌下加入5.58g(0.0275mol)1-苄基-4-哌啶甲醛，缓慢加热至70℃，反应40分钟，冷却到20℃过滤析出固体，再将固体加入50ml甲醇中，搅拌均匀，过滤得白色固体，50℃真空烘干10小时得7.0g化合物(I)。收率74％。

实施例五

向250ml反应瓶中依次加入50ml甲苯，4.8g(0.025mol)5，6-二甲氧基-1-茚满酮，1.0g(0.025mol)氢氧化钠，磁力搅拌下加入5.58g(0.0275mol)1-苄基-4-哌啶甲醛，缓慢加热至30℃，反应48小时，冷却到20℃过滤析出固体，再将固体加入50ml甲醇中，搅拌均匀，过滤得白色固体，50℃真空烘干10小时得9.0g化合物(I)。收率95.5％。

实施例六

向250ml反应瓶中依次加入50ml甲苯，4.8g(0.025mol)5，6-二甲氧基-1-茚满酮，1.0g(0.025mol)氢氧化钠，磁力搅拌下加入5.58g(0.0275mol)1-苄基-4-哌啶甲醛，缓慢加热至110℃，反应30分钟，冷却到20℃过滤析出固体，再将固体加入50ml甲醇中，搅拌均匀，过滤得白色固体，50℃真空烘干10小时得8.5g。收率74％。

实施例七

向250ml反应瓶中依次加入50ml对氯甲苯，4.8g(0.025mol)5，6-二甲氧基-1-茚满酮，1.0g(0.025mol)氢氧化钠，磁力搅拌下加入5.58g(0.0275mol)1-苄基-4-哌啶甲醛，缓慢加热至70℃，反应1小时，冷却到20℃过滤析出固体，再将固体加入50ml甲醇中，搅拌均匀，过滤得白色固体，50℃真空烘干10小时得6.5g。收率69.1％。

对比例1

向反应釜中加入氢氧化钠0.293kg和甲醇5L，溶解后，冷到室温，将0.936kg(4.87mol)5，6-二甲氧基-1-茚满酮加入，磁力搅拌下加入1.25kg(6.15mol)1-苄基-4-哌啶甲醛，回流2小时，冷却过滤的白色固体，滤饼用甲醇洗涤2.5L洗涤两次，得：1.71kg白色固体。收率：93％。

对比例2

向250ml反应瓶中依次加入100ml二氯甲烷，9.6g(0.05mol)5，6-二甲氧基-1-茚满酮，2.0g(0.05mol)氢氧化钠，磁力搅拌下加入11.5g(0.055mol)1-苄基-4-哌啶甲醛，缓慢加热至40℃(回流)，反应1.5小时，冷却到20℃，加入200ml水加入搅拌，分出下层，浓缩干，再向固体中加入100ml甲醇，搅拌均匀，过滤得白色固体，50℃真空烘干10小时得7.0g。收率77.1％。

表格1：实施例及对比例HPLC纯度数据

  实施/对比例 缩合物I  化合物IV 缩合物I异构体  1  95.21  0.31  3.01  2  96.89  0.95  1.31  3  97.91  0.21  1.23  4  95.93  0.51  2.31  5  96.93  0.16  2.05  6  97.79  0  1.12  7  95.4  0.77  2.45  对比例1  88.19  9.87  0  对比例2  88.71  7.55  0