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法律状态信息
法律状态
2023-03-24
未缴年费专利权终止 IPC(主分类):C07D 409/06 专利号:ZL2007800226398 申请日:20070417 授权公告日:20130717
专利权的终止
2013-07-17
授权
授权
2009-09-02
实质审查的生效
实质审查的生效
2009-07-08
公开
公开
相关申请交叉参考
本申请要求2006年4月18日提交的美国专利临时申请 60/793,001号的权益，其通过引用整体结合到本文中。
关于联邦政府资助的研究或开发的声明
下述本发明研究和开发未受联邦政府资助。
发明背景
据认为，过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是调节涉及葡萄 糖和脂质体内平衡的基因表达的代谢传感蛋白。它们是RXR异二聚 体的核受体超家族的成员，也是配体活化转录因子。PPARα亚型的激 动剂(例如吉非贝齐)和PPARγ亚型的激动剂(例如文迪雅(Avandia)分别用于治疗异常脂血症和糖尿病。各受体具有独特的组织分布， PPARα在肝脏中表达最高，PPARγ在脂肪组织中表达最高，分布最广 的PPARδ在成熟大鼠和人中各处表达(Braissant et al.，1996)，发现表达 发生在涉及脂质代谢的许多不同组织中，这些组织包括肝脏、肾、腹 部脂肪和骨骼肌(Auboeuf et al.，1997)。
近来，公布了PPARδ的活性配体，因此可对其在脂质代谢中的功 能进行更多了解(Barak et al，2002；Oliver et al.，2001；Tanaka et al，2003； Wang et al.，2003)。这些化合物在db/db小鼠(Leibowitz et al.，2000)和 肥恒河猴(Oliver et al.，2001)中的主要作用是增加高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C)和减少甘油三酯，对葡萄糖几无作用(尽管在猴中胰岛素水平 下降)。HDL-C可通过称为逆向胆固醇转运的过程除去外周细胞的胆 固醇。将细胞胆固醇和磷脂转运至HDL的载脂蛋白A-I成分的第一和 限速步骤由ATP结合弹夹转运蛋白A1(ABCA1)介导(Lawn et al.， 1999)。PPARδ激活似乎通过ABCA1的转录调节使HDL-C增加(Oliver et al.，2001)。因此，通过将ABCA1mRNA引入巨噬细胞，PPARδ激 动剂可在患者中增加HDL-C水平，并除去脂负载(lipid-laden)巨噬细 胞中的过量胆固醇，脂负载巨噬细胞是动脉粥样硬化损害发展的主要 因素之一。这应是代替他汀类药物或贝特类降脂药物的备选疗法，他 汀类药物对HDL-C几无作用，它们主要减少LDL-C，贝特类降脂药 物是唯一上市的PPARα激动剂，其效力弱且仅引起HDL-C略微升高。 另外，与贝特类降脂药相同，PPARδ激动剂也具有减少甘油三酯的潜 力，甘油三酯是心血管疾病的另一个风险因素。
可分别用于高脂血症、糖尿病或动脉粥样硬化的PPAR-δ激动剂 的实例包括L-165041(Leibowitz et al.，2000)和GW501516(Oliver et al.， 2001)。不断需要新的PPAR-δ激动剂。还需要新的升HDL-C、降LDL-C 和/或降胆固醇的PPAR-δ激动剂。还需要新的治疗以下疾病的PPAR-δ 激动剂：糖尿病、肾病、神经病、视网膜病、多囊性卵巢综合征、高 血压、局部缺血、中风、过敏性肠病、炎症、白内障、心血管病、代 谢性X综合征、高-LDL-胆固醇血症、异常脂血症(包括高甘油三酯血 症、高胆固醇血症、混合型高脂血症和低-HDL-胆固醇血症)、动脉粥 样硬化、肥胖症和与脂质代谢有关的其它病症及其能量体内平衡并发 症。
发明概述
本发明涉及式(I)化合物及其对映体、非对映体、互变异构体、溶 剂合物或药学上可接受的盐：
式(I)
其中：
X为共价键、O或S；
R1和R2独立选自H、C1-8烷基和取代的C1-8烷基，或R1、R2和 它们连接的碳原子一起可形成C3-7环烷基；
R3为H；
R4和R5独立选自H、卤基、C1-8烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C3-7环烷氧基-C1-4烷基、C1-6烷氧基-C1-4烷基、C6-10芳基、杂 芳基、卤代C1-4烷基、氨基取代的C1-4烷基、C6-10芳基取代的C1-4烷 基、氰基取代的C1-4烷基，和羟基取代的C1-4烷基；
R6和R7独立选自H、卤基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧 基和卤代C1-3烷氧基；
n为1；且
Q选自
本发明还涉及含一种或多种式(I)化合物的药用组合物，和此类化 合物和组合物治疗由PPAR-δ直接或间接介导的病症的用途。
发明详述
在本文中使用的以下术语具有以下含义：
“Ca-b”(其中a和b为整数)是指含包括a和b在内的a-b个碳原 子的基团。例如，C1-3表示含1、2或3个碳原子的基团。
“烷基”是指通过除去母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子上的一 个氢原子衍生的饱和或不饱和的支链、直链或环状单价烃基。典型的 烷基包括但不限于甲基；乙基例如乙烷基、乙烯基、乙炔基；各类丙 基例如丙-1-基、丙-2-基、环丙-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、 丙-2-烯-1-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1- 基等；各类丁基例如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2- 基、环丁-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、 丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环 丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、 丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；和类似物。当表示特定饱和水平时， 使用以下定义的术语“烷基”、“烯基”和/或“炔基”。在优选的实施方案 中，烷基为(C1-C6)烷基，尤其优选(C1-C3)。环烷基可以为例如C3-10烷基；优选环烷基为C3-7环烷基。
“饱和烷基(alkanyl)”是指通过除去母体烷烃中单个碳原子上的一 个氢原子衍生的饱和支链、直链或环状单价烃基。典型的饱和烷基包 括但不限于甲烷基；乙烷基；各类丙基例如丙-1-基、丙-2-基、环丙-1- 基等；各类丁基例如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2- 基、环丁-1-基等；和类似物。在优选的实施方案中，饱和烷基为(C1-8) 烷基，尤其优选(C1-3)。
“烯基”是指通过除去母体烯烃中单个碳原子上的一个氢原子衍 生的具有至少一个碳-碳双键的不饱和支链、直链或环状单价烃基。该 基团可具有关于双键的顺式或反式构象。典型的烯基包括但不限于乙 烯基；各类丙烯基例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、 丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基；各类丁烯基例如 丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、 丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环 丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基等；和类似物。
“炔基”是指通过除去母体炔烃中单个碳原子上的一个氢原子衍 生的具有至少一个碳-碳三键的不饱和支链、直链或环状单价烃基。典 型的炔基包括但不限于乙炔基；各类丙炔基例如丙-1-炔-1-基、 丙-2-炔-1-基等；各类丁炔基例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1- 基等；和类似物。
“杂烷基”和“饱和杂烷基”分别是指其中一个或多个碳原子(和任 何必需的有关氢原子)独立被相同或不同的杂原子(包括任何必需的氢 或其它原子)取代的烷基或饱和烷基。置换碳原子的典型杂原子包括但 不限于N、P、O、S、Si等。优选的杂原子是O、N和S。因此，饱 和杂烷基可含一个或多个相同或不同的杂原子基团，它们包括例如但 不限于环氧(-O-)、环二氧(-O-O-)、硫醚(-S-)、桥二硫(-SS-)、 桥氧硫(-O-S-)、桥氧亚氨基(-O-NR′-)、亚氨基(-NR′-)、联亚氨基 (-NR′-NR′-)、连氮基(＝NN＝)、偶氮基(N＝N)、氧化偶氮基(-N-O-N-)、 亚叠氮基(azimino)(-NR′-N＝N-)、磷烷基(-PH-)、λ4-硫烷基(sulfano) (-SH2-)、磺酰基(-S(O)2-)等，其中各R′独立为氢或(C1-C6)烷基。
“芳基”是指通过将母体芳环系统的单个碳原子上的一个氢原子 除去衍生的单价芳族烃基。典型的芳基包括但不限于由以下化合物衍 生的基团：醋蒽烯、苊、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、甘菊环、苯、 屈、蒄、荧蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不对称引达省(indacene)、 对称引达省、1，2-二氢化茚、茚、萘、octacene、八苯(octaphene)、环 辛烯(octalene)、卵烯、戊-2，4-二烯、并五苯、并环戊二烯、五苯、 二萘嵌苯、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、玉红省、苯并[9，10] 菲、联三萘等。在优选的实施方案中，芳基为(C5-20)芳基，尤其优选 (C5-10)。尤其优选的芳基为苯基和萘基。
“芳基烷基”是指其中与碳原子通常末端碳原子连接的氢原子之 一被芳基取代的非环烷基。典型的芳基烷基包括但不限于苄基、2-苯 乙-1-基、2-苯乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基乙-1-基、 萘并苄基、2-萘并苯乙-1-基等。当表示具体烷基时，使用术语芳基烷 基、芳基烯基和/或芳基炔基。在优选的实施方案中，芳基烷基为(C6-26) 芳基烷基，例如芳基烷基的烷基、烯基或炔基部分为(C1-6)，芳基部分 为(C5-20)。在尤其优选的实施方案中，芳基烷基为(C6-13)例如芳基烷基 的烷基、烯基或炔基为(C1-3)，芳基部分为(C5-10)。甚至更优选的芳基 烷基为苯基烷基。
“烷氧基”是指通过从醇的羟基氧除去氢原子衍生的饱和支链、直 链或环状单价烃醇基团。典型的烷氧基包括但不限于甲氧基；乙氧基； 各类丙氧基例如丙-1-基氧基(CH3CH2CH2O-)、丙-2-基氧基 ((CH3)2CHO-)、环丙-1-基氧基等；各类丁氧基例如丁-1-基氧基、丁-2- 基氧基、2-甲基-丙-1-基氧基、2-甲基-丙-2-基氧基、环丁-1-基氧基等； 和类似物。在优选的实施方案中，烷氧基为(C1-8)烷氧基，尤其优选 (C1-3)。
“杂芳基”是指通过将母体杂芳环系统的单个原子上的一个氢原 子除去衍生的单价杂芳族基团。典型的杂芳基包括但不限于由以下化 合物衍生的基团：卡唑、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、中氮茚、异 吲哚、异二氢氮茚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、二氮杂萘、噁二唑、 噁唑、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯里 嗪(pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、 噻吩、三唑、呫吨和类似物。在优选的实施方案中，杂芳基为5元-20 元杂芳基，尤其优选5元-10元杂芳基。
“环杂烷基”是指其中一个碳原子被N、O或S置换的饱和或不饱 和的单环或双环烷基。在某些具体的实施方案中，环杂烷基可含独立 选自N、O和S的最高达4个杂原子。典型的环杂烷基部分包括但不 限于由以下化合物衍生的基团：咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、 吡咯烷、奎宁环和类似物。在优选的实施方案中，环杂烷基为3元-6 元环杂烷基。
“环杂饱和烷基”是指其中一个碳原子被N、O或S置换的饱和单 环或双环饱和烷基。在某些具体的实施方案中，环杂饱和烷基可含独 立选自N、O和S的最高达4个杂原子。典型的环杂饱和烷基部分包 括但不限于由以下化合物衍生的基团：咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、 吡唑烷、吡咯烷、奎宁环和类似物。在优选的实施方案中，环杂饱和 烷基为3元-6元环杂饱和烷基。
“环杂烯基”是指其中一个碳原子被N、O或S置换的饱和单环或 双环烯基。在某些具体的实施方案中，环杂烯基可含最高达4个独立 选自N、O和S的杂原子。典型的环杂烯基部分包括但不限于由以下 化合物衍生的基团：咪唑啉、吡唑啉、吡咯啉、二氢吲哚、吡喃和类 似物。在优选的实施方案中，环杂饱和烷基为3元-6元环杂饱和烷基。
术语“取代的”是指其中一个或多个氢原子各自独立被相同或不 同的取代基置换的基团。典型的取代基包括但不限于-X、-R、-O-、 ＝O、-OR、-O-OR、-SR、-S-、＝S、-NRR、 ＝NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-NCO、-NCS、-NO、-NO2、 ＝N2、-N3、-NHOH、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R、-P(O)(O-)2、-P(O)(OH)2、-C(O)R、-C(O)X、-C(S)R、-C(S)X、-C(O)OR、 -C(O)O-、-C(S)OR、-C(O)SR、-C(S)SR、-C(O)NRR、-C(S)NRR 和-C(NR)NRR，其中各X独立为卤素(优选-F、-Cl或-Br)，各R独 立为本文中定义的-H、烷基、饱和烷基、烯基、炔基、亚烷基、烷叉 基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基-杂 烷基。优选的取代基包括羟基、卤素、C1-8烷基、C1-8饱和烷氧基、氟 代饱和烷氧基、氟代烷基、C1-8烷硫基、C3-8环烷基、C3-8环饱和烷氧 基、硝基、氨基、C1-8烷基氨基、C1-8二烷基氨基、C3-8环烷基氨基、氰 基、羧基、C1-7饱和烷氧基羰基、C1-7烷基羰基氧基、甲酰基、氨基甲酰 基、苯基、芳酰基、氨基甲酰基、脒基、(C1-8烷基氨基)羰基、(芳基氨 基)羰基和芳基(C1-8烷基)羰基。
与取代基有关的术语“独立”表示当可存在大于一个此类取代基 时，此类取代基彼此可相同或不同。
在含符号的任何结构中，该符号表示其中部分结构与分子的其余 部分连接的不饱和价(open valence)的位置。
在本发明全文中，先描述指定侧链的末端部分，然后沿着连接点 的方向依次描述相邻官能团。因此，例如“苯基C1-6饱和烷基氨基羰基 C1-6烷基”取代基是指下式基团：
本发明涉及含式(I)化合物及其对映体、非对映体、互变异构体、 溶剂合物或药学上可接受的盐的组合物，该化合物作为PPAR-δ激动 剂使用：
其中：
式(I)
其中：
X为共价键、O或S；
R1和R2独立选自H、C1-8烷基和取代的C1-8烷基，或R1、R2和 它们连接的碳原子一起可形成C3-7环烷基；
R3为H；
R4和R5独立选自H、卤基、C1-8烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C3-7环烷基氧基-C1-4烷基、C1-6烷氧基-C1-4烷基、C6-10芳基、 杂芳基、卤代C1-4烷基、氨基取代的C1-4烷基、C6-10芳基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基，和羟基取代的C1-4烷基；
R6和R7独立选自H、卤基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧 基和卤代C1-3烷氧基；
n为1；和
Q选自
尤其是，本发明涉及式(I)化合物及其对映体、非对映体、互变异 构体、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中：
X为O；或
R1和R2独立选自H和C1-8烷基，或R1、R2和它们连接的碳原子 一起可形成C3-5环烷基，更尤其是R1和R2独立选自H和CH3，或R1、 R2和它们连接的碳原子一起可形成或
R4和R5独立选自H和C1-8烷基，更尤其是R5为H、CH3或 -CH2CH3；或
R6和R7独立选自H、卤基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基和卤代 C1-3烷氧基，更尤其是R6为H，R7选自卤基、卤代C1-3烷基和卤代 C1-3烷氧基，更尤其是R7选自F、CF3和-O-CF3；或
Q选自
和
更尤其是Q选自
和
更尤其是，本发明涉及以上所示式(I)化合物，其中：
X为O；
R1、R2、R4和R5独立选自H和C1-3烷基，或R1、R2和它们连接 的碳原子一起可形成C3-5环烷基；且
R6和R7独立选自H、卤基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基和卤代 C1-3烷氧基。
在另一方面，本发明涉及含一种或多种本文中所述式(I)化合物、 盐或溶剂合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的混合物的药 用组合物，其中该组合物可用于治疗由PPAR-δ直接或间接介导的病 症。
本发明还涉及在患者，尤其哺乳动物，更尤其人中治疗或预防疾 病或病症的方法，该疾病或病症受PPAR-δ介导的影响。
因此，在又另一方面，本发明涉及在哺乳动物中治疗或预防疾病 或病症的方法，该疾病或病症受PPAR-δ受体介导的影响，该方法包 括给予需要这种治疗或预防的哺乳动物治疗有效量的本文中所述式(I) 化合物、盐或溶剂合物。更尤其是，治疗有效量包括约0.1mg-约 15,000mg剂量。更尤其是，治疗有效量包括约50mg-约1000mg剂 量。更尤其是，治疗有效量包括约100mg-约1000mg剂量。
在还一方面，本发明涉及治疗或预防疾病或病症的方法，所述疾 病或病症选自糖尿病、肾病、神经病、视网膜病、多囊性卵巢综合征、 高血压、局部缺血、中风、过敏性肠病、炎症、白内障、心血管病、 代谢性X综合征、高-LDL-胆固醇血症、异常脂血症(包括高甘油三酯 血症、高胆固醇血症、混合型高脂血症和低-HDL-胆固醇血症)、动脉 粥样硬化和肥胖症，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗 有效量的式(I)化合物、盐或溶剂合物的步骤。更尤其是，治疗有效量 包括约0.1mg-约15,000mg剂量。更尤其是，治疗有效量包括约50mg -约1000mg剂量。更尤其是，治疗有效量包括约100mg-约1000mg 剂量。
在又再一方面，本发明涉及药剂盒，该药剂盒在一个或多个容器 中含有有效治疗或预防疾病或病症的量的式(I)成分，所述疾病或病症 选自糖尿病、肾病、神经病、视网膜病、多囊性卵巢综合征、高血压、 局部缺血、中风、过敏性肠病、炎症、白内障、心血管病、代谢性X 综合征、高-LDL-胆固醇血症、异常脂血症(包括高甘油三酯血症、高 胆固醇血症、混合型高脂血症和低-HDL-胆固醇血症)、动脉粥样硬化 和肥胖症。更尤其是，治疗有效量包括约0.1mg-约15,000mg剂量。 更尤其是，治疗有效量包括约50mg-约1000mg剂量。更尤其是， 治疗有效量包括约100mg-约1000mg剂量。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)化合物及其对映体、非 对映体、互变异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐
式(Ia)
其中
R1和R2独立选自H和C1-8烷基，或R1、R2和它们连接的碳原子 一起可形成C3-5环烷基；
R4和R5独立选自H和C1-8烷基；
R6和R7独立选自H、C1-3烷基、卤基和卤代C1-3烷基；且
Q选自
在又另一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)化合物及其对映体、 非对映体、互变异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐
式(Ib)
其中
R1和R2独立选自H和CH3，或R1、R2和它们连接的碳原子一起 可形成
R4和R5独立选自H、CH3和-CH2CH3；且
Q选自
在又另一个实施方案中，本发明涉及式(Ic)化合物及其对映体、 非对映体、互变异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐
式(Ic)
R1、R2和R4独立选自H和CH3，或R1、R2和它们连接的碳原子 一起可形成
R5选自H、CH3和-CH2CH3；
R7为卤基或卤代C1-3烷基；且
Q选自
和
尤其是，本发明涉及上文中的式(Ic)化合物及其对映体、非对映 体、互变异构体、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中：
R1或R2为H；
R1和R2均为H；
R1或R2为CH3；
R1和R2均为CH3；
R1、R2和它们连接的碳原子一起形成
R4为H或CH3；
R5为H、CH3或-CH2CH3；
R1或R2为H，R4为H或CH3；
R1和R2均为H，R4为H或CH3；
R1或R2为H，R5为H、CH3或-CH2CH3；
R1和R2均为H，R5为H、CH3或-CH2CH3；
R1或R2为CH3，R5为H、CH3或-CH2CH3；
R1和R2均为CH3，R5为H、CH3或-CH2CH3；
R1或R2为H，R4为H，R5为H、CH3或-CH2CH3；
R1和R2均为H，R4为H，R5为H、CH3或-CH2CH3；
R1或R2为CH3，R4为H，R5为H、CH3或-CH2CH3；
R1和R2均为CH3，R4为H，R5为H、CH3或-CH2CH3；
R1、R2和它们连接的碳原子一起形成R4为H，R5为H、CH3或-CH2CH3；
R7为CF3；
R7为Cl；
R1或R2为H，R7为CF3，R4为H或CH3；
R1和R2均为H，R7为CF3，R4为H或CH3；
R1或R2为H，R7为CF3，R5为H、CH3或-CH2CH3；
R1和R2均为H，R7为CF3，R5为H、CH3或-CH2CH3；
R1或R2为CH3，R7为CF3，R5为H、CH3或-CH2CH3；
R1和R2均为CH3，R7为CF3，R5为H、CH3或-CH2CH3；
R1或R2为H，R4为H，R7为CF3，R5为H、CH3或-CH2CH3；
R1和R2均为H，R4为H，R7为CF3，R5为H、CH3或-CH2CH3；
R1或R2为CH3，R4为H，R7为CF3，R5为H、CH3或-CH2CH3；
R1和R2均为CH3，R4为H，R7为CF3，R5为H、CH3或-CH2CH3；
R1、R2和它们连接的碳原子一起形成R4为H，R7为CF3，R5为H、CH3或-CH2CH3；
Q选自
和
R1或R2为H，Q选自
和
R1和R2均为H，Q选自
和
R1或R2为CH3，Q选自
和
R1和R2均为CH3，Q选自
和
R4为H或CH3，Q选自
和
R5为H、CH3或-CH2CH3，Q选自
和
R1或R2为H，R4为H或CH3，Q选自
和
R1和R2均为H，R4为H或CH3，Q选自
和
R1或R2为H，R5为H、CH3或-CH2CH3，Q选自
和
R1和R2均为H，R5为H、CH3或-CH2CH3，Q选自
和
R1或R2为CH3，R5为H、CH3或-CH2CH3，Q选自
和
R1和R2均为CH3，R5为H、CH3或-CH2CH3，Q选自
和
R1或R2为H，R4为H，R5为H、CH3或-CH2CH3，Q选自
和
R1和R2均为H，R4为H，R5为H、CH3或-CH2CH3，Q选自
和
R1或R2为CH3，R4为H，R5为H、CH3或-CH2CH3，Q选自
和
R1和R2均为CH3，R4为H，R5为H、CH3或-CH2CH3，Q选 自
和
R1、R2和它们连接的碳原子一起形成R4为H， R5为H、CH3或-CH2CH3，Q选自
和
R7为CF3，Q选自
和
R7为Cl，Q选自
和
R1或R2为H，R7为CF3，R4为H或CH3，Q选自
和
R1和R2均为H，R7为CF3，R4为H或CH3，Q选自
和
R1或R2为H，R7为CF3，R5为H、CH3或-CH2CH3，Q选 自
和
R1和R2均为H，R7为CF3，R5为H、CH3或-CH2CH3，Q 选自
和
R1或R2为CH3，R7为CF3，R5为H、CH3或-CH2CH3，Q 选自
和
R1和R2均为CH3，R7为CF3，R5为H、CH3或-CH2CH3， Q选自
和
R1或R2为H，R4为H，R7为CF3，R5为H、CH3或-CH2CH3，Q 选自
和
R1和R2均为H，R4为H，R7为CF3，R5为H、CH3或-CH2CH3， Q选自
和
R1或R2为CH3，R4为H，R7为CF3，R5为H、CH3或-CH2CH3， Q选自
和或
R1和R2均为CH3，R4为H，R7为CF3，R5为H、CH3或-CH2CH3， Q选自
在又另一个实施方案中，本发明涉及选自以下的化合物
和
及其对映体、非对映体、互变异构体、溶剂合物或药学上可接受 的盐。尤其是，式(I)化合物为
本发明还涉及式(I)化合物及其对映体、非对映体、互变异构体、 溶剂合物或药学上可接受的盐
式(I)
其中：
X为共价键、O或S；
R1和R2独立选自H、C1-8烷基和取代的C1-8烷基，或R1、R2和 它们连接的碳原子一起可形成C3-7环烷基；
R3为H；
R4和R5独立选自H、卤基、C1-8烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C3-7环烷基氧基-C1-4烷基、C1-6烷氧基-C1-4烷基、C6-10芳基、 杂芳基、卤代C1-4烷基、氨基取代的C1-4烷基、C6-10芳基取代的C1-4烷基、杂芳基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基，和羟基取代的 C1-4烷基；
R6和R7独立选自H、卤基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧 基和卤代C1-3烷氧基；
n为1；且
Q为C6-10芳基。
本发明还涉及式(I)化合物及其对映体、非对映体、互变异构体、 溶剂合物或药学上可接受的盐
式(I)
其中：
X为共价键、O或S；
R1和R2独立选自H、C1-8烷基和取代的C1-8烷基，或R1、R2和 它们连接的碳原子一起可形成C3-7环烷基；
R3为H；
R4和R5独立选自H、卤基、C1-8烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C3-7环烷基氧基-C1-4烷基、C1-6烷氧基-C1-4烷基、C6-10芳基、 杂芳基、卤代C1-4烷基、氨基取代的C1-4烷基、C6-10芳基取代的C1-4烷基、杂芳基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基，和羟基取代的 C1-4烷基；
R6和R7独立选自H、卤基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧 基和卤代C1-3烷氧基；
n为1或2；且
Q选自
和
本发明还涉及式(I)化合物及其对映体、非对映体、互变异构体、 溶剂合物或药学上可接受的盐
式(I)
其中：
X为共价键、O或S；
R1和R2独立选自H、C1-8烷基和取代的C1-8烷基，或R1、R2和 它们连接的碳原子一起可形成C3-7环烷基；
R3为H；
R4和R5独立选自H、卤基、C1-8烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、C3-7环烷基氧基-C1-4烷基、C1-6烷氧基-C1-4烷基、C6-10芳基、 杂芳基、卤代C1-4烷基、氨基取代的C1-4烷基、C6-10芳基取代的C1-4烷基、氰基取代的C1-4烷基，和羟基取代的C1-4烷基；
R6和R7独立选自H、卤基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧 基和卤代C1-3烷氧基；
n为2；且
Q选自
在又另一个实施方案中，本发明涉及选自以下的化合物
和
及其对映体、非对映体、互变异构体、溶剂合物或药学上可接受 的盐。
还可提供药学上可接受的盐形式的本发明化合物。当用于药物 时，本发明化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”(参见 International J.Pharm.，1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1997(Jan)，66， 1，1)。但是，本领域技术人员熟知的其它盐可用于制备本发明化合物 或其药学上可接受的盐。代表性的有机或无机酸包括但不限于盐酸、 氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸 (glycolic)、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬 酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、扑姆酸、 2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、水杨酸、己糖酸或三氟乙 酸。代表性有机或无机碱包括但不限于碱式或阳离子型盐例如苯乍 生、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、 钙、锂、镁、钾、钠和锌。
本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。一般而言，此类前 药是化合物的官能衍生物，此类衍生物易在体内转化为需要的化合 物。因此，在本发明治疗方法中，术语“给予”包括用具体公开的化合 物，或用可以是非具体公开的但给予患者后在体内转化为特定化合物 治疗各种所述病症。在例如“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard， Elsevier，1985中有关于选择和制备合适的前药衍生物的常规方法的论 述。代表性的羟基前药形式包括但不限于C1-4烷基醚、取代的C1-4烷 基醚和C1-4烷基酯。
当本发明化合物具有至少一个手性中心时，它们由此可存在对映 体。当本发明化合物具有两个或多个手性中心时，它们还可存在非对 映体。可以理解，所有此类异构体及其混合物包括在本发明范围内。 另外，化合物的某些晶型可以是多晶型，同样将包括在本发明中。另 外，某些所述化合物可与常用有机溶剂或水(即水合物)形成溶剂合物， 这类溶剂合物也包括在本发明范围内。
当本发明化合物的制备方法产生立体异构体混合物时，可通过常 规技术例如制备型色谱将这些异构体分离。可将化合物制备成外消旋 形式，或可通过对映有择(enantiospecific)合成或拆分，制备单一对映 体。可例如通过标准技术，例如通过用旋光性酸例如(-)-二-对甲苯 酰-d-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯酰-1-酒石酸形成盐，形成非对映体对， 然后通过分级结晶和使游离碱再生，将化合物拆分为其组分对映体。 也可通过形成非对映形式的酯或酰胺，然后通过色谱分离和将手性助 剂除去，将化合物拆分。或者，可用手性HPLC柱拆分化合物。
因此，本发明的另一个实施方案是含式(I)化合物的右旋对映体的 组合物，其中所述组合物基本上不含所述化合物的左旋异构体。在本 发明上下文中，基本上不含表示按下式计算左旋异构体含量小于25％， 优选小于10％，更优选小于5％，甚至更优选小于2％，且甚至更优选 小于1％：
本发明的另一个实施方案是含式(I)化合物的左旋对映体的组合 物，其中所述组合物基本上不含所述化合物的右旋异构体。在本发明 上下文中，基本上不含表示按下式计算右旋异构体含量小于25％，优 选小于10％，更优选小于5％，甚至更优选小于2％，且甚至更优选小 于1％：
例如，本发明还涉及选自以下的化合物
和
其中所述化合物基本上不含相应的其它对映体。
在任何本发明化合物制备方法期间，可能必须和/或需要保护任何 有关分子上的敏感或活性基团。可通过常规保护基团例如在Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973； 和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis， John Wiley & Sons，1991中所述那些完成该保护。可用本领域熟知的 方法，在合适的随后阶段将保护基除去。
尽管可单独给予本发明化合物(包括它们的药学上可接受的盐和 药学上可接受的溶剂合物)，但通常将它们和选择的药物载体、赋形剂 或稀释剂混合在一起给予，药物载体、赋形剂或稀释剂的选择取决于 预定给药途径和标准药学或兽医实践。因此，本发明涉及药用和兽用 组合物，这些组合物含式(I)化合物和一种或多种药学上可接受的载 体、赋形剂或稀释剂。
作为实例，在本发明药用组合物中，本发明化合物可与任何合适 的粘合剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂和/或增溶剂混合。
可根据需要，每次给予一粒或两粒或多粒本发明化合物片剂或胶 囊剂。也可通过缓释制剂给予化合物。
或者，可通过吸入或以栓剂或子宫套的形式给予通式(I)化合物， 或可以洗剂、溶液剂、霜剂、软膏剂或扑粉的形式将它们涂在局部。 备选的透皮给药的方法是应用皮肤贴剂。例如，可将它们掺入由聚乙 二醇或液体石蜡的水乳液组成的霜剂。也可按1-10％(重量)浓度，将 它们掺入软膏剂，该软膏剂由白蜡或白软石蜡基质和可能需要的此类 稳定剂和防腐剂一起组成。
对于某些应用，优选以含赋形剂例如淀粉或乳糖的片剂，或以单 独或与赋形剂混合的胶囊剂或微丸(ovules)形式，或以含矫味剂或着色 剂的酏剂、溶液剂或混悬剂的形式，通过口服给予组合物。
也可通过肠胃外例如腔内(intracavernosally)、静脉内、肌内或皮 下注射组合物(和单独的化合物)。在该情况中，组合物含合适的载体 或稀释剂。
为肠胃外给药，最好按无菌水溶液的形式使用组合物，该组合物 可含其它物质例如足量的盐或单糖，以使溶液与血液等渗。
为含服或舌下给药，可按可通过常规方法配制的片剂或锭剂形式 给予组合物。
作为另一个实例，可通过常规药剂混合技术将一种化合物或多种 化合物与药物载体充分混合，制备含作为活性成分的本文中所述一种 或多种本发明化合物的药用组合物。可根据需要的给药途径(例如口 服、肠胃外)，采用多种形式的载体。因此，对于液体口服制剂例如混 悬液、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇、油、醇、 矫味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂例如散剂、 胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、 润滑剂、粘合剂、崩解剂等。也可用物质例如糖将固体口服制剂包衣 或包肠溶衣，以调节吸收的主要部位。对于肠胃外给药，载体通常由 无菌水组成，可加入其它成分，以增加溶解度或贮存期。也可用水性 载体和适当的添加剂制备注射混悬剂或溶液剂。
最好，可按单日剂量给予本发明化合物，或可将总日剂量以分剂 量，每日给予2次、3次或4次。另外，可通过局部使用合适的鼻内 溶媒，或通过该领域技术人员熟知的透皮贴剂，以鼻内形式给予本发 明化合物。
本发明活性化合物或其药用组合物的治疗有效量因需要的作用 而异对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，可容易地确定最佳 给药剂量，该剂量将取决于具体使用的化合物、给药模式、制剂浓度 和疾病状态的进展。另外，与所治疗的具体患者有关的因素产生将剂 量调至适当治疗水平的需要，这些因素包括患者年龄、体重、饮食和 给药时间。因此，以上剂量是一般情况的举例说明。自然可存在其中 值出现较高或较低剂量范围的个别情况，这种情况在本发明范围内。
每当有需要的患者需要使用本发明化合物时，可通过任何前述组 合物和剂量方案，或通过本领域中公认的那些组合物和剂量方案的方式 给予本发明化合物。
本发明还提供药物包装或药剂盒，其中包含容纳一种或多种本发 明药用和兽用组合物的成分的一个或多个容器。任选与此类容器联合 的物品是由管理药物或生物制品生产、使用或销售的政府主管部门批 准的形式的通告，该通告反映的是生产、使用或销售人用药物的机构 的批准。
对于口服给药，优选按含0.01、10.0、50.0、100、150、200、250 和500毫克活性成分的片剂形式提供药用组合物，根据所治疗患者的症 状调节剂量。
预计在本发明范围内的病症的实例包括但不限于糖尿病、肾病、 神经病、视网膜病、多囊性卵巢综合征、高血压、局部缺血、中风、 过敏性肠病、炎症、白内障、心血管病、代谢性X综合征、高-LDL- 胆固醇血症、异常脂血症(包括高甘油三酯血症、高胆固醇血症、混合 型高脂血症和低-HDL-胆固醇血症)、动脉粥样硬化、肥胖症，和其它 与脂质代谢有关的病症及其能量体内平衡并发症。
本发明化合物还可作为PPAR-δ激动剂使用，可治疗、预防或抑 制由PPAR-δ直接或间接介导的病症发展。
本发明化合物尤其可用于治疗糖尿病、肾病、神经病、视网膜病、 多囊性卵巢综合征、高血压、局部缺血、中风、过敏性肠病、炎症、 白内障、心血管病、代谢性X综合征、高-LDL-胆固醇血症、异常脂 血症(包括高甘油三酯血症、高胆固醇血症、混合型高脂血症和低 -HDL-胆固醇血症)、动脉粥样硬化、肥胖症和其它与脂质代谢有关的 病症及其能量体内平衡并发症。
关于本发明化合物治疗疾病或病症例如上列那些的用途，本领域 技术人员可通过使用公认的动物模型确定治疗有效量。这种剂量的范 围可为约0.01mg-约15,000mg活性成分，按每日1-4次，给予平均 (70kg)的人。
通用合成方法
可按照下述通用合成方法和随后的示例性实施例合成本发明代 表性化合物。因为流程是示例，所以本发明不应视为受所描述的化学 反应和条件的限制。用于流程中的各种原料的制备方法完全在本领域 熟练技术人员的技能范围内。
流程1：合成式(Id)化合物的通用方法
方法1.
方法2.
方法3.
流程1描述的是合成式Id化合物的几种通用方法，其中R1、R2、 R3、R4、R5、R6、R7、X和Q同上所述。例如，按照方法1，在碱性 条件下，在例如Cs2CO3的CH3CN溶液中，用其中Y可为离去基团例 如Br、Cl、I、甲磺酸酯等的式1-C化合物将取代的苯并氮杂1-B 烷基化，可得到相应的Id化合物。按照方法2，通过使用NaBH(OAc)3， 使芳醛1-D(例如R5＝H)与1-B进行还原性胺化反应，得到Id；或使 1-B与芳酮(例如R5＝C1-C3烷基)反应，得到shiff碱，然后用NaCNBH3还原，得到Id。按照方法3，使1-B与芳醛1-E反应，得到shiff碱， 然后与有机-烷基试剂例如格氏试剂CH3Li或有机铜试剂反应，也可得 到Id。
流程2：合成式(Ie)化合物的通用方法
方法1.
方法2.
流程2描述的是合成式Ie化合物的几种通用方法，其中R1、R2、 R3、R4、R5、R6、R7、X和Q同上所述。例如，按照方法1，通过使 用NaBH(OAc)3，使芳醛2-A(例如R5＝H)与1-B进行还原性胺化，得 到Ie；或使1-B与芳酮(例如R5＝C1-C3烷基)反应，得到shiff碱，然 后用NaCNBH3还原，可得到Ie。按照方法2，使1-B与芳醛2-B反 应，得到shiff碱，然后与有机-烷基试剂例如格氏试剂CH3Li或有机 铜试剂反应，也可得到Ie。
可通过手性固定相色谱将具有手性的式(I)化合物分离为对映体。 或者，可通过与手性酸混合，使本发明碱性化合物转化为非对映形式 的盐，然后通过分级结晶拆分成它们的对映体。
通常优选将每一处理步骤的相应产物与反应混合物的其它成分 分离，进行纯化，然后在后续步骤中作为原料使用。分离技术通常包 括蒸发、萃取、沉淀和过滤。纯化技术通常包括柱层析(Still，W.C.et. al.，J.Org.Chem.1978，43，2921)、薄层层析、结晶和蒸馏。通过色谱、 光谱测定和包括核磁共振(NMR)、质谱(MS)和液相色谱(HPLC)在内的 分析方法确证终产物、中间体和原料的结构。在本发明化合物的制备 描述中，乙醚、四氢呋喃和二噁烷是醚溶剂的常用实例；苯、甲苯、 己烷和庚烷是典型的烃溶剂，而二氯甲烷和二氯乙烷是代表性的卤化 烃溶剂。在其中将产物分离为酸加成盐的那些情况中，可通过本领域 技术人员已知的技术得到游离碱。在其中将产物分离为酸加成盐的那 些情况中，盐可含一或多当量的酸。可用手性HPLC将本发明化合物 的对映体分离。
缩写
Ac ＝ CH3C(O)—
Aq ＝ 水溶液
Cpd ＝ 化合物
con ＝ 浓度
DCE ＝ 二氯乙烷
DMF ＝ N，N-二甲基甲酰胺
DMSO ＝ 二甲亚砜
dppf ＝ 二苯膦基二茂铁
Et ＝乙基
EtOAc ＝ 乙酸乙酯
h或hr ＝ 小时
HATU ＝ 六氟磷酸N-[(二甲基氨基)(3H-1，2，3-三唑并(4，5-b)吡 啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵(methanaminium)
LAH ＝ 氢化锂铝
Me ＝ 甲基
min ＝ 分钟
Ph ＝ 苯基
PPA ＝ 多磷酸
psi ＝ 帕斯卡/英寸2
t-Boc ＝ 叔丁氧基羰基
t-Bu ＝ 叔丁基
TEA ＝ 三乙胺
TFA ＝ 三氟乙酸
THF ＝ 四氢呋喃
TLC ＝ (薄层层析)
LiN(TMS)2 ＝ 二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂
Tol ＝ 甲苯
实施例
实施例A
化合物1：{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-异噻唑-5-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并 [d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
按流程A1和A2制备标题化合物。
流程A1
可按照公布方法(美国专利4,659,706号和欧洲专利申请204349 号)制备化合物A1a。
(4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并 [d]氮杂-7-基氧基)-乙酸乙酯
在-78℃下，向A1a(725mg，3.8mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中 加入BBr3(1M的CH2Cl2溶液，11.4mL，11.4mmol)。让反应混合物 升温至室温，在室温下搅拌5h。缓慢加入MeOH(5mL)，将反应淬 灭。然后将反应混合物浓缩，得到黄色固体。
在80℃下，将以上粗酚、溴代乙酸乙酯(950mg，5.69mmol)和 Cs2CO3(2.47g，7.58mmol)在CH3CN(15mL)中的混合物搅拌20h。冷 却至室温后，使混合物在EtOAc和H2O之间分配，将水层用EtOAc 萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，浓缩，经柱层析纯化，得到350 mg(35％)化合物A1b，为白色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.04 (d，J＝8.4Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.69(d，J＝2.5Hz，1 H)，5.83(bs，1H)，4.59(s，2H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，3.80(s，2H)， 3.58-3.52(m，2H)，3.06(t，J＝6.0Hz，2H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)； MS(ES)m/z：286(M+Na+).
(2，3，4，5-四氢-1H-苯并 [d]氮杂-7-基氧基)-乙酸乙酯
在冰冷却和搅拌下，将1M硼烷-THF溶液(1mL，1.02mmol)滴加 到A1b(90mg，0.342mmol)的THF(5mL)溶液中。在0℃下继续搅拌1 h，然后在室温下搅拌20min。将溶液再冷却至0℃，缓慢加入1N HCl (2mL)，将过量硼烷破坏。在室温下搅拌15min后，将溶液浓缩，除 去THF。将水溶液用EtOAc洗涤，然后用Na2CO3碱化至PH>10， 然后用EtOAc萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，浓缩，真空干燥， 得到43mg(48％)A1c，为黄色胶状油状物：1H NMR(300MHz，CDCl3) δ6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.60(d，J＝8.4Hz，1H)，4.59(s， 2H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，2.97(bm，4H)，2.84(bm，4H)，2.67(s，1 H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：250(M+H+).
流程A2
5-(4-三氟甲基-苯基)-[1，3，4]氧杂噻唑-2-酮
在80℃下，将4-三氟甲基苯甲酰胺(11.3g，59.8mmol)、氯羰基 亚磺酰氯(10.1mL，119.6mmol)在甲苯(120mL)中的反应混合物加热 15h，冷却，浓缩。将固体转移到垂熔漏斗中，用少量乙醇洗涤，真 空干燥，得到13.4g(91％)A2a，为白色结晶：1H NMR(300MHz，CDCl3) δ 8.11(d，J＝8.2Hz，2H)，7.77(d，J＝8.3Hz，2H).
3-(4-三氟甲基-苯基)-异噻唑-5-甲酸乙酯
在135℃下，将A2a(608mg，2.46mmol)和丙酸乙酯(726mg，7.41 mmol)在氯苯(10mL)中的反应混合物加热20h。TLC表明某些原料 A2a仍然存在。再加入丙酸乙酯(726mg，7.41mmol)和1，2-二氯苯(10 mL)，将溶液在160℃下加热7h。冷却至室温后，反应混合物经柱层 析纯化，得到229mg(31％)A2b，为白色固体：1H NMR(300MHz， CDCl3)δ 8.15(s，1H)，8.09(d，J＝8.1Hz，2H)，7.73(d，J＝8.2Hz，2H)， 4.44(q，J＝7.1Hz，2H)，1.43(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：302 (M+H+).
[3-(4-三氟甲基-苯基)-异噻唑-5-基]-甲醇
在-78℃下，向A2b(104mg，0.345mmol)的THF(2mL)溶液中加 入1.0M LiAlH4(0.21mL，0.21mmol)的THF溶液。在-78℃下搅拌30 min后，缓慢加入水，让混合物升温至室温。将沉淀固体过滤，用CH2Cl2冲洗。将滤液用饱和NH4Cl洗涤，将水溶液用CH2Cl2反萃取。将合 并的有机相干燥，浓缩，得到98mg粗A2c，为黄色固体：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 8.04(d，J＝8.3Hz，2H)，7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(s， 1H)，5.06(s，2H)；MS(ES)m/z：260(M+H+).
5-溴甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-异噻唑
在0℃下，向A2c(1.0g，3.86mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液中加入 PPh3(1.3g，5.01mmol)和CBr4(1.7g，5.01mmol)。让反应混合物升温 至室温，在室温下搅拌4h。将反应混合物浓缩，经柱层析纯化，得 到1.36g(98％)A2d，为白色固体：
{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-异噻唑-5-基甲基]- 2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸乙酯
将A1e(15mg，0.060mmol)、A2d(23mg，0.072mmol)和Et3N(20 mg，0.18mmol)在CH3CN(1mL)中的混合物搅拌5小时。加入EtOAc 和H2O，将水层用EtOAc萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，浓缩， 通过柱层析纯化，得到20mg(68％)化合物A2e，为白色固体：1H NMR (300MHz，CDCl3)δ 8.05(d，J＝8.4Hz，2H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)， 7.45(s，1H)，7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，6.70(d，J＝2.5Hz，1H)，6.62(dd， J＝8.2，2.5Hz，1H)，4.59(s，2H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，3.98(s，2H)， 2.90(m，4H)，2.70(m，4H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z： 491(M+H+).
{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-异噻唑-5-基甲基]- 2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
将A2e(20mg，0.041mmol)和2M NaOH(41μL，0.082mmol)在 THF-MeOH(0.6mL-0.2mL)中的混合物在N2下搅拌2h，浓缩。加入 CH2Cl2和水，将混合物用浓HCl酸化。将有机层分离，将水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，经柱层析纯化，得到15 mg(80％)化合物1，为白色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.05(d，J ＝8.0Hz，2H)，7.90(s，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95(d，J＝8.3Hz， 1H)，6.75(dd，J＝8.1，2.6Hz，1H)，6.65(d，J＝2.6Hz，1H)，4.65(s，2 H)，4.38(s，2H)，3.07(m，4H)，2.93(m，4H)；MS(ES)m/z：463 (M+H+).
实施例B
化合物2：2-甲基-2-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-异噻唑-5-基甲基]- 2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-丙酸
按流程B制备标题化合物。
流程B
2-甲基-2-(4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并 [d]氮杂-7-基氧基)-丙酸乙酯
在-78℃下，向A1a(4.0g，20.9mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加 入BBr3(1M的CH2Cl2溶液，62.8mL，62.8mmol)。让混合物升温至室 温，在室温下搅拌5h。缓慢加入MeOH(5mL)，将反应淬灭。然后 将反应混合物浓缩，得到黄色固体。
在80℃下，将以上粗酚、溴代异丁酸乙酯(6.1g，31.4mmol)和 Cs2CO3(20.8g，63.8mmol)在CH3CN(200mL)中的混合物搅拌20h。 冷却至室温后，使混合物在EtOAc和H2O之间分配，将水层用EtOAc 萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，浓缩，经柱层析纯化，得到4.2 g(70％)B1，为白色固体：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.03(d，J＝8.4 Hz，1H)，6.68(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，6.63(d，J＝2.6Hz，1H)，4.21(q， J＝7.1Hz，2H)，3.76(s，2H)，3.57-3.52(m，2H)，3.04(t，J＝6.0Hz，2 H)，1.53(s，6H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：314(M+Na+).
2-甲基-2-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并 [d]氮杂-7-基氧基)-丙酸乙酯
在冰冷却下，搅拌下，将1M硼烷-THF溶液(20.5mL，20.5mmol) 滴加到B1(2.0g，6.85mmol)的THF(20mL)溶液中。在室温下继续搅 拌1h。将溶液再冷却至0℃，缓慢加入1N HCl(25mL)，将过量硼烷 破坏。在室温下搅拌15min后，将溶液浓缩，除去THF。将水溶液用 EtOAc洗涤，用Na2CO3碱化至PH>10，然后用EtOAc萃取。将合 并的有机相干燥(Na2SO4)，浓缩，得到1.5g(79％)B2，为无色胶状油： 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(d，J＝2.5 Hz，1H)，6.55(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，2.99(m， 2H)，2.88(m，2H)，1.59(s，6H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z： 278(M+H+).
2-甲基-2-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-异噻唑-5-基甲基]- 2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-丙酸乙酯
用制备化合物A2e的同样方法，通过用B2代替A1b制备化合物 B3(白色固体，72％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.05(d，J＝8.4Hz，2 H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(s，1H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，6.64 (d，J＝2.5Hz，1H)，6.57(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2 H)，4.05(s，2H)，2.92(m，4H)，2.80(m，4H)，1.57(s，6H)，1.25(t，J＝ 7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：519(M+H+).
2-甲基-2-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-异噻唑-5-基甲基]- 2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-丙酸
用类似于化合物1的制备方法制备化合物2。得到化合物2，为 白色固体(100％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.21(d，J＝8.1Hz，2 H)，8.06(s，1H)，7.80(d，J＝8.2Hz，2H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，6.78 (d，J＝2.5Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，4.74(s，2H)，3.33(m， 4H)，3.11(m，4H)，1.54(s，6H)；MS(ES)m/z：491(M+H+).
实施例C
化合物3：{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基]- 2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
按照流程C制备标题化合物。
流程C
3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-甲酸乙酯
将A2a(448mg，1.81mmol)和氰基甲酸乙酯(722mg，7.29mmol) 在1，2-二氯苯(7mL)中的反应混合物在160℃下加热20h。冷却至室温 后，反应混合物经柱层析纯化，得到505mg(92％)C1，为黄色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.50(d，J＝8.1Hz，2H)，7.76(d，J＝8.2Hz，2 H)，4.57(q，J＝7.1Hz，2H)，1.49(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z： 303(M+H+).
[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-甲醇
在室温下，向C1(200mg，0.662mmol)的EtOH(10mL)溶液中加 入NaBH4(64mg，1.7mmol)。搅拌2h后，加入几滴水，将过量氢化 物淬灭。将EtOH蒸发，使残渣在CH2Cl2和水之间分配。将有机相干 燥(Na2SO4)，浓缩，得到167mg(97％)C2，为灰白色结晶：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 8.40(d，J＝8.1Hz，2H)，7.74(d，J＝8.2Hz，2H)，5.20(s， 2H)，2.65(br，1H)；MS(ES)m/z：261(M+H+).
5-溴甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑
按类似于化合物A2d的制备方法制备化合物C3。得到化合物C3， 为白色固体(96％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.40(d，J＝8.1Hz，2 H)，7.74(d，J＝8.3Hz，2H)，4.83(s，2H)；MS(ES)m/z：321(M-H+).
{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基]- 2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸乙酯
按类似于化合物A2e的制备方法制备化合物C4。得到化合物C4， 为白色固体(50％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.40(d，J＝8.1Hz，2 H)，7.73(d，J＝8.3Hz，2H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，6.72(d，J＝2.6Hz， 1H)，6.65(dd，J＝8.2，2.7Hz，1H)，4.59(s，2H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2 H)，4.11(s，2H)，2.95-2.83(m，8H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES) m/z：492(M+H+).
{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基]- 2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
按类似于化合物1的制备方法制备化合物3。得到化合物3，为 白色固体(85％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.48(d，J＝7.7Hz，2H)， 7.83(d，J＝6.8Hz，2H)，7.07(d，J＝8.5Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.73(d，J ＝7.1Hz，1H)，4.63(s，2H)，4.58(s，2H)，3.22(m，4H)，3.07(m，4H)； MS(ES)m/z：464(M+H+).
实施例D
化合物：2-甲基-2-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基]- 2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-丙酸
按流程D制备标题化合物。
流程D
2-甲基-2-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基]- 2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-丙酸乙酯
按类似于化合物B3的制备方法制备化合物D1。得到化合物B3， 为白色固体(76％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.39(d，J＝8.2Hz，2 H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95(d，J＝8.2Hz，1H)，6.66(d，J＝2.5Hz， 1H)，6.58(dd，J＝8.1，2.6Hz，1H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，4.12(s，2 H)，2.91(m，4H)，2.88(m，4H)，1.58(s，6H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)； MS(ES)m/z：520(M+H+).
2-甲基-2-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲基]- 2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-丙酸
按类似于化合物2的制备方法制备化合物4。得到化合物4，为 白色固体(94％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.50(d，J＝8.2Hz，2H)， 7.84(d，J＝8.3Hz，2H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，6.78(d，J＝2.5Hz，1 H)，6.72(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，4.84(s，2H)，3.46(m，4H)，3.16(m，4 H)，1.55(s，6H)；MS(ES)m/z：492(M+H+).
实施例E
化合物5：{3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]- 2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
按流程E制备标题化合物。
流程E
5-溴甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑
按类似于化合物A2d的制备方法，由化合物E1制备化合物E2 (Bioorg & Med.Chem.Lett.，2003，13(9)，1517-1521)。得到化合物E2， 为白色固体(96％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.01(d，J＝8.7Hz，2 H)，7.68(d，J＝8.6Hz，2H)，4.72(s，2H)，2.48(s，3H).
{3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸乙酯
按类似于化合物A2e的制备方法制备化合物E3。得到化合物E3， 为白色固体(53％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.02(d，J＝8.2Hz，2 H)，7.68(d，J＝8.3Hz，2H)，7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，6.70(d，J＝2.5Hz， 1H)，6.62(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，4.59(s，2H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2 H)，3.76(s，2H)，2.90-2.83(m，4H)，2.72-2.64(m，4H)，2.42(s，3H)， 1.30(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：505(M+H+).
{3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-2，3，4，5-四氢- 1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
按类似于化合物1的制备方法制备化合物5。得到化合物1，为 白色固体(85％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.01(d，J＝8.2Hz，2H)， 7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97(d，J＝8.3Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.3，2.5 Hz，1H)，6.66(d，J＝2.4Hz，1H)，4.63(s，2H)，4.52(s，2H)，3.40-2.85 (m，8H)，2.49(s，3H)；MS(ES)m/z：477(M+H+).
实施例F
化合物6：2-甲基-2-{3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]- 2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-丙酸
按流程F制备标题化合物。
流程F
2-甲基-2-{3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-丙酸乙酯
按类似于化合物B3的制备方法制备化合物F1。得到化合物F1， 为白色固体(71％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.02(d，J＝8.2Hz，2 H)，7.65(d，J＝8.3Hz，2H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，6.63(d，J＝2.4Hz， 1H)，6.56(dd，J＝8.1，2.5Hz，1H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2H)，3.75(s，2 H)，2.85(m，4H)，2.68(m，4H)，2.47(s，3H)，1.57(s，6H)，1.25(t，J＝ 7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：533(M+H+).
2-甲基-2-{3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]- 2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-丙酸
用类似于化合物2的制备方法制备化合物6。得到化合物6，为 白色固体(75％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.13(d，J＝8.2Hz，2H)， 7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.04(d，J＝8.2Hz，1H)，6.75(d，J＝2.4Hz，1 H)，6.71(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，4.50(s，2H)，3.31-3.24(m，4H)， 3.01-2.97(m，4H)，2.52(s，3H)，1.56(s，6H)；MS(ES)m/z：505 (M+H+).
实施例G
化合物7：{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]- 2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
按流程G1或G2制备标题化合物。
流程G1
5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-甲醛
用N2将5-溴噻吩-2-甲醛(2g，10.5mmol)、4-三氟甲基-苯硼酸 (2.19g，11.5mmol)、Pd(PPh4)3(605mg，0.52mmol)和2N Na2CO3(21 mL，42mmol)在甲苯/MeOH(30mL/15mL)中的混合物脱气，然后在 80℃下搅拌18h。冷却至室温后，使反应混合物在EtOAc和H2O之 间分配，将水层用EtOAc萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，浓缩， 经柱层析纯化，得到G1a(2.4g，90％)，为白色固体：1H NMR(300MHz， CDCl3)δ 9.92(s，1H)，7.79-7.77(m，3H)，7.70(d，J＝8.4Hz，2H)， 7.48(d，J＝3.9Hz，1H)；MS(ES)m/z：279(M+Na+).
{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸乙酯
将A1b(100mg，0.401mmol)和G1a(113mg，0.442mmol)在二氯 甲烷(4mL)中的混合物在室温下搅拌1.5h。加入Na(OAc)3BH(170mg， 0.803mmol)，然后将得到的混合物搅拌17h。加入饱和NaHCO3，将 溶液用CH2Cl2萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，浓缩，经柱层析 纯化，得到化合物G1b(110mg，56％)，为白色固体：1H NMR(300MHz， CDCl3)δ 7.67(d，J＝8.2Hz，2H)，7.60(d，J＝8.3Hz，2H)，7.23(d，J＝ 3.6Hz，1H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，6.89(d，J＝3.6Hz，1H)，6.69(d，J ＝2.7Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.2，2.7Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.26(q，J＝ 7.1Hz，2H)，3.85(s，2H)，2.91-2.87(m，4H)，2.71-2.67(m，4H)， 1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：490(M+H+).
{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
用类似于化合物1的制备方法制备化合物7。得到化合物7，为 白色固体(90％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.85(d，J＝8.2Hz，2H)， 7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56(d，J＝3.7Hz，1H)，7.36(d，J＝3.7Hz，1 H)，7.10(d，J＝8.2Hz，1H)，6.80(d，J＝2.5Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.2， 2.5Hz，1H)，4.63(s，2H)，4.58(s，2H)，3.35-3.28(m，4H)，3.13-3.07 (m，4H)；MS(ES)m/z：462(M+H+).
流程G2
7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
在冰冷却下，搅拌下，向1M硼烷-THF溶液(1mL，1.02mmol) 中滴加A1a(1.91g，10mmol的THF溶液(50mL)。按公布的方法(欧洲 专利申请204349)制备A1a。撤去冰浴，将溶液加热回流3h。冷却至 0℃后，加入MeOH(2mL)，将反应混合物在室温下搅拌35min，浓 缩。将白色固体残渣用6N HCl(50mL)处理，将混合物加热回流1h， 然后在室温下过夜。将水溶液用Et2O洗涤，然后用5N NaOH碱化至 PH>10，用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)， 浓缩，真空干燥，得到G2b(1.17g，66％)，为澄清黄色油状物：1H NMR (300MHz，CDCl3)δ 7.01(d，J＝8.1Hz，1H)，6.70-6.60(m，2H)，3.78 (s，3H)，3.01-2.83(m，8H)，2.34(br，1H).
7-甲氧基-3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]- 2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
向G2b(2.02g，11.4mmol)和G1a(2.92g，11.4mmol)的二氯甲烷 (50mL)溶液中加入AcOH(0.65mL，11.4mmol)。将反应混合物搅拌 1.5h。加入Na(OAc)3BH(3.62g，17.1mmol)，然后将反应混合物再搅 拌20h。加入2N NaOH(PH～11)，将溶液用EtOAc萃取。将合并的 有机相干燥(Na2SO4)，浓缩，经柱层析纯化，得到G2c(2.23g，47％)， 为黄色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.68(d，J＝8.2Hz，2H)，7.61 (d，J＝8.5Hz，2H)，7.24(d，J＝3.8Hz，1H)，7.01(d，J＝3.8Hz，1H)， 6.91(m，1H)，6.66-6.62(m，2H)，3.88(s，2H)，3.77(s，3H)，2.91(m，4 H)，2.72(m，4H)；MS(ES)m/z：418(M+H+).
3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-醇
在100℃下，将G2c(2.21g，5.30mmol)、HBr(48％，6.0mL，53.0 mmol)和Bu4NBr(171mg，0.53mmol)在AcOH(6mL)中的混合物搅拌 16.5h。加入饱和K2CO3至PH～10，将溶液用EtOAc萃取。将合并 的有机相干燥(Na2SO4)，浓缩，得到G2d(1.77g，83％)，为浅褐色(biege) 固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(d，J＝ 8.4Hz，2H)，7.25(d，J＝3.6Hz，1H)，6.97(d，J＝3.3Hz，1H)，6.94(d，J ＝7.7Hz，1H)，6.60-6.57(m，2H)，4.01(s，2H)，2.94(m，4H)，2.82(m， 4H)；MS(ES)m/z：404(M+H+).
{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸乙酯
向NaH(60％的矿物油悬浮液，317mg，7.93mmol)的THF(12mL) 溶液中依次加入G2d(1.07g，2.64mmol)的THF(5mL)溶液、溴代乙酸 乙酯(0.35mL，3.17mmol)。搅拌回流1h后，将反应混合物冷却，用 饱和NH4Cl溶液淬灭，在乙醚和水之间分配。将有机相干燥(Na2SO4)， 浓缩，经柱层析纯化，得到G1b(1.02g，79％)，将其进一步转化为上 述化合物7。
实施例H
化合物8：2-甲基-2-{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]- 2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-丙酸
按流程H制备标题化合物。
流程H
2-甲基-2-{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-丙酸乙酯
按类似于化合物G2的制备方法制备化合物H1。得到化合物H1， 为白色固体(60％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.67(d，J＝8.4Hz，2 H)，7.60(d，J＝8.5Hz，2H)，7.24(d，J＝3.6Hz，1H)，6.94-6.91(m，2 H)，6.62(d，J＝2.5Hz，1H)，6.55(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，4.23(q，J＝ 7.1Hz，2H)，3.90(s，2H)，2.90(m，4H)，2.74(m，4H)，1.57(s，6H)， 1.24(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：518(M+H+).
2-甲基-2-{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-丙酸
按类似于化合物2的制备方法制备化合物8。得到化合物8，为 白色固体(61％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.86(d，J＝7.9Hz，2H)， 7.73(d，J＝8.3Hz，2H)，7.58(d，J＝2.7Hz，1H)，7.38(d，J＝3.7Hz，1 H)，7.11(d，J＝3.7Hz，1H)，6.80(d，J＝2.5Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.2， 2.5Hz，1H)，4.68(s，2H)，3.21-3.00(m，8H)，1.54(s，6H)；MS(ES) m/z：490(M+H+).
实施例I
化合物9：{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
按流程I制备标题化合物。
流程I
{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸乙酯
用类似于化合物G2的制备方法，由化合物I1(Bioorg.& Med. Chem.Lett.，2003，13(13)，2159-2161)制备化合物I2。得到化合物I2， 为白色固体(40％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(d，J＝8.2Hz，2 H)，7.60(d，J＝8.5Hz，2H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，6.68(m，2H)，6.60 (dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，6.30(d，J＝3.3Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.26(q， J＝7.1Hz，2H)，3.79(s，2H)，2.92-2.87(m，4H)，2.73-2.67(m，4H)， 1.28(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：474(M+H+).
{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
按类似于化合物1的制备方法制备化合物9。得到化合物9，为 白色固体(71％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.89(d，J＝8.2Hz，2H)， 7.69(d，J＝8.3Hz，2H)，6.98-6.94(m，2H)，6.75-6.69(m，3H)，4.44 (s，2H)，4.33(s，2H)，3.14(m，4H)，2.82(m，4H)；MS(ES)m/z：446 (M+H+).
实施例J
化合物10：2-甲基-2-{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基甲基]- 2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-丙酸
按流程J制备标题化合物。
流程J
[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-甲醇
按类似于化合物E1的制备方法制备化合物J1。得到化合物J1， 为白色固体(75％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.76(d，J＝8.4Hz，2 H)，7.62(d，J＝8.5Hz，2H)，6.73(d，J＝3.3Hz，1H)，6.42(d，J＝3.2Hz， 1H)，4.69(d，J＝5.9Hz，2H)，1.75(t，J＝6.0Hz，1H)；MS(ES)m/z： 225(M-OH).
2-甲基-2-{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-丙酸乙酯
在室温下，将J1(80mg，0.33mmol)、甲磺酰氯(38mg，0.33mmol) 和三乙胺(230μL，1.65mmol)在CH2Cl2(2mL)中的混合物搅拌1.5h。 加入化合物B2(50mg，0.165mmol)的CH3CN(1mL)溶液，将溶液在 N2下搅拌过夜。将得到的混合物浓缩，经柱层析(EtOAc/己烷)纯化， 得到10mg(12％，2步合计)J2，为白色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3) δ 7.72(d，J＝8.2Hz，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1 H)，6.69(d，J＝3.3Hz，1H)，6.61(d，J＝2.3Hz，1H)，6.54(dd，J＝8.1， 2.2Hz，1H)，6.30(d，J＝3.2Hz，1H)，4.21(q，J＝7.1Hz，2H)，3.79(s，2 H)，2.87(m，4H)，2.71(m，4H)，1.56(s，6H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)； MS(ES)m/z：502(M+H+).
2-甲基-2-{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-丙酸
用类似于化合物2的制备方法制备化合物10。得到化合物2，为 白色固体(65％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.94(d，J＝8.1Hz，2H)， 7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，7.10-7.05(m，2H)，6.87(d，J＝3.2Hz，1H)， 6.78(d，J＝2.5Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.1，2.5Hz，1H)，4.54(s，2H)， 3.40(m，4H)，3.11(m，4H)，1.54(s，6H)；MS(ES)m/z：474(M+H+).
实施例K
化合物11：{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
按流程K1和K2制备标题化合物。
流程K1
(4-氧代-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基)-乙酸叔丁酯
用类似于化合物A1b的制备方法制备化合物K1a。得到化合物 K1a，为白色固体(2步合计28％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.03(d， J＝8.4Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.67(d，J＝2.6Hz，1H)， 5.79(brs，1H)，4.48(s，2H)，3.79(s，2H)，3.58-3.52(m，2H)，3.06(t，J ＝6.6Hz，2H)，1.49(s，9H)；MS(ES)m/z：314(M+Na+).
(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基)- 乙酸叔丁酯
用类似于化合物A1c的制备方法制备化合物K1b。得到化合物 K1b，为黄色油状物(52％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.98(d，J＝8.3 Hz，1H)，6.68(d，J＝2.6Hz，1H)，6.63(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，4.48(s， 2H)，2.93-2.84(m，8H)，1.49(s，9H)；MS(ES)m/z：278(M+H+).
流程K2
4-羟基-2-氧代-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯酸甲酯
在0℃下，向1-(4-三氟甲基-苯基)乙酮(2.0g，10.6mmol)和草酸二 甲酯(1.63g，13.8mmol)的甲苯(50mL)溶液中分次加入NaH(60％，636 mg，15.9mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，然后在60℃下搅拌2h。 冷却至室温后，缓慢加入H2O，将反应淬灭。将混合物用1N HCl酸 化，用EtOAc萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，浓缩，经柱层析 纯化，得到2.74g(94％)K2a，为白色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3) δ 8.11(d，J＝8.3Hz，2H)，7.77(d，J＝8.3Hz，2H)，7.10(s，2H)，3.97(s， 3H)；MS(ES)m/z：297(M+Na+).
5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙酯
向K2a(2.7g，9.85mmol)的EtOH(40mL)溶液中加入盐酸羟胺 (2.05g，29.5mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，然后在80℃下搅拌 2h。冷却至室温后，将沉淀过滤，用EtOH洗涤。将白色固体真空干 燥，得到2.0g(75％)K2b：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.94(d，J＝8.2 Hz，2H)，7.76(d，J＝8.3Hz，2H)，7.03(s，1H)，4.49(d，J＝7.1Hz，2H)， 1.45(d，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：286(M+H+).
[5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-基]-甲醇
用类似于化合物C2的制备方法制备化合物K2c。得到化合物 K2c，为白色固体(98％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.90(d，J＝8.2Hz， 2H)，7.73(d，J＝8.5Hz，2H)，6.70(s，1H)，4.84(s，2H)；MS(ES)m/z： 244(M+H+).
3-溴甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑
用类似于化合物A2d的制备方法制备化合物K2d。得到化合物 K2d，为白色固体(98％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.91(d，J＝8.3Hz， 2H)，7.75(d，J＝8.3Hz，2H)，6.73(s，2H)，4.49(s，2H)；MS(ES)m/z： 306(M+H+).
{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸叔丁酯
用类似于化合物A2e的制备方法制备化合物K2e。得到化合物 K2e，为白色固体(71％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.90(d，J＝8.4Hz， 2H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，6.69(s，1H)， 6.68(d，J＝2.6Hz，1H)，6.61(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，4.47(s，2H)， 3.79(s，2H)，2.90-2.86(m，4H)，2.72-2.67(m，4H)，1.48(s，9H)；MS (ES)m/z：503(M+H+).
{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
向K2e(38.5mg，0.076mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中加入三氟乙 酸(0.1mL)。将混合物在室温下搅拌15h，浓缩，经柱层析纯化，得 到30mg(96％)化合物11，为白色固体：1H NMR(300MHz，CD3OD) δ 8.08(d，J＝8.2Hz，2H)，7.86(d，J＝8.3Hz，2H)，7.17-7.13(m，2H)， 6.85(d，J＝2.5Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，4.64(s，4H)，3.5 (m，4H)，3.18(m，4H)；MS(ES)m/z：447(M+H+).
实施例L
化合物12：2-甲基-2-{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲基]- 2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-丙酸
按流程L制备标题化合物。
流程L
2-甲基-2-{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-丙酸乙酯
用制备化合物B3的同样方法制备化合物L1。得到化合物L1， 为白色固体(68％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.90(d，J＝8.3Hz，2 H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.63 (d，J＝2.5Hz，1H)，6.55(dd，J＝8.1，2.6Hz，1H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2 H)，3.81(s，2H)，2.88-2.86(m，4H)，2.73-2.70(m，4H)，1.57(s，6H)， 1.25(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：503(M+H+).
2-甲基-2-{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-丙酸
按制备化合物2的同样方法制备化合物12。得到化合物12，为 白色固体(90％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.08(d，J＝8.0Hz，2H)， 7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16(s，1H)，7.11(d，J＝8.3Hz，1H)，6.80(d，J ＝2.5Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，4.62(s，2H)，3.54(m，4H)， 3.16(m，4H)，1.55(s，6H)；MS(ES)m/z：475(M+H+).
实施例M
化合物13：{3-[3-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]- 2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
按流程M制备标题化合物。
流程M
3-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-甲醛
按制备化合物G1a的同样方法，由化合物M1(J.Chem.Soc.， Perkin Trans 2，1972，1866)制备化合物M2。得到化合物M2，为白色 结晶固体(65％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 10.05(s，1H)，7.75(d，J ＝8.5Hz，2H)，7.67(d，J＝8.5Hz，2H)，7.26(s，1H)，2.61(s，3H)；MS (ES)m/z：293(M+Na+).
[3-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]-甲醇
按制备化合物E1的同样方法制备化合物M3。得到化合物M3， 为白色固体(76％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.65(d，J＝8.6Hz，2 H)，7.60(d，J＝8.5Hz，2H)，7.14(s，1H)，4.79(s，2H)，2.27(s，3H)， 1.68(brs，1H)；MS(ES)m/z：255(M-OH).
{3-[3-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸叔丁酯
按制备化合物J2的同样方法制备化合物M4。得到化合物M4， 为白色固体(22％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.65(d，J＝8.2Hz，2 H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11(s，1H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，6.68 (d，J＝2.6Hz，1H)，6.61(dd，J＝8.2，2.7Hz，1H)，4.48(s，2H)，3.74(s， 2H)，2.88(m，4H)，2.69(m，4H)，2.20(s，3H)，1.48(s，9H)；MS(ES) m/z：532(M+H+).
{3-[3-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
按制备化合物11的同样方法制备化合物13。得到化合物13，为 白色固体(71％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.79(d，J＝8.2Hz，2H)， 7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(s，1H)，6.98(d，J＝9.0Hz，1H)，6.73- 6.70(m，2H)，4.45(s，2H)，4.36(s，2H)，3.17(m，4H)，2.84(m，4H)， 2.29(s，3H)；MS(ES)m/z：476(M+H+).
实施例N
化合物14：2-甲基-2-{3-[3-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]- 2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-丙酸
按流程N制备标题化合物。
流程N
2-甲基-2-{3-[3-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-丙酸乙酯
按制备化合物M4的同样方法制备化合物N1。得到化合物N1， 为白色固体(17％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.65(d，J＝8.2Hz，2 H)，7.59(d，J＝8.3Hz，2H)，7.10(s，1H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，6.62 (d，J＝2.6Hz，1H)，6.55(dd，J＝8.2，2.7Hz，1H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2 H)，3.72(s，2H)，2.86(m，4H)，2.70(m，4H)，2.20(s，3H)，1.58(s，6H)， 1.25(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：532(M+H+).
2-甲基-2-{3-[3-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5- 氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-丙酸
按制备化合物2的同样方法制备化合物14。得到化合物14，为 白色固体(80％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.84(d，J＝8.2Hz，2H)， 7.71(d，J＝8.3Hz，2H)，7.45(s，1H)，7.11(d，J＝8.3Hz，1H)，6.80(d，J ＝2.5Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.29(m，4H)， 3.13(m，4H)，2.35(s，3H)，1.55(s，6H)；MS(ES)m/z：504(M+H+).
实施例O
化合物15：{3-[3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]- 2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
按流程O制备标题化合物。
流程O
4-溴-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯
向3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(2.0g，12.8mmol)的CH2Cl2(10mL)和 乙酸(10mL)溶液中加入Br2(0.79mL，15.3mmol)。将化合物在室温下 搅拌20h，然后在CH2Cl2和H2O之间分配。将水层用CH2Cl2萃取。 将合并的有机相用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩， 经柱层析纯化，得到1.4g(46％)O1，为白色固体：1H NMR(300MHz， CD3OD)δ 7.41(s，1H)，3.88(s，3H)，2.52(s，3H).
3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-甲酸甲酯
按制备化合物G1的同样方法制备化合物O2。得到化合物O2， 为白色固体(95％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.71(d，J＝8.2Hz，2 H)，7.65(d，J＝8.2Hz，2H)，7.40(s，1H)，3.90(s，3H)，2.51(s，3H).
{3-[3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸叔丁酯
在0℃下，向O2(590mg，2.0mmol)的THF(10mL)溶液中加入 1.0M LiAlH4(2.16mL，2.16mmol)的THF溶液。让混合物升温至室温， 在室温下搅拌1h。缓慢加入水，将沉淀固体过滤，用CH2Cl2冲洗。 将滤液用饱和NH4Cl洗涤，将水溶液用CH2Cl2回萃取。将合并的有 机相干燥(Na2SO4)，浓缩，得到粗固体。按类似于制备化合物J2的方 法使用该固体进行反应，得到化合物O3，为白色固体(19％)：1H NMR (300MHz，CDCl3)δ 7.65(d，J＝8.2Hz，2H)，7.47(d，J＝8.2Hz，2H)， 7.16(s，1H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，6.69(d，J＝2.5Hz，1H)，6.61(dd， J＝8.1，2.4Hz，1H)，4.48(s，2H)，3.81(s，2H)，2.90(m，4H)，2.73(m，4 H)，2.15(s，3H)，1.48(s，9H)；MS(ES)m/z：532(M+H+).
{3-[3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
按制备化合物11的同样方法制备化合物15。得到化合物15，为 白色固体(50％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.71(d，J＝8.3Hz，2H)， 7.57(d，J＝8.1Hz，2H)，7.46(s，1H)，6.97(d，J＝8.9Hz，1H)，6.72- 6.67(m，2H)，4.40(s，2H)，4.22(s，2H)，3.01(m，4H)，2.84(m，4H)， 2.21(s，3H)；MS(ES)m/z：476(M+H+).
实施例P
化合物16：2-甲基-2-{3-[3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]- 2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-丙酸
按流程P制备标题化合物。
流程P
2-甲基-2-{3-[3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-丙酸乙酯
按制备化合物J2的同样方法制备化合物P1。得到化合物P1，为 白色固体(23％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.65(d，J＝8.2Hz，2H)， 7.47(d，J＝8.2Hz，2H)，7.15(s，1H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，6.63(d，J ＝2.4Hz，1H)，6.55(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)， 3.77(s，2H)，2.86(m，4H)，2.68(m，4H)，2.15(s，3H)，1.58(s，6H)， 1.25(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：532(M+H+).
2-甲基-2-{3-[3-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-丙酸
按制备化合物2的同样方法制备化合物16。得到化合物16，为 白色固体(80％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.73(d，J＝8.2Hz，2H)， 7.72-7.56(m，3H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，6.73-6.68(m，2H)，4.47 (s，2H)，3.30-3.12(m，4H)，2.95-2.89(m，4H)，2.24(s，3H)，1.57(s， 6H)；MS(ES)m/z：504(M+H+).
实施例Q
化合物17：{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
按流程Q制备标题化合物。
流程Q
2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-甲酸乙酯
搅拌下，向4-三氟甲基硫代苯甲酰胺(2.05g，10mmol)的丙酮(10 mL)溶液中滴加溴代丙酮酸乙酯(1.95g，10mmol)的丙酮(10mL)溶液。 将混合物搅拌，回流3h。冷却至室温后，将溶液浓缩，经柱层析纯 化，得到1.9g(63％)化合物Q1，为白色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3) δ 8.23(s，1H)，8.14(d，J＝8.4Hz，2H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，4.46(q， J＝7.1Hz，2H)，1.44(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：302(M+H+).
[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-甲醇
按制备化合物E1的同样方法制备化合物Q2。得到化合物Q2， 为白色固体(51％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.07(d，J＝8.1Hz，2 H)，7.70(d，J＝8.2Hz，2H)，7.27(s，1H)，4.86(d，J＝6.0Hz，2H)，2.21 (t，J＝6.0Hz，1H)；MS(ES)m/z：260(M+H+).
4-溴甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑
按制备化合物A2d的同样方法制备化合物Q3。得到化合物Q3， 为白色固体(89％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.07(d，J＝8.1Hz，2 H)，7.70(d，J＝8.2Hz，2H)，7.38(s，1H)，4.64(s，2H).
{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸乙酯
按制备化合物A2e的同样方法制备化合物Q4。得到化合物Q4， 为白色固体(54％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.05(d，J＝8.2Hz，2 H)，7.68(d，J＝8.3Hz，2H)，7.25(s，1H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，6.70 (d，J＝2.6Hz，1H)，6.61(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.26(q， J＝7.1Hz，2H)，3.91(s，2H)，2.94-2.88(m，4H)，2.79-2.71(m，4H)， 1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：491(M+H+).
{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
按制备化合物A2e的同样方法制备化合物17。得到化合物17， 为白色固体(80％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.15(d，J＝8.2Hz，2 H)，7.81(s，1H)，7.77(d，J＝8.3Hz，2H)，6.96(d，J＝9.0Hz，1H)，6.71 -6.68(m，2H)，4.41(s，2H)，4.33(s，2H)，3.14(m，4H)，2.84(m，4H)； MS(ES)m/z：463(M+H+).
实施例R
化合物18：{3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-5-基甲基]- 2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
按流程R制备标题化合物。
流程R
2-(4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸叔丁酯
在0℃下，向2-氨基丙酸叔丁酯盐酸盐(2.18g，12mmol)和三乙胺 (3.03g，30mmol)的CH2Cl2(60mL)溶液中加入4-三氟甲基苯甲酰氯 (1.48mL，10mmol)。将混合物在室温下搅拌24h，然后用H2O、1N HCl 和H2O洗涤。经Na2SO4干燥后，将溶液浓缩，经柱层析纯化，得到 3.0g(95％)R1，为白色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.92(d，J＝ 8.2Hz，2H)，7.70(d，J＝8.5Hz，2H)，6.83(brs，1H)，4.65(m，1H)，1.51 (s，12H)；MS(ES)m/z：316(M-H+).
2-(4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-丙酸
按制备化合物11的同样方法制备化合物R2。得到化合物R2， 为白色固体(粗产物)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.91(d，J＝8.2Hz， 2H)，7.73(d，J＝8.3Hz，2H)，6.81(d，J＝6.7Hz，1H)，4.84(m，1H)， 1.62(d，J＝7.2Hz，3H).
4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-5-甲酸甲酯
向R2(1.95g，7.47mmol)的甲苯(30mmol)和CH2Cl2(7.5mL)溶液 中加入草酰氯(6.52mL，74.7mmol)。将混合物在室温下搅拌24h，浓 缩。
在0℃下，向以上粗中间体依次加入Et3N(1.53mL，11.2mmol)、 MeOH(56mL)。将混合物在室温下搅拌3h，浓缩，经柱层析纯化， 得到1.06g(50％)R3，为白色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.24 (d，J＝8.2Hz，2H)，7.74(d，J＝8.3Hz，2H)，3.96(s，3H)，2.56(s，3H)； MS(ES)m/z：286(M+H+).
5-溴甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑
按照制备化合物E1的同样方法将化合物R3还原，得到粗醇中间 体。按照制备化合物A2d的同样方法制备化合物R4。得到化合物R4， 为白色固体(61％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.14(d，J＝8.6Hz，2 H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，4.60(s，2H)，2.26(s，3H).
{3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-5-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸乙酯
按制备化合物A2e的同样方法制备化合物R5。得到化合物R5， 为白色固体(44％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.12(d，J＝8.4Hz，2 H)，7.69(d，J＝8.5Hz，2H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，6.69(d，J＝2.6Hz， 1H)，6.61(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2 H)，3.77(s，2H)，2.92-2.87(m，4H)，2.72-2.68(m，4H)，2.23(s，3H)， 1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：489(M+H+).
{3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-5-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
按制备化合物A2e的同样方法制备化合物18。得到化合物18， 为白色固体(50％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.19(d，J＝8.1Hz，2 H)，7.81(d，J＝8.3Hz，2H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，6.70-6.67(m，2 H)，4.42(s，2H)，4.17(s，2H)，3.05-2.95(m，4H)，2.90-2.80(m，4H)， 2.27(s，3H)；MS(ES)m/z：461(M+H+).
实施例S
化合物19：2-甲基-2-{3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-5-基甲基]- 2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-丙酸
按流程S制备标题化合物。
流程S
2-甲基-2-{3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-5-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-丙酸乙酯
按制备化合物B3的同样方法制备化合物S1。得到化合物S1，为 白色固体(90％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.12(d，J＝8.3Hz，2H)， 7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，6.62(d，J＝2.5Hz，1 H)，6.54(dd，J＝8.1，2.5Hz，1H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，3.76(s，2H)， 2.90-2.82(m，4H)，2.70-2.63(m，4H)，2.23(s，3H)，1.56(s，6H)， 1.23(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：517(M+H+).
2-甲基-2-{3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-5-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-丙酸
按制备化合物2的同样方法制备化合物19。得到化合物19，为 白色固体(61％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.24(d，J＝8.3Hz，2H)， 7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12(d，J＝8.2Hz，1H)，6.80(d，J＝2.5Hz，1 H)，6.73(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，4.64(s，2H)，3.85-3.75(m，2H)， 3.25-3.02(m，6H)，2.34(s，3H)，1.54(s，6H)；MS(ES)m/z：489 (M+H+).
实施例20
化合物20：{3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
按流程T制备标题化合物。
流程T
1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在0℃下，向T1(864mg，6mmol，J.Org.Chem.，1982，47， 2217-2218)的EtOH(6mL)溶液中加入(4-三氟甲基苯基)肼(1.06g，6 mmol)的EtOH(30mL)溶液。将混合物在室温下搅拌2天，然后用H2O、 1N HCl和H2O洗涤。经Na2SO4干燥后，将溶液浓缩，经柱层析纯化， 得到3.0g(95％)R1，为白色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.47(s， 1H)，8.13(s，1H)，7.86(d，J＝8.6Hz，2H)，7.75(d，J＝8.6Hz，2H)， 4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H).
[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-甲醇
按制备化合物K2c的同样方法制备化合物T3。得到化合物T3， 为白色固体(83％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.99(s，1H)，7.81(d，J ＝8.8Hz，2H)，7.75(s，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，2H)，4.70(d，J＝5.4Hz， 2H)，1.66(t，J＝5.5Hz，1H)；MS(ES)m/z：243(M+H+).
4-溴甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑
按制备化合物A2d的同样方法制备化合物T4。得到化合物T4， 为白色固体(85％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.95(s，1H)，7.75- 7.60(m，5H)，4.43(s，2H).
{3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸叔丁酯
按制备化合物B3的同样方法制备化合物T5。得到化合物T5， 为白色固体(44％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.04(s，1H)，7.82(d，J ＝8.6Hz，2H)，7.72-7.67(m，3H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，6.68(d，J＝ 2.6Hz，1H)，6.61(dd，J＝8.2，2.7Hz，1H)，4.47(s，2H)，3.72(s，2H)， 2.93(m，4H)，2.73(m，4H)，1.48(s，9H)；MS(ES)m/z：502(M+H+).
{3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
按制备化合物11的同样方法制备化合物20。得到化合物20，为 白色固体(50％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.59(s，1H)，8.02(d，J ＝8.5Hz，2H)，7.93(m，1H)，7.83(d，J＝8.6Hz，2H)，7.14(d，J＝8.3 Hz，1H)，6.83(d，J＝2.6Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，4.64(s， 2H)，4.42(s，2H)，3.84-3.78(m，2H)，3.25-2.99(m，6H)；MS(ES) m/z：446(M+H+).
实施例U
化合物21：2-甲基-2-{3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲基]- 2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-丙酸
按流程U制备标题化合物。
流程U
2-甲基-2-{3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-丙酸乙酯
按制备化合物B3的同样方法制备化合物U1。得到化合物U1， 为白色固体(45％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.44(s，1H)，7.86(d，J ＝8.6Hz，2H)，7.75-7.68(m，3H)，6.95(d，J＝8.2Hz，1H)，6.65(d，J＝ 2.6Hz，1H)，6.59(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2H)， 3.91(s，2H)，3.10(m，4H)，2.96(m，4H)，1.58(s，6H)，1.25(t，J＝7.1 Hz，3H)；MS(ES)m/z：502(M+H+).
2-甲基-2-{3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-丙酸
按制备化合物2的同样方法制备化合物21。得到化合物21，为 白色固体(61％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.54(s，1H)，7.99(d，J ＝8.6Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.81(d，J＝8.7Hz，2H)，6.93(d，J＝7.6Hz， 1H)，6.75-6.67(m，2H)，4.27(s，2H)，3.30-3.10(m，4H)，2.81(m，4 H)，1.57(s，6H)；MS(ES)m/z：474(M+H+).
实施例V
化合物22：(3-{2-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基)-乙酸
按流程V制备标题化合物。
流程V
(5-溴-噻吩-2-基)-乙酸乙酯
将2-噻吩乙酸酯(1.380g，8.107mmol)、CHCl3(40mL)和HOAc (40mL)的混合物在冰浴中冷却。加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.472g， 8.269mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌18h，然后倾入水(100mL) 中。将各层分离，将水层用氯仿(2x30mL)萃取。将合并的有机层用 水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。残渣经柱层析纯化，用EtOAc/ 己烷洗脱，得到化合物V1，为黄色油状物(1.301g，64％)：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 6.89(d，J＝3.7Hz，1H)，6.68-6.69(m，1H)，4.15-4.22 (q，J＝7.2Hz，2H)，3.75(d，J＝0.7Hz，2H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H).
[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]-乙酸乙酯
按类似于化合物G1的制备方法制备化合物V2(430mg，64％)。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.59-7.68(m，4H)，7.24(d，J＝3.7Hz，1 H)，6.94(d，J＝3.6Hz，1H)，4.18-4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，3.84(s，2H)， 1.28-1.32(t，J＝7.1Hz，3H).
2-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]-乙醇
在0℃下，向V2(423mg，1.347mmol)的THF(5mL)溶液中加入 LAH(1.0M，1.62mmol)的THF溶液。搅拌30min后，将混合物用 NH4Cl水溶液淬灭，然后用Et2O萃取。将有机萃取液浓缩，残渣经柱 层析纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到化合物V3，为黄色固体(276mg， 75％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.59-7.67(m，4H)，7.25(d，J＝ 3.6Hz，1H)，6.88(d，J＝3.6Hz，1H)，3.92(t，J＝6.2Hz，2H)，3.10(t，J ＝6.2Hz，2H).
[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]-乙醛
在0℃下，向V3(194mg，0.713mmol)在CH2Cl2(7mL)中的混合 物中加入Dess-Martin试剂(333mg，0.784mmol)。将混合物搅拌30 min，然后依次用NaHCO3水溶液和Na2S2O3水溶液的混合物、盐水洗 涤。经Na2SO4干燥后，将混合物浓缩，所得残渣经柱层析纯化，用 EtOAc/己烷洗脱，得到化合物V4，为黄色固体(82mg，35％)：1H NMR (300MHz，CDCl3)δ 9.78(t，J＝1.9Hz，1H)，7.60-7.68(m，4H)，7.29 (d，J＝3.6Hz，1H)，6.94(d，J＝3.6Hz，1H)，3.92(d，J＝1.2Hz，2H).
7-甲氧基-3-{2-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂
按制备化合物G2c的同样方法制备化合物V5(40mg，36％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.71-7.82(m，4H)，7.49(d，J＝3.6Hz，1 H)，7.02(d，J＝8.1Hz，1H)，6.96(d，J＝3.6Hz，1H)，6.71(d，J＝2.5Hz， 1H)，6.62-6.66(dd，J＝2.5，8.1Hz，1H)，3.70(s，3H)，2.98(m，2H)， 2.83(m，4H)，2.74(m，2H)，2.64(m，4H)；MS(ES)m/z：432.1 (M+H+).
(3-{2-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸乙酯
按制备化合物G1b的同样方法制备化合物V7(13mg，72％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.58-7.66(m，4H)，7.22(d，J＝3.6Hz，1H)， 7.03(d，J＝7.5Hz，1H)，6.88(d，J＝3.7Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.67(br， 1H)，4.60(s，2H)，4.24-4.31(q，J＝7.1Hz，2H)，2.72-2.91(m，12H)， 1.30(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：504.0(M+H+).
(3-{2-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
按制备化合物7的同样方法制备化合物22(6mg，60％)。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δ 7.83(d，J＝8.3Hz，2H)，7.75(d，J＝8.5Hz，2 H)，7.56(d，J＝3.6Hz，1H)，7.11(d，J＝8.3Hz，1H)，7.04(d，J＝3.5Hz， 1H)，6.81(d，J＝1.9Hz，1H)，6.68-6.71(dd，J＝2.5，8.1Hz，1H)，4.64 (s，2H)，3.03-3.20(br，12H)；MS(ES)m/z：476(M+H+)，474(M-H+).
实施例W
化合物23：{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
按流程W制备标题化合物。
流程W
4-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-甲醛
按制备化合物G1的相同方法制备化合物W1。得到化合物W1， 为白色固体(90％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 10.00(s，1H)，8.07(s， 1H)，7.92(s，1H)，7.71(s，4H).
{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸乙酯
按制备化合物G2的同样方法制备化合物W2。得到化合物W2， 为白色固体(45％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.66(d，J＝8.8Hz，2 H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.20(s，1H)，6.99(d，J＝8.2 Hz，1H)，6.69(d，J＝2.6Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，4.58(s， 2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，3.87(s，2H)，2.92-2.84(m，4H)，2.73- 2.65(m，4H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：490(M+H+).
{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
按制备化合物A2e的同样方法制备化合物23。得到化合物23， 为白色固体(91％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.88(s，1H)，7.83(d， J＝8.1Hz，2H)，7.70-7.65(m，3H)，6.96(d，J＝8.9Hz，1H)，6.72- 6.68(m，2H)，4.46(s，2H)，4.42(s，2H)，3.15-3.03(m，4H)，2.89- 2.75(m，4H)；MS(ES)m/z：462(M+H+).
实施例X
化合物24：{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
按流程X制备标题化合物。
流程X
2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲醛
将2-溴-5-甲酰基噻唑(525mg，2.73mmol)、(4-三氟甲基)苯基硼酸 (519mg，2.73mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(95mg，0.082mmol)和2N Na2CO3水溶液(5.5mL，10.94mmol)的混合物在二噁烷(8mL)中回流 20h。冷却，在EtOAc和水之间分配。将各液层分离后，将有机相用 水和盐水洗涤。经Na2SO4干燥，减压浓缩。粗产物经柱层析纯化， 用EtOAc/己烷洗脱。得到标题化合物，为黄色固体(145mg，21％)。
7-甲氧基-3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂
将化合物X1(139mg，0.541mmol)和化合物A1a(96mg，0.541 mmol)与二氯乙烷(2mL)混合，加入冰乙酸(0.031mL，0.541mmol)。将 得到的混合物在室温下搅拌3h后，加入Na(OAc)3BH(172mg，0.811 mmol)，将混合物再搅拌21h。然后用2N NaOH水溶液碱化，用EtOAc 萃取。将有机萃取液减压浓缩。经柱层析纯化，得到化合物X2，为 白色固体(168mg，74％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.04(d，J＝8.2 Hz，2H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.67(s，1H)，7.00(d，J＝7.8Hz，1H)， 6.66-6.63(m，2H)，3.90(s，2H)，3.77(s，3H)，2.88(m，4H)，2.87(m，4 H)；MS(ES)m/z：419(M+H+).
3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-醇
将化合物X2(145mg，0.347mmol)、HBr(48％，0.8mL，6.94 mmol)、nBu4NBr(12mg，0.035mmol)和HOAc(0.4mL)的混合物在 100℃搅拌18h。将混合物冷却后，用水稀释，然后用饱和K2CO3水 溶液碱化，用EtOAc萃取。将有机萃取液用Na2SO4干燥，减压浓缩。 残渣经柱层析纯化，用二氯甲烷/丙酮(10:1)洗脱，得到化合物X3，为 白色固体(100mg，71％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.11(d，J＝8.4 Hz，2H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.75(s，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)， 6.54(d，J＝2.4Hz，1H)，6.50(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，3.95(s，2H)， 2.83(m，4H)，2.68(m，4H)；MS(ES)m/z：405(M+H+).
{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]]-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸乙酯
将化合物X3(101mg，0.250mmol)溶于THF(3.0mL)。依次加入 NaH(60％，30mg，0.749mmol)、溴乙酸乙酯(0.033mL，0.297mmol)。 将混合物回流1h。冷却后，用饱和NH4Cl水溶液处理，使混合物在 水和Et2O之间分配。将有机层用盐水洗涤，减压浓缩。得到的残渣经 柱层析纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到化合物X4，为无色油状物(60 mg，50％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.04(d，J＝8.2Hz，2H)，7.69 (d，J＝8.5Hz，2H)，7.67(s，1H)，7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，6.69(d，J＝ 2.6Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.26(q，J＝7.1 Hz，2H)，3.89(s，2H)，2.87(m，4H)，2.68(m，4H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3 H)；MS(ES)m/z：491(M+H+).
{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
将化合物X4(50mg，0.102mmol)在THF(0.3mL)和甲醇(0.3mL) 中的混合物用2N NaOH水溶液(0.080mL，0.153mmol)处理。搅拌4h 后，将混合物用1N HCl酸化，用二氯甲烷萃取。有机萃取液经Na2SO4干燥，减压浓缩，得到化合物24(14mg，30％)。1H NMR(300MHz， CD3OD)δ 8.18(d，J＝8.3Hz，2H)，8.04(s，1H)，7.82(d，J＝8.3Hz，2 H)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.76(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)， 4.67(s，2H)，4.61(s，2H)，3.37(m，4H)，3.10(m，4H)；MS(ES)m/z： 463(M+H+).
实施例Y
化合物25：{5-甲基-3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2- 基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
按流程Y1和Y2制备标题化合物。
流程Y1
2-(3-甲氧基-苯基)-丙酸
在催化量的浓H2SO4的存在下，将(3-甲氧基)苯乙酸(4.164g， 25.06mmol)在EtOH中回流。将混合物真空浓缩，用EtOAc稀释，用 饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。经Na2SO4干燥，浓缩，得到无色 油状物(4.69g，97％)。
将以上油状物(1.060g，5.466mmol)溶于THF(20mL)，冷却至 -70℃。用LiN(TMS)2的THF溶液(1M，6.56mL)处理。在-70℃下搅拌 30分钟后，加入MeI，将得到的混合物搅拌3h，然后用饱和NH4Cl 水溶液淬灭。将混合物用水稀释，用EtOAc萃取。有机萃取液经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到红色油状物(1.046g，92％)。
将以上油状物(1.00g，4.807mmol)与MeOH(3mL)和THF(6mL) 混合。加入2N NaOH水溶液。将混合物搅拌4h，然后用6N HCl酸 化至PH＝1。用二氯甲烷萃取，然后真空浓缩，得到化合物Y1a，为 黄色油状物(869mg，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.29-7.22 (m，1H)，6.91(d，J＝7.7Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.81(d，J＝7.6Hz，1H)， 3.80(s，3H)，3.71(q，J＝7.2Hz，1H)，1.50(d，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES) m/z：181(M+H+).
N-(2，2-二甲氧基-乙基)-2-(3-甲氧基-苯基)-丙酰胺
将化合物Y1a(822mg，4.567mmol)与二氯甲烷(20mL)混合。加 入草酰氯(0.60mL，6.85mmol)和2滴DMF。将混合物在室温下搅拌 15h，然后真空浓缩。将得到的粗残渣加入到三乙胺(0.96mL，6.850 mmol)、(2，2-二甲氧基)乙胺(480mg，4.567mmol)在二氯甲烷(20mL) 中的混合物中，将得到的混合物在室温下搅拌18h。将混合物在 CH2Cl2和水之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)，真空浓缩。粗产物经 柱层析纯化，用EtOAc/己烷洗脱，得到化合物Y1b，为无色油状物 (1.015g，83％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.30-7.21(m，1H)， 6.90-6.79(m，3H)，5.54(brs，1H)，4.28(t，J＝5.4Hz，1H)，3.81(s，3 H)，3.53(q，J＝7.1Hz，1H)，3.38-3.29(m，8H)，1.51(d，J＝7.2Hz，3 H).
8-甲氧基-1-甲基-1，3-二氢-苯并[d]氮杂-2-酮
在室温下，将化合物Y1b(3.875g，14.495mmol)在浓HCl(20mL) 和HOAc(20mL)中的混合物搅拌17h。然后将其倾在冰(66g)上。将 沉淀过滤，收集，在70℃下真空干燥，得到化合物Y1c(1.464g，50％)， 为黄色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.53(d，J＝3.6Hz，1H)， 7.23(d，J＝8.5Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.76(d，J＝2.3 Hz，1H)，6.32(d，J＝9.0Hz，1H)，6.20(dd，J＝9.0，4.7Hz，1H)，3.77(s， 3H)，3.15(m，1H)，1.43(d，J＝7.0Hz，3H).
8-甲氧基-1-甲基-1，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-2-酮
将化合物Y1c(1.44g，7.085mmol)与EtOAc(30mL)和MeOH(30 mL)混合。加入Pd/C(10％，75mg，0.071mmol)。在H2气氛(45psi)下， 将混合物振摇17h。通过硅藻土过滤后，将溶液浓缩，得到化合物 Y1d(1.44g，100％)，为白色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.33 (brs，1H)，7.06(d，J＝8.3Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，6.68 (d，J＝2.4Hz，1H)，4.22(q，J＝13.8，6.8Hz，1H)，3.73-3.64(m，4H)， 3.18-3.10(m，2H)，2.91-2.84(m，1H)，1.33(d，J＝6.9Hz，3H)；MS (ES)m/z：206(M+H+).
8-甲氧基-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
在0℃下，向化合物Y1d(286mg，1.393mmol)的THF(7mL)溶液 中加入BH3-THF(1M，4.18mmol)。将混合物搅拌回流4h，然后冷却。 在0℃下，加入MeOH(2mL)，将过量BH3淬灭，将混合物在室温下 再搅拌30分钟。浓缩后，将残渣溶于6N HCl，在100℃下搅拌1h。 将混合物用Et2O萃取，弃去有机层。将剩余水相用5N NaOH碱化， 然后用EtOAc萃取。有机萃取液经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到化 合物Y1e(191mg，72％)，为无色油状物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，6.74(d，J＝2.6Hz，1H)，6.63(dd，J＝8.2，2.7 Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.05-2.86(m，6H)，2.74(dd，J＝13.4，7.6Hz，1 H)，2.04(brs，1H)，1.33(d，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES)m/z：192 (M+H+).
流程Y2
8-甲氧基-1-甲基-3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂
将化合物Y1e(84.6mg，0.443mmol)、化合物G1a(113mg，0.443 mmol)、二氯乙烷(2mL)和HOAc(0.025mL，0.443mmol)的混合物在 室温下搅拌1h。加入Na(OAc)3BH(141mg，0.664mmol)。将混合物再 继续搅拌20h。用5N NaOH碱化后，将混合物用EtOAc萃取。将有 机萃取液干燥(Na2SO4)，浓缩。残渣经柱层析纯化，得到化合物Y2a (154mg，81％)，为黄色油状物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.67(d，J ＝8.1Hz，2H)，7.60(d，J＝8.5Hz，2H)，7.23(d，J＝3.6Hz，1H)，6.99(d， J＝8.2Hz，1H)，6.88(m，1H)，6.73(d，J＝2.5Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.2， 2.6Hz，1H)，3.83(d，J＝4.7Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.19-3.06(m，1H)， 2.99-2.70(m，4H)，2.61-2.42(m，2H)，1.36(d，J＝7.2Hz，3H)；MS (ES)m/z：432(M+H+).
5-甲基-3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-醇
将化合物Y2a(150mg，0.348mmol)、HBr(48％，0.5mL)、HOAc (0.5mL)和nBu4NBr(22mg，0.070mmol)的混合物在100℃下搅拌17 h。将其冷却至室温后，将混合物用5N NaOH碱化，用EtOAc萃取。 将有机萃取液用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。得到的残渣经 柱层析纯化，得到化合物Y2b(98mg，67％)，为棕色油状物：
{5-甲基-3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸乙酯
向化合物Y2b(89mg，0.213mmol)在THF(1.5mL)中的混合物中 依次加入NaH(60％，43mg，1.07mmol)和溴乙酸乙酯(0.047mL，0.426 mmol)。将其搅拌回流50min后，将混合物冷却至室温，用NH4Cl水 溶液淬灭。使得到的混合物在水和Et2O之间分配。将各液层分离，将 有机相干燥(Na2SO4)，浓缩。得到的残渣经柱层析纯化，得到化合物 Y2c(62mg，58％)，为黄色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.67(d，J ＝8.2Hz，2H)，7.60(d，J＝8.6Hz，2H)，7.24(d，J＝3.6Hz，1H)，6.98(d， J＝8.3Hz，1H)，6.89(m，1H)，6.78(d，J＝2.4Hz，1H)，6.59(dd，J＝8.2， 2.6Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，3.83(s，2H)，3.19- 3.05(m，1H)，3.01-2.67(m，4H)，2.59-2.40(m，2H)，1.35(d，J＝7.2 Hz，3H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：504(M+H+).
{5-甲基-3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
将化合物Y2c(56mg，0.111mmol)、THF(0.5mL)、MeOH(0.5 mL)和NaOH(2N，0.11mL，0.22mmol)的混合物在室温下搅拌6h。将 溶液用1N HCl酸化，用二氯甲烷萃取。将有机萃取液干燥，浓缩， 得到化合物25(57mg，100％)，为浅粉红色固体：1H NMR(300MHz， CD3OD)δ 7.86(d，J＝8.2Hz，2H)，7.72(d，J＝8.3Hz，2H)，7.57(d，J＝ 3.7Hz，1H)，7.38(d，J＝3.8Hz，1H)，7.15(d，J＝8.3Hz，1H)，6.89(d，J ＝2.5Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，4.67-4.65(m，4H)，3.76 -3.41(m，4H)，3.25(m，1H)，3.17-3.00(m，2H)，1.46(d，J＝7.2Hz，3 H)；MS(ES)m/z：476(M+H+).
实施例Z
化合物26：{5-甲基-3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基甲基]- 2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
按流程Z制备标题化合物。
流程Z
8-甲氧基-1-甲基-3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基甲基]- 2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
将化合物Y1e(89mg，0.466mmol)、化合物I1(112mg，0.466 mmol)、二氯乙烷(2mL)和HOAc(0.027mL，0.466mmol)的混合物在 室温下搅拌16h。加入Na(OAc)3BH(148mg，0.699mmol)。将得到的 混合物再继续搅拌24h，用2N NaOH碱化，用EtOAc萃取。将有机 萃取液干燥(Na2SO4)，浓缩。残渣经柱层析纯化，得到化合物Z1(153 mg，79％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.72(d，J＝8.1Hz，2H)，7.60 (d，J＝8.5Hz，2H)，6.98(d，J＝8.1Hz，1H)，6.72(d，J＝2.5Hz，1H)， 6.68(d，J＝3.3Hz，1H)，6.62(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，6.29(d，J＝3.1 Hz，1H)，3.77(s，5H)，3.11-3.16(m，1H)，2.78-2.99(m，4H)，2.40- 2.54(m，2H)，1.35(d，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES)m/z：416(M+H+).
5-甲基-3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-醇
将化合物Z1(140mg，0.337mmol)、HOAc(1mL)和HBr(48％，1 mL)的混合物在80℃下搅拌17h。冷却后，将混合物用EtOAc稀释， 用饱和K2CO3水溶液碱化至pH9。然后用EtOAc萃取。将有机萃取 液干燥(Na2SO4)，浓缩，得到化合物Z2(137mg，100％)，为棕色油状 物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.71(d，J＝8.2Hz，2H)，7.59(d，J＝ 8.3Hz，2H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.68(d，J＝3.3Hz，1H)，6.65(d，J ＝2.5Hz，1H)，6.53-6.57(dd，J＝8.0，2.6Hz，1H)，6.32(s，1H)，3.75- 3.80(s，br，2H)，2.81-3.16(m，5H)，2.37-2.51(m，2H)，1.34(d，J＝7.2 Hz，3H)；MS(ES)m/z：402(M+H+)，400(M-H+).
{5-甲基-3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸乙酯
向化合物Z2(108mg，0.269mmol)的THF(1.5mL)溶液中加入 NaH(95％，14mg，0.539mmol)和溴代乙酸乙酯(0.045mL，0.403 mmol)。将其在室温下搅拌4h后，用NH4Cl水溶液淬灭，用Et2O萃 取。将有机萃取液干燥，浓缩，残渣经柱层析纯化，得到化合物Z3(65 mg，50％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.72(d，J＝8.2Hz，2H)，7.60 (d，J＝8.3Hz，2H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，6.78(d，J＝2.6Hz，1H)， 6.68(d，J＝3.3Hz，1H)，6.56-6.60(dd，J＝2.7，8.2Hz，1H)，6.30(s，1 H)，4.58(s，2H)，4.23-4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，3.78(s，2H)，2.78-3.15 (m，5H)，2.38-2.51(m，2H)，1.35(d，J＝7.2Hz，3H)，1.26-1.31(t，J＝ 7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：488(M+H+).
Cpd 26
{5-甲基-3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
向化合物Z3(60mg，0.123mmol)的THF(0.5mL)和MeOH(0.5 mL)溶液中加入NaOH(2N，0.12mL)。将混合物在室温下搅拌2h，然 后用酒石酸水溶液酸化至pH3-4。将混合物用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥后，将有机萃取液浓缩，得到化合物26(60mg，100％)，为白色 粉末：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.61-7.71(m，4H)，6.91(d，J＝8.2 Hz，1H)，6.75(s，3H)，6.66-6.69(dd，J＝2.3，8.2Hz，1H)，4.62(s，2H)， 4.27-4.44(m，2H)，3.32-3.58(m，4H)，2.60-2.76(m，3H)，1.32(d，J ＝6.9Hz，3H)；MS(ES)m/z：460(M+H+).
实施例AA
化合物27：(3-{1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基)-乙酸
按流程AA制备标题化合物。
流程AA
1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]-乙酮
按类似于化合物X1的制备方法制备化合物AA1。得到化合物 AA1(3.84g，84％)，为浅黄色固体：
7-甲氧基-3-{1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂
向化合物G2b(582mg，3.288mmol)、化合物AA1(888mg，3.288 mmol)和二氯乙烷(30mL)的混合物中加入三乙胺(1.37mL，9.864 mmol)和TiCl4(1M的二氯甲烷溶液，1.60mL，1.644mmol)。将得到的 混合物在室温下搅拌16h。加入NaBH3CN(310mg，4.932mmol)的 MeOH(2mL)溶液，再继续搅拌5.5h。然后将混合物用2N NaOH碱 化，用EtOAc萃取。将有机萃取液干燥，浓缩。残渣经柱层析纯化， 得到化合物AA2(487mg，34％)，为微红色浆状物：1H NMR(300MHz， CDCl3)δ 7.67(d，J＝8.9Hz，2H)，7.59(d，J＝8.3Hz，2H)，7.23(d，J＝ 3.6Hz，1H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84(d，J＝3.6Hz，1H)，6.66- 6.61(m，2H)，4.15(q，J＝7.4Hz，1H)，3.77(s，3H)，2.89(m，4H)，2.70 (m，4H)，1.41(d，J＝6.7Hz，3H)；MS(ES)m/z：432(M+H+).
3-{1-[5-(4-三氟甲基-苯基)噻吩-2-基]-乙基}-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-醇
按类似于化合物Y2b的制备方法制备化合物AA3。得到化合物 AA3(249mg，53％)，为泡沫状固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.67 (d，J＝8.3Hz，2H)，7.59(d，J＝8.5Hz，2H)，7.23(d，J＝3.7Hz，1H)， 6.94(d，J＝7.9Hz，1H)，6.84(d，J＝3.5Hz，1H)，6.59-6.54(m，2H)， 4.49(brs，1H)，2.86(m，4H)，2.71(m，4H)，1.41(d，J＝6.8Hz，3H)； MS(ES)m/z：418(M+H+).
(3-{1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基)-乙酸乙酯
按类似于化合物Y2c的制备方法制备化合物AA4。得到化合物 AA4(222mg，74％)，为棕色油状物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.67 (d，J＝8.2Hz，2H)，7.59(d，J＝8.3Hz，2H)，7.23(d，J＝3.6Hz，1H)， 6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，6.84(d，J＝3.5Hz，1H)，6.69(d，J＝2.6Hz，1 H)，6.61(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)， 4.12(q，J＝7.1Hz，1H)，2.88(m，4H)，2.69(m，4H)，1.41(d，J＝6.7Hz， 3H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES)m/z：504(M+H+).
(3-{1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]-乙基}-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基)-乙酸
按类似于制备化合物25的方法制备化合物27。得到化合物27 (220mg)，收率100％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.62(s，4H)，7.26 (m，1H)，7.17(d，J＝3.5Hz，1H)，6.90(d，J＝8.2Hz，1H)，6.72(dd，J＝ 8.1，2.4Hz，1H)，6.61(d，J＝2.2Hz，1H)，4.98(m，1H)，4.60(s，2H)， 3.40-2.55(m，8H)，1.92(d，J＝6.9Hz，3H)；MS(ES)m/z：476 (M+H+).
通过手性HPLC将化合物27的外消旋体分离。使用的条件：AD 柱25cm，λ302nm，流速1ml/min；洗脱液：70％(庚烷+0.1％ TFA)和 30％((MeOH+EtOH)13/1+0.1％ TFA)；对于化合物27a：α＝(-)45.0° (c＝1，MeOH)；对于化合物27b：α＝(+)57.7°(c＝1，MeOH/CHCl3)。
实施例BB
化合物28：(3-{1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-乙基}-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基)-乙酸；含甲烷的化合物
按流程BB制备标题化合物。
流程BB
7-甲氧基-3-{1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-乙基}-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂
向化合物I1(750mg，3.124mmol)、化合物G2b(553mg，3.124 mmol)和二氯乙烷(10mL)的混合物中加入原甲酸三乙酯(0.52mL， 3.124mmol)。在室温下搅拌16h后，通过缓慢加入，将得到的混合物 用MeMgBr(1.4M的甲苯和THF溶液，4.5mL，6.25mmol)处理。将 混合物用NH4Cl水溶液淬灭，再搅拌10min，然后在EtOAc和水之 间分配。将有机层分离，干燥，浓缩。粗产物经柱层析纯化，得到化 合物BB1(646mg，50％)，为黄色油状物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.68(d，J＝8.2Hz，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1 H)，6.59-6.66(m，3H)，6.22(s，1H)，4.02-4.04(m，1H)，3.74(s，3H)， 2.78-2.87(m，6H)，2.56-2.58(m，2H)，1.49(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(ES) m/z：416(M+H+).
3-{1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-乙基}-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-醇
按类似于制备化合物Z2的方法制备化合物BB2。得到化合物BB2 (157mg)，收率54％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.68(d，J＝8.4Hz，2 H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝7.9Hz，1H)，6.66(d，J＝3.3Hz， 1H)，6.51-6.57(m，2H)，6.23(d，J＝3.2Hz，1H)，4.01-4.09(m，1H)， 2.78-2.86(m，6H)，2.57-2.68(m，2H)，1.50(d，J＝6.9Hz，3H)；MS (ES)m/z：402(M+H+).
(3-{1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-乙基}-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基)-乙酸乙酯
按类似于制备化合物Z3的方法制备化合物BB3。得到化合物BB3 (546mg，68％)，为浅棕色油状物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.68(d， J＝8.3Hz，2H)，7.59(d，J＝8.3Hz，2H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，6.60- 6.67(m，2H)，6.56-6.59(m，1H)，6.21(s，1H)，4.55(s，2H)，4.21-4.28 (q，J＝7.2Hz，2H)，4.00-4.11(m，1H)，2.76-2.87(m，6H)，2.55-2.58 (m，2H)，1.47-1.50(d，J＝6.8Hz，3H)，1.23-1.28(m，3H)；MS(ES) m/z：488(M+H+)。通过手性HPLC将化合物DD3外消旋体分离：AD 柱500g，流速80ml/min，λ220nm，洗脱液：CH3CN。一种对映体BB3a 的旋光度为α＝(+)7.9°(c＝1,100mm，MeOH)；另一种对映体BB3b 的旋光度为α＝(-)3.8°(c＝1,100mm，MeOH)。
(3-{1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-乙基}-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基)-乙酸；含甲烷的化合物
按类似于制备化合物26的方法制备化合物28。得到化合物28(30 mg)，定量收率：1H NMR(300MHz，DMSO)δ 7.82(d，J＝8.3Hz，2H)， 7.74(d，J＝8.5Hz，2H)，7.06(d，J＝3.3Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1 H)，6.65(d，J＝2.6Hz，1H)，6.55-6.57(m，1H)，6.41(d，J＝3.3Hz，1H)， 4.56(s，2H)，4.07(m，1H)，2.69-2.79(m，8H)，1.41(d，J＝7.0Hz，3H)； MS(ES)m/z：460(M+H+).化合物28a：α＝(+)19.2°(c＝0.4， MeOH)；化合物28b：α＝(-)25.4°(c＝0.4，MeOH)。
实施例CC
化合物29：(3-{1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙基}-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基)-乙酸
按流程CC制备标题化合物。
流程CC
1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙醇
在0℃下，向化合物X1(445mg，1.73mmol)的THF(5mL)溶液中 加入MeMgBr(1.4M，1.48mL，2.078mmol)。在0℃下搅拌2h后，将 混合物用NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc萃取。将有机萃取液干燥， 浓缩。残渣经柱层析纯化，得到化合物CC1(307mg)，收率65％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.04(d，J＝8.1Hz，2H)，7.16(s，1H)，7.70(d， J＝8.2Hz，2H)，5.20-5.27(q，J＝6.3Hz，1H)，1.67(d，J＝6.4Hz，3H)； MS(ES)m/z：274(M+H+).
1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙酮
将化合物CC1(302mg，1.106mmol)、MnO2(1.92g，22.12mmol) 在二氯甲烷(20mL)中的混合物在室温下搅拌7h。使其通过硅藻土过 滤，浓缩，得到化合物CC2(295mg，99％)，为白色固体：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 8.38(s，1H)，8.12(d，J＝8.2Hz，2H)，7.74(d，J＝8.2Hz， 2H)，2.64(s，3H)；MS(ES)m/z：272(M+H+).
7-甲氧基-3-{1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙基}-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂
按类似于制备化合物AA2的方法制备化合物CC3。得到化合物 CC3(130mg，27％)，为黄色浆状物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.03 (d，J＝8.2Hz，2H)，7.68(d，J＝8.2Hz，2H)，7.61(s，1H)，6.99(d，J＝ 7.9Hz，1H)，6.62-6.65(m，2H)，4.21(m，1H)，3.77(s，3H)，2.85-2.90 (m，4H)，2.70-2.76(m，4H)，1.44(d，J＝6.7Hz，3H)；MS(ES)m/z： 433(M+H+).
3-{1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙基}-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-醇
按类似于制备化合物Y2b的方法制备化合物CC4。得到化合物 CC4(38mg)，收率95％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.03(d，J＝8.2 Hz，2H)，7.68(d，J＝8.3Hz，2H)，7.61(s，1H)，6.94(d，J＝7.9Hz，1H)， 6.55-6.59(m，2H)，4.16-4.22(m，1H)，2.84(m，4H)，2.64-2.68(m，4 H)，1.44(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(ES)m/z：419(M+H+)，417(M-H+).
(3-{1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙基}-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基)-乙酸乙酯
按类似于制备化合物Y2c的方法制备化合物CC5。得到化合物 CC5(23mg)，收率70％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.03(d，J＝8.2 Hz，2H)，7.68(d，J＝8.2Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.00(d，J＝8.1Hz，1H)， 6.69(d，J＝2.5Hz，1H)，6.60-6.64(dd，J＝2.6，8.2Hz，1H)，4.57(s，2 H)，4.11-4.30(m，3H)，2.86(m，4H)，2.69(m，4H)，1.44(d，J＝6.6Hz， 3H)，1.23-1.31(m，3H)；MS(ES)m/z：505(M+H+).
(3-{1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙基}-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基)-乙酸
按类似于制备化合物27的方法制备化合物29。得到化合物29(18 mg，95％)，为白色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.03(d，J＝8.2Hz， 2H)，7.75(s，1H)，7.68(d，J＝8.2Hz，2H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)， 6.72(m，1H)，6.60(s，1H)，5.15(m，1H)，4.61(s，2H)，3.00(m，8H)， 1.90(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(ES)m/z：477(M+H+).
实施例DD
化合物30：(3-{1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]-丙基}-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基)-乙酸
按流程DD制备标题化合物。
流程DD
3-{1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]-丙基}-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-醇
按类似于制备化合物BB1的方法制备化合物DD1。按制备化合 物Z2的相同反应条件处理粗化合物DD1，得到化合物DD2(64mg， 55％)，为棕色油状物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.56-7.64(m，4H)， 7.21(d，J＝3.6Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(d，J＝3.3Hz，1 H)，6.49-6.56(m，2H)，3.83(t，J＝7.7Hz，1H)，2.83-2.92(m，4H)， 2.70-2.80(m，2H)，2.54-2.61(m，2H)，1.83-1.99(m，2H)，1.24-1.28(t，J ＝7.2Hz，3H)；MS(ES)m/z：432(M+H+).
(3-{1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]-丙基}-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基)-乙酸乙酯
按与制备化合物Z3相同的方法制备化合物DD3。得到化合物 DD3(50mg)，收率73％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.56-7.64(m，4 H)，7.21(d，J＝3.6Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，6.80(d，J＝3.6Hz， 1H)，6.66(d，J＝2.5Hz，1H)，6.56-6.60dd，J＝2.6，8.2Hz，1H)，4.55 (s，2H)，4.21-4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，3.83(m，1H)，2.58-2.87(m，8H)， 1.81-2.11(m，2H)，1.23-1.30(q，J＝7.0Hz，3H)，1.01(t，J＝7.3Hz，3 H)；MS(ES)m/z：518(M+H+).
(3-{1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基]-丙基}-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基)-乙酸
按与制备化合物26相同的方法制备化合物30。得到化合物30(17 mg)，收率45％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.52-7.62(m，5H)，7.12- 7.16(m，1H)，6.91-6.97(m，1H)，6.67(d，J＝8.3Hz，1H)，6.62(s，1H)， 4.65-4.76(m，1H)，4.61(s，2H)，3.56-3.85(m，4H)，2.64-2.75(m，4 H)，1.90-2.09(m，2H)，0.95(t，J＝6.8Hz，3H)；MS(ES)m/z：490 (M+H+).
实施例EE
化合物31：{3-[5-(2，4-二氯-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
按流程EE制备标题化合物。
流程EE
3-[5-(2，4-二氯-苯基)-噻吩-2-基甲基]-7-甲氧基-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂
在室温下，向化合物G2b(0.15g，0.85mmol)、5-(二氯苯基)-噻吩 -2-甲醛(0.20g，0.78mmol)、CH2Cl2(15mL)和HOAc(0.05mL，0.87 mmol)的混合物加入Na(OAc)3BH(0.26g，1.17mmol)。将混合物搅拌2 天，再加入Na(OAc)3BH(0.13g，0.59mmol)。将混合物继续搅拌过夜 后，将其用NaHCO3水溶液碱化，用CH2Cl2萃取。将有机萃取液干燥 (MgSO4)，浓缩。粗产物经柱层析纯化，得到化合物EE2(0.25g，78％)： 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.39(m，2H)，7.17(m，2H)，6.92(d，1H，J ＝7.9Hz)，6.85(m，1H)，6.60(m，2H)，3.84(s，2H)，3.70(s，3H)，2.85 (m，4H)，2.67(m，4H)；MS(ES)m/z：418，420(M+H+).
3-[5-(2，4-二氯-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-醇
按与制备化合物X3相同的方法制备化合物EE3。得到化合物EE3 (0.22g，91％)，为棕色固体：1H NMR(300MHz，CD-Cl3)δ 7.35(m，2H)， 7.15(m，2H)，6.83(m，2H)，6.50(m，2H)，3.81(s，2H)，2.80(m，4H)， 2.64(m，4H)；MS(ES)m/z：404，406(M+H+).
{3-[5-(2，4-二氯-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H-
苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸乙酯
按与制备化合物X4相同的方法制备化合物EE4。得到化合物EE4 (0.17g，65％)，为暗色油状物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.39(s，1 H)，7.38(d，J＝11Hz，1H)，7.16(m，2H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，6.81 (d，J＝3.6Hz，1H)，6.61(d，J＝2.7Hz，1H)，6.54(dd，J＝8.2，2.7Hz，1 H)，4.51(s，2H)，4.19(q，J＝7.1Hz)，3.80(s，2H)，2.83(m，4H)，2.63(m， 4H)；1.22(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：490，492(M+H+).
{3-[5-(2，4-二氯-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
将化合物EE4(0.15g，0.31mmol)的THF(2mL)和甲醇(2mL)溶 液用1N NaOH水溶液(0.60mL，0.60mmol)处理。搅拌1h后，将混合 物浓缩至干。将残渣溶于H2O，用Et2O洗涤两次，然后用1N HCl酸 化。将沉淀收集，干燥，得到化合物31(0.13g，93％)。1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ 7.73(d，J＝2.1Hz，1H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，7.47(dd， J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.34(d，J＝3.6Hz，1H)，7.06(d，J＝6.5Hz，1H)， 7.00(d，J＝8.3Hz，1H)6.70(d，J＝2.5Hz，1H)，6.61(dd，J＝8.3，2.6 Hz，1H)，4.59(s，2H)，3.95(s，2H)，2.85(m，4H)，2.68(m，4H)；MS (ES)m/z：462，464(M+H+).
实施例FF
化合物32：{3-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-
2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
按流程FF制备标题化合物。
流程FF
7-甲氧基-3-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻吩-2-基甲基]]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂
按制备化合物EE2的同样方法制备化合物FF2。得到化合物FF2 (0.24g，71％)，为固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.51(d，J＝8.8Hz， 2H)，7.16(m，2H)，7.05(d，J＝3.6Hz，1H)，6.92(d，J＝3.6Hz，1H)， 6.81(s，1H)，6.56(m，2H)，3.79(s，2H)，3.70(s，3H)，2.83(m，4H)， 2.63(m，4H)；MS(ES)m/z：434(M+H+).
3-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-醇
按制备化合物EE3的同样方法制备化合物FF3。得到化合物FF3 (0.17g，74％)，为白色泡沫状物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.51(d，J ＝8.8Hz，2H)，7.13(d，J＝8.1Hz，2H)，7.05(d，J＝3.6Hz，1H)，6.87(d， J＝7.8Hz，1H)，6.80(d，J＝3.3Hz，1H)，6.50(m，2H)，3.79(s，2H)， 2.80(m，4H)，2.63(m，4H)；MS(ES)m/z：420(M+H+).
{3-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸乙酯
按制备化合物EE4的同样方法制备化合物FF4。得到化合物FF4 (0.15g，75％)，为暗色油状物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.51(d，J＝ 8.8Hz，2H)，7.11(d，J＝8.0Hz，2H)，7.04(d，J＝3.6Hz，1H)，6.91(d，J ＝8.2Hz，1H)，6.78(d，J＝3.6Hz，1H)，6.61(d，J＝2.7Hz，1H)，6.54 (dd，J＝8.2，2.7Hz，1H)，4.50(s，2H)，4.17(q，J＝7.1Hz)，3.77(s，2H)， 2.81(m，4H)，2.62(m，4H)，1.21(t，J＝7.1Hz)；MS(ES)m/z：492 (M+H+).
{3-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
按制备化合物31的同样方法制备化合物32。得到化合物32(0.08 g，80％)，为白色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.74(d，J＝7.7 Hz，2H)，7.39(m，3H)，6.98(d，J＝2.7Hz，1H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1 H)，6.57(s，1H)，6.49(d，J＝8.1Hz，1H)，4.02(s，2H)，3.82(s，2H)， 2.77(m，4H)，2.60(m，4H)；MS(ES)m/z：478(M+H+).
实施例GG
化合物33：{3-[5-(2，4-二氯-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
按流程GG制备标题化合物。
流程GG
3-[5-(2，4-二氯-苯基)-呋喃-2-基甲基]-7-甲氧基-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂
在室温下，向化合物G2b(0.17g，0.96mmol)、5-(2，4-二氯苯基)- 呋喃-2-甲醛(0.20g，0.83mmol)、CH2Cl2(15mL)和HOAc(0.05mL， 0.87mmol)的混合物中加入Na(OAc)3BH(0.30g，1.37mmol)。将混合 物搅拌过夜后，用NaHCO3水溶液碱化，用CH2Cl2萃取。将有机萃取 液干燥(MgSO4)，浓缩。粗产物经柱层析纯化，得到化合物GG2(0.29 g，88％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.69(d，J＝8.6Hz，1H)，7.35(d， J＝2.1Hz)，7.19n(m，1H)，6.97(d，J＝3.4Hz，1H)，6.91(d，J＝7.9Hz， 1H)，6.56(m，2H)，6.26(d，J＝3.4Hz，1H)，3.74(s，2H)，3.69(s，3H)， 2.84(m，4H)，2.66(m，4H)；MS(ES)m/z：402，404(M+H+).
3-[5-(2，4-二氯-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-醇
在N2下，将GG2(0.28g，0.70mmol)、48％HBr(0.80mL，7.07 mmol)和n-Bu4NBr(30mg，0.09mmol)在HOAc(0.8mL)中的混合物在 100℃下加热18h。冷却至室温后，将反应混合物用K2CO3水溶液处 理至pH9。将沉淀收集，用水洗涤，干燥，得到化合物GG3(0.27g， 100％)，为浅褐色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.30(s，1H)， 7.91(d，J＝8.6Hz，1H)，7.77(d，J＝2.1Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.1，2.2 Hz，1H)，7.20(d，J＝3.5Hz，1H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，6.88(d，J＝ 3.1Hz，1H)，6.60(d，J＝2.3Hz，1H)，6.56(dd，J＝8.1，2.3Hz，1H)，4.56 (s，2H)，3.10(m，4H)，2.94(m，4H)；MS(ES)m/z：388，390(M+H+).
{3-[5-(2，4-二氯-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸乙酯
按制备化合物X4的同样方法制备化合物GG4。得到化合物GG4 (65mg，54％)，为暗色油状物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.69(d，J＝ 8.6Hz，1H)，7.36(d，J＝2.1Hz，1H)，7.24(m，1H)，6.97(d，J＝3.4Hz，1 H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，6.65(d，J＝5.01Hz)，6.57(dd，J＝8.2，2.70 Hz，1H)，6.29(d，J＝3.3Hz，1H)，4.50(s，2H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)， 3.77(s，2H)，2.85(m，4H)，2.68(m，4H)；MS(ES)m/z：474，476 (M+H+).
{3-[5-(2，4-二氯-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
将化合物GG4(50mg，0.10mmol)在甲醇(2mL)中的混合物用1N NaOH水溶液(0.30mL，0.30mmol)处理。搅拌1h后，将混合物浓缩 至干。将残渣溶于H2O，用1N HCl酸化。将棕色固体收集，干燥， 得到化合物33(32mg，70％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.83(d， J＝8.9Hz，1H)，7.72(m，1H)，7.55(m，1H)，7.13(d，J＝3.0Hz，1H)， 7.03(d，J＝8.9Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.63(d，J＝6.1Hz)，4.60(s，2H)， 4.61(s，2H)，3.32(s，2H)，2.80(m，8H)；MS(ES)m/z：446，448 (M+H+).
实施例HH
化合物34：{3-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
按流程HH制备标题化合物。
流程HH
7-甲氧基-3-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂
按制备化合物GG2的同样方法制备化合物HH2。得到化合物 HH2(0.30g，90％)，为黄色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.57(d，J ＝8.8Hz，2H)，7.13(d，J＝8.2Hz，2H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，6.56 (m，2H)，6.49(d，J＝3.39Hz，1H)，3.72(s，2H)，3.69(s，3H)，2.83(m，4 H)，2.66(m，4H)；MS(ES)m/z：418(M+H+).
3-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-醇
在N2下，将化合物HH2(0.28g，0.70mmol)、48％ HBr(0.80mL， 7.07mmol)、n-Bu4NBr(30mg，0.09mmol)和HOAc(0.8mL)的混合物 在100℃下加热18h。冷却至室温后，将反应混合物用K2CO3水溶液 处理至pH10，用EtOAc萃取。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩，得到 化合物HH3(o.26g，93％)，为棕色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6) δ 9.04(s，1H)，7.76(d，J＝8.2Hz，2H)，7.39(d，J＝7.6Hz，2H)，6.93(s， 1H)，6.85(d，J＝7.6Hz，1H)，6.50(s，1H)，6.41(m，2H)，3.71(s，2H)， 2.78(m，4H)，2.53(m，4H)；MS(ES)m/z：404(M+H+).
{3-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸乙酯
按制备化合物X4的同样方法制备化合物HH4。得到化合物HH4 (55mg，46％)，为浅棕色油状物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.57(d，J ＝8.7Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(dd，J＝8.3，3.3Hz，1H)， 6.62(m，1H)，6.54(m，1H)，6.49(d，J＝3.0Hz，1H)，6.21(d，J＝3.0Hz， 1H)，4.50(d，J＝5.1Hz，2H)，4.11(q，J＝7.2Hz，2H)，3.72(s，2H)， 2.83(m，4H)，2.68(m，4H)；MS(ES)m/z：490(M+H+).
{3-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
按制备化合物33的同样方法制备化合物34。得到化合物34(27 mg，69％)，为浅棕色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.78(d，J＝ 6.1Hz，2H)，7.41(d，J＝6.1Hz，2H)，7.00(d，J＝6.0Hz，1H)，6.98(d，J ＝3.0Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.59(m，1H)，6.47(s，1H)，4.62(s，2H)，3.84 (s，2H)，3.33(m，4H)，2.68(m，4H)；MS(ES)m/z：462(M+H+).
实施例II
化合物35：{3-[5-(4-氯苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
按流程II制备标题化合物。
流程II
7-甲氧基-3-[5-(4-氯苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂
按制备化合物X2的同样方法制备化合物II2。得到化合物II2 (0.26g，65％)，为棕色油状物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.59(d，J＝ 8.9Hz，2H)，7.35(d，J＝8.9Hz，2H)，7.02(d，J＝9.1Hz，1H)，6.67(m， 1H)，6.58(m，1H)，6.29(d，J＝2.1Hz，1H)，3.81(s，2H)，3.78(s，3H)， 2.93(m，4H)，2.75(m，4H)；MS(ES)m/z：366，368(M+H+).
3-[5-(4-氯苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-醇
在N2下，将II2(0.25g，0.68mmol)、48％ HBr(0.80mL，7.07mmol) 和n-Bu4NBr(26mg，0.08mmol)在HOAc(0.8mL)的混合物在80℃下 加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物用K2CO3水溶液处理，将棕 色固体收集，干燥(0.11g，46％)。然后将水层用CH2Cl2萃取。将CH2Cl2溶液浓缩，经柱层析纯化，得到棕色固体(0.04g)，为第二批产物。总 计得到化合物II3(0.15g)，收率63％：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 7.58(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34(d，J＝9.0Hz，1H)，6.90(d，J＝6.1Hz，1 H)，6.57(m，3H)，6.31(d，J＝2.5Hz，1H)，3.78(s，2H)，2.87(m，4H)， 2.73(m，4H)；MS(ES)m/z：354，356(M+H+).
{3-[5-(4-氯苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸乙酯
按制备化合物X4的同样方法制备化合物II4。得到化合物II4(96 mg，53％)，为暗色油状物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.49(d，J＝8.4 Hz，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.61(d，J＝ 2.4Hz，1H)，6.50(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，6.49(d，J＝2.4Hz，1H)， 6.21(s，1H)，4.50(s，2H)，4.20(q，J＝7.1Hz)，3.70(s，2H)，2.82(m，4 H)，2.64(m，4H)；MS(ES)m/z：440，442(M+H+).
{3-[5-(4-氯苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
按制备化合物33的同样方法制备化合物35。得到化合物35(70mg， 95％)，为浅黄色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.74(d，J＝8.5 Hz，2H)，7.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.06(d，J＝8.2Hz，1H)，7.02(d，J＝ 2.8Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.66(m，2H)，4.61(s，2H)，4.21(bs，2H)， 3.00(m，8H)；MS(ES)m/z：412，414(M+H+).
实施例JJ
化合物36：{3-[3-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基甲基]- 2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
按流程JJ1和JJ2制备标题化合物。
流程JJ1
7-羟基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-甲酸叔丁酯
在N2下，在100℃下，将G2b(0.26g，1.47mmol)、48％HBr(1.7 mL，15mmol)和n-Bu4NBr(50mg，0.16mmol)在HOAc(1.7mL)中的混 合物加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物用固体NaOH处理至pH 9-10。向得到的混合物中依次加入H2O(5mL)、异丙醇(5mL)、二碳 酸二叔丁酯(0.6g，2.8mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用 EtOAc萃取。将有机萃取液浓缩，残渣经柱层析纯化，得到化合物JJ1a， 为白色固体(0.20g，52％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.90(d，J＝6.0 Hz，1H)，6.54(m，2H)，4.52(bs，1H)，3.46(m，4H)，2.75(m，4H)；MS (ES)m/z：286(M+Na).
7-乙氧基羰基甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂-3-甲酸叔丁酯
按制备化合物EE4的同样方法制备化合物JJ1b。得到化合物JJ1b (0.26g，100％)，为暗色油状物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.95(d，J ＝8.9Hz，1H)，6.65(d，J＝2.0Hz，1H)，6.56(m，1H)，6.50(dd，J＝8.0， 2.5Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，3.47(m，4H)，2.76 (m，4H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：372(M+Na).
[3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐
在N2下，将化合物JJ1b(0.26g，0.76mmol)和TFA(1.0mL，1.3 mmol)在CH2Cl2(1mL)中的混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物浓 缩，将得到的残渣用Et2O洗涤，浓缩，得到化合物JJ1c(0.17g，100％ 粗品收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.99(m，1H)，6.62(m，2H)， 6.56(m，1H)，5.56(bs，1H)，4.61(s，2H)，4.19(m，2H)，3.18(m，4H)， 3.04(m，4H)，1.19(m，3H)；MS(ES)m/z：250(M+H+).
流程JJ2
3-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-甲酸甲酯
按制备化合物G1a的类似方法制备化合物JJ2。得到化合物JJ2 (1.17g，70％)，为白色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.78(d，J＝ 8.2Hz，2H)，7.58(d，J＝8.2Hz，2H)，6.65(s，1H)，3.86(s，3H)，2.34(s， 3H)；MS(ES)m/z：285(M+H+).
[3-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-甲醇
在N2下，在0℃下，向化合物JJ2(1.17g，4.11mmol)的THF(25mL) 溶液中加入LiAlH4(1.0M，2.7mL)。搅拌1h后，将混合物用NH4Cl 水溶液淬灭，然后用EtOAc萃取。将有机相干燥(MgSO4)，浓缩，得 到化合物JJ3(0.95g，91％)，为白色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.65(d，J＝8.3Hz，2H)，7.53(d，J＝8.3Hz，2H)，6.54(s，1H)，4.58(s，2 H)，2.04(s，3H)；MS(ES)m/z：239(M-OH-).
3-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-甲醛
将化合物JJ3(0.13g，0.51mmol)和MnO2(0.87g，10.0mmol)在 CH2Cl2(16mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。通过使混合物通过硅 藻土过滤将MnO2除去。将滤液浓缩，经柱层析纯化，得到化合物JJ4 (0.11g，85％)，为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.76(s，1H)， 7.82(d，J＝8.2Hz，2H)，7.62(d，J＝8.2Hz，2H)，6.72(s，1H)，2.38(s，3 H).
{3-[3-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸乙酯
按制备化合物X2的同样方法制备化合物JJ5。得到化合物JJ5(40 mg，45％)，为棕色油状物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.71(d，J＝8.2 Hz，2H)，7.61(d，J＝8.2Hz，2H)，7.00(d，J＝8.2Hz)，6.71(d，J＝2.6 Hz，1H)，6.63(dd，J＝8.2，2.7Hz，1H)，6.60(s，1H)，4.59(s，2H)，4.27 (q，J＝7.1Hz，2H)，3.80(bs，2H)，2.94(m，4H)，2.75(m，4H)，2.09(3 H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：488(M+H+).
{3-[3-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
按制备化合物31的同样方法制备化合物36。得到化合物36(25 mg，68％)，为浅棕色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.83(d，J＝ 8.2Hz，2H)，7.75(d，J＝8.2Hz，2H)，7.00(m，1H)，6.69(d，J＝2.5Hz， 1H)，6.60(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，4.58(s，2H)，3.75(s，2H)，2.82(m， 4H)，2.64(m，4H)，2.05(s，3H)；MS(ES)m/z：460(M+H+).
实施例KK
化合物37：1-{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-环丙烷甲酸
按流程KK制备标题化合物。
流程KK
3-{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基}-二氢呋喃-2-酮
将3-溴-二氢-呋喃-2-酮(0.62mL，6.45mmol)、化合物G2d(1.0g， 2.48mmol)和碳酸钾(1.49g，9.33mmol)在2-丁酮(25mL)中的混合物加 热回流6h。将溶剂除去后，使残渣在H2O和EtOAc之间分配，将水 层用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，经柱层析纯化，得 到化合物KK1(0.39g，32％)，为棕色油状物。回收到0.45g化合物G2d。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，7.62(d，J＝8.4 Hz，2H)，7.27(m，2H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.79(m， 2H)，4.92(t，J＝7.8Hz，1H)，4.53(m，1H)，4.37(m，1H)，3.89(s，2H)， 2.92(m，4H)，2.72(m，4H)，2.66(m，1H)，2.46(m，1H)；MS(ES)m/z： 404(M+H+).
4-羟基-2-{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-丁酸甲酯
在室温下，向化合物KK1(0.35g，0.72mmol)的MeOH(7.2mL) 溶液中加入NaOMe(0.5M的MeOH溶液，1.44mL，7.2mmol)。将得 到的混合物在室温下搅拌30分钟，用NH4Cl水溶液淬灭。将混合物 用EtOAc萃取。将有机萃取液干燥(MgSO4)，浓缩。粗产物经柱层析 纯化，得到化合物KK2(0.25g，66％)，为油状物：1H NMR(300MHz， CDCl3)δ 7.60(d，J＝8.3Hz，2H)，7.53(d，J＝8.3Hz，2H)，7.16(d，J＝ 3.6Hz，1H)，6.90(d，J＝8.2Hz，1H)，6.83(m，1H)，6.61(s，J＝2.6Hz， 1H)，6.52(dd，J＝8.2，2.7Hz，1H)，4.77(t，J＝6.2Hz，1H)，3.79(m，4 H)，3.69(s，3H)，2.82(m，4H)，2.63(m，4H)，2.11(m，1H)，1.63(m，1 H)；MS(ES)m/z：520(M+H+).
4-甲磺酰基氧基-2-{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]- 2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-丁酸甲酯
在室温下，向化合物KK2(0.23g，0.44mmol)、甲磺酰氯(38μL， 0.49mmol)的CH2Cl2(13mL)溶液中加入Et3N(68μL，0.49mmol)，将 得到的混合物搅拌1h。使其在H2O和CH2Cl2之间分配，将水层用 CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，浓缩。粗产物经柱层析 纯化，得到化合物KK3(0.18g，69％)，为暗色油状物：1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.60(d，J＝8.3Hz，2H)，7.53(d，J＝8.3Hz，2H)，7.17 (m，2H)，6.90(d，J＝8.2Hz，1H)，6.83(m，1H)，6.61(s，J＝2.6Hz，H)， 6.52(dd，J＝8.2，2.7Hz，1H)，4.77(t，J＝6.2Hz，1H)，3.79(m，4H)， 3.69(s，3H)，2.82(m，4H)，2.63(m，4H)，2.11(m，1H)，1.63(m，1H)； MS(ES)m/z：520(M+H+).
1-{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基}-环丙烷甲酸甲酯
在0℃下，在N2下，向化合物KK3(0.18g，0.30mmol)的THF(10 mL)溶液中滴加t-BuOK(1M的THF溶液，0.30mL)。将得到的混合物 在0℃下搅拌1h，用1N HCl酸化至pH4，用EtOAc萃取。将合并的 有机层干燥(MgSO4)，浓缩。粗产物经柱层析纯化，得到化合物KK4(62 mg，55％)，为暗色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.70(d，J＝8.4 Hz，2H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(m，2H)，6.99(d，J＝7.8Hz，1 H)，6.65(m，2H)，3.89(s，2H)，3.74(s，3H)，2.91(m，4H)，2.73(m，4H)， 1.61(m，2H)，1.32(m，2H)；MS(ES)m/z：502(M+H+).
1-{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基}-环丙烷甲酸
将化合物KK4(38mg，0.76mmol)和1N NaOH(4.6mL)在MeOH (1mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，将残渣用酒石 酸处理至pH3，用EtOAc萃取。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩。残渣 经柱层析纯化，得到化合物37(12mg，33％)，为浅褐色固体。1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ 7.79(d，J＝7.9Hz，2H)，7.68(d，J＝7.9Hz，2 H)，7.48(m，1H)，6.96(m，2H)，6.56(m，2H)，3.78(bs，2H)，2.75(m，4 H)，2.56(m，4H)，1.41(m，2H)，1.12(m，2H)；MS(ES)m/z：488 (M+H+).
实施例LL
化合物38：1-{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-环丙烷甲酸
按流程LL1和LL2制备标题化合物。
流程LL1
7-(2-氧代-四氢呋喃-3-基氧基)-1，2，4，5-四氢- 苯并[d]氮杂-3-甲酸叔丁酯
按制备化合物KK1的同样方法制备化合物LL1。得到化合物LL1 (0.65g，54％)，为白色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.06(d，J＝ 8.0Hz，1H)，6.82(m，2H)，4.93(t，J＝7.7Hz，1H)，4.53(m，1H)，4.36 (m，1H)，3.55(m，4H)，2.87(m，4H)，2.73(m，1H)，2.49(m，1H)，1.50 (s，9H)；MS(ES)m/z：370(M+Na).
7-(3-羟基-1-甲氧基羰基-丙氧基)-1，2，4，5-四氢- 苯并[d]氮杂-3-甲酸叔丁酯
按制备化合物KK2的同样方法制备化合物LL2。得到化合物LL2 (0.74g，62％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.01(d，J＝8.3Hz，1H)， 6.71(d，J＝2.5Hz，1H)，6.63(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，4.87(t，J＝6.1 Hz，1H)，3.89(t，J＝6.1Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.54(m，4H)，2.85(m，4 H)，2.21(q，J＝5.9Hz，2H)，1.50(s，9H)；MS(ES)m/z：402(M+Na).
7-(3-甲磺酰基氧基-1-甲氧基羰基-丙氧基)-1，2，4，5-四氢- 苯并[d]氮杂-3-甲酸叔丁酯
按制备化合物KK3的同样方法制备化合物LL3。得到化合物LL3 (0.86g，100％)，为无色油状物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.03(d，J ＝8.3Hz，1H)，6.71(d，J＝2.7Hz，1H)，6.63(dd，J＝8.3，2.7Hz，1H)， 4.81(m，1H)，4.47(t，J＝6.0Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.53(m，4H)，2.99 (s，3H)，2.85(m，4H)，2.39(m，2H)，1.50(s，9H)；MS(ES)m/z：480 (M+Na).
7-(1-甲氧基羰基-环丙氧基)-1，2，4，5-四氢- 苯并[d]氮杂-3-甲酸叔丁酯
按制备化合物KK4的同样方法制备化合物LL4。得到化合物LL4 (0.49g，71％)，为白色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.05(d，J＝ 8.0Hz，1H)，6.80(m，2H)，4.93(t，J＝7.8Hz，1H)，4.53(m，1H)，4.36 (q，J＝7.7Hz，2H)，3.54(m，4H)，2.86(m，4H)，2.71(m，1H)，2.46(m， 1H)，1.50(s，9H)；MS(ES)m/z：384(M+Na).
1-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基)- 环丙烷-甲酸甲酯
将化合物LL4(0.50g，1.38mmol)和TFA(0.5mL)在CH2Cl2(5mL) 中的混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物浓缩后，将残渣用 NaHCO3水溶液处理，用EtOAc萃取。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩 至干，得到化合物LL5(0.36g，100％)，为暗色固体：1H NMR(300MHz， CDCl3)δ 7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(m，2H)，4.93(t，J＝7.8Hz，1H)， 4.53(m，1H)，4.36(q，J＝7.7Hz，2H)，3.54(m，4H)，2.86(m，4H)，2.71 (m，1H)，2.46(m，1H)；MS(ES)m/z：262(M+H+).
流程LL2
1-{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基}-环丙烷甲酸甲酯
按制备化合物X2的同样方法制备化合物LL6。得到化合物MM1 (25mg，68％)，为浅棕色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.75(d，J＝ 8.2Hz，2H)，7.62(d，J＝8.2Hz，2H)，6.98(d，J＝7.9Hz，1H)，6.71(d，J ＝3.3Hz，1H)，6.64(m，2H)，6.33(d，J＝3.3Hz)，3.83(s，2H)，3.73(s，3 H)，2.92(m，4H)，2.75(m，4H)，1.60(m，2H)，1.31(m，2H)；MS(ES) m/z：486(M+H+).
1-{3-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基}-环丙烷甲酸
将化合物MM1(20mg，0.04mmol)和3N NaOH(0.15mL)在 MeOH(0.5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩后，将 残渣溶于H2O，用EtOAc洗涤。将水层用稀酒石酸酸化至pH3，将 棕色固体收集，得到化合物38(15mg，79％)：1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ 7.87(d，J＝8.2Hz，2H)，7.77(d，J＝8.2Hz，2H)，7.11(d，J ＝3.3Hz，1H)，7.00(d，J＝8.3Hz，1H)，6.65(d，J＝2.6Hz，1H)，6.59 (dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，6.49(d，J＝3.3Hz，1H)，3.79(s，2H)，2.82(m， 4H)，2.63(m，4H)，1.47(m，2H)，1.19(m，2H)；MS(ES)m/z：472 (M+H+).
实施例NN
化合物39：1-{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-环丙烷甲酸
按流程NN制备标题化合物。
流程MM
1-{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基}-环丙烷甲酸甲酯
按制备化合物X2的同样方法制备化合物MM1。得到化合物MM1 (0.10g，53％)，为浅棕色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.06(d，J＝ 7.7Hz，2H)，7.71(m，3H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，6.67(m，2H)，3.92 (s，2H)，3.74(s，3H)，2.89(m，4H)，2.71(m，4H)，1.63(m，2H)，1.32(m， 2H)；MS(ES)m/z：502(M+H+).
1-{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基}-环丙烷甲酸
将化合物MM1(86mg，0.17mmol)、NaOH(3N，0.50mL)、MeOH (0.5mL)和THF(0.5mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩， 将残渣溶于H2O，用Et2O洗涤。将水层用酒石酸处理至pH3，将暗 色固体过滤，收集，得到化合物39(66mg，80％)：1H NMR(400MHz， CDCl3)δ 8.02(d，J＝8.2Hz，2H)，7.74(d，J＝8.2Hz，2H)，6.92(d，J＝ 8.9Hz，1H)，6.75(m，2H)，4.21(s，2H)，2.91(m，4H)，2.84(m，4H)， 1.59(m，2H)，1.25(m，2H)；MS(ES)m/z：489(M+H+).
实施例OO
化合物40：[3-(4’-三氟甲基-联苯-4-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基]-乙酸
按流程OO制备标题化合物。
流程OO
4’-三氟甲基-联苯-4-甲醛
按类似于化合物G1a的制备方法制备化合物OO1(688mg，79％)： 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 10.09(s，1H)，7.99(d，J＝8.3Hz，2H)， 7.76(d，J＝8.3Hz，2H)，7.74(s，4H).
3-(4’-三氟甲基-联苯-4-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-醇
按类似于化合物G2d的制备方法制备化合物OO3(62％)：1H NMR(300MHz，DMSO)δ 9.03(s，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，2H)，7.80 (d，J＝8.3Hz，2H)，7.70(d，J＝8.1Hz，2H)，7.46(d，J＝8.1Hz，2H)， 6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，6.50(d，J＝2.3Hz，1H)，6.44-6.47(dd，J＝2.4， 8.0Hz，1H)，3.64(s，2H)，2.74(br，s，4H)，2.56(br，s，4H)；MS(ES)m/z： 398.1(M+H+).
[3-(4’-三氟甲基-联苯-4-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基]-乙酸乙酯
按类似于化合物G1b的制备方法制备化合物OO4(138mg，65％)： 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.69(s，4H)，7.56(d，J＝8.1Hz，2H)， 7.46(d，J＝8.1Hz，2H)，7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，6.69(d，J＝2.6Hz，1 H)，6.60-6.64(dd，J＝2.6，8.1Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.23-4.30(q，J＝7.1 Hz，2H)，3.69(s，2H)，2.89(s，br，4H)，2.65(s，br，4H)，1.27-1.32(t，J＝ 7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：484.0(M+H+).
[3-(4’-三氟甲基-联苯-4-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基]-乙酸
按类似于化合物7的制备方法制备化合物40(125mg，100％)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ 7.93(d，J＝8.2Hz，2H)，7.81-7.85(m，4H)， 7.66(d，J＝7.9Hz，2H)，7.07(d，J＝8.3Hz，1H)，6.76(d，J＝2.4Hz，1 H)，6.67-6.70(dd，J＝2.4，8.2Hz，1H)，4.62(s，2H)，4.25(s，2H)，3.32 (s，br，4H)，3.05(s，br，4H)；MS(ES)m/z：456.0(M+H+)，454.0 (M-H+).
实施例PP
化合物41：{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
按流程PP制备标题化合物。
流程PP
4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶
按类似于化合物G1a的制备方法制备化合物PP1(1.507g，86％)： 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.69(d，J＝5.0Hz，1H)，8.58(d，J＝8.2 Hz，2H)，7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，7.13(d，J＝5.0Hz，1H)，2.62(s，3H)； MS(ES)m/z：239.1(M+H+).
2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-甲醛
将化合物PP1(428mg，1.798mmol)、SeO2(998mg，8.991mmol)、 二噁烷(5mL)和水(0.16mL)的混合物在100℃下搅拌16h。将混合物 冷却至室温后，过滤，将固体除去，真空浓缩。残渣经柱层析纯化， 用EtOAc/己烷洗脱，得到化合物PP2(291mg，64％)，为白色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 10.15(s，1H)，9.11(d，J＝4.8Hz，1H)，8.68 (d，J＝8.1Hz，2H)，7.75-7.81(m，3H).
7-甲氧基-3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基甲基]- 2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
按类似于化合物G2c的制备方法制备化合物PP3(179mg，43％)： 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.80(d，J＝5.0Hz，1H)，8.56(d，J＝8.2 Hz，2H)，7.73(d，J＝8.3Hz，2H)，7.57(s，br，1H)，7.02(d，J＝7.8Hz，1 H)，6.64-6.68(m，2H)，3.86(s，2H)，3.78(s，3H)，2.93(s，br，4H)，2.75 (s，br，4H)；MS(ES)m/z：414.1(M+H+).
3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-醇
按类似于化合物G2d的制备方法制备化合物PP4(26mg，20％)： 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.82(d，J＝5.0Hz，1H)，8.56(d，J＝8.2 Hz，2H)，7.73(d，J＝8.3Hz，2H)，7.62(s，br，1H)，6.95(d，J＝7.8Hz，1 H)，6.58-6.61(m，2H)，3.93(s，br，2H)，2.94(s，br，4H)，2.81(s，br，4H)； MS(ES)m/z：400.0(M+H+).
{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基甲基]-2，3，4，5-四氢- 1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸乙酯
按类似于化合物G1b的制备方法制备化合物PP5(16mg，64％)： 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.85(s，br，1H)，8.54(d，J＝8.1Hz，2H)， 7.73(d，J＝8.3Hz，2H)，7.61(s，br，1H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，6.72 (d，J＝2.5Hz，1H)，6.64-6.67(m，1H)，4.59(s，2H)，4.23-4.30(q，J＝ 7.1Hz，2H)，3.92(s，br，2H)，2.80-2.93(br，8H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3 H)；MS(ES)m/z：486.1(M+H+).
{3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
按类似于化合物7的制备方法制备化合物41(10mg，70％)：1H NMR(400MHz，DMSO)δ 8.94(d，J＝5.0Hz，1H)，8.58(d，J＝8.3Hz， 2H)，7.90(d，J＝8.5Hz，2H)，7.65(d，J＝5.1Hz，1H)，7.01(d，J＝8.3 Hz，1H)，6.70(d，J＝2.6Hz，1H)，6.60-6.62(dd，J＝2.6，8.2Hz，1H)， 4.60(s，2H)，3.88(s，2H)，2.86(s，br，4H，2.67(s，br，4H)；MS(ES)m/z： 458.1(M+H+)，456.0(M-H+).
实施例NN
化合物42：{3-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-基甲基]- 2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
按流程NN制备标题化合物。
流程NN
2-氯-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪
按类似于化合物G1a的制备方法制备化合物NN1(522mg，50％)。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.97(s，1H)，8.60(s，1H)，8.15(d，J＝ 8.2Hz，2H)，7.78(d，J＝8.3Hz，2H).
2-(4-三氟甲基-苯基)-6-乙烯基-吡嗪
在N2下，将化合物NN1(106mg，0.411mmol)、Pd(PPh3)4(47mg， 0.041mmol)、三丁基乙烯基锡(0.18mL，0.616mmol)和甲苯(2.0mL)的 混合物回流18h。将混合物冷却，浓缩。经柱层析纯化后，得到化合 物NN2，为澄清油状物(98mg，95％)：1H NMR(300MHz， CDCl3)δ 8.92(s，1H)，8.58(s，1H)，8.20(d，J＝8.1Hz，2H)，7.78(d，J ＝8.2Hz，2H)，6.87-6.97(m，1H)，6.49-6.55(m，1H)，5.70-5.74(m，1 H).
6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-甲醛
将NN2(72mg，0.288mmol)、THF(2.5mL)、水(2.5mL)、OsO4(2.5 ％(重量)，2滴)和NaIO4(123mg，0.576mmol)的混合物在室温下搅拌 18h。将混合物倾入NaHCO3水溶液，用CH2Cl2萃取。将有机萃取液 用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。残渣经柱层析纯化，得到NN3 (60mg，83％)，为浅褐色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.25(s，1 H)，9.28(s，1H)，9.16(s，1H)，8.25(d，J＝8.1Hz，2H)，7.83(d，J＝8.2 Hz，2H).
{3-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸乙酯
按类似于化合物G1b的制备方法制备化合物NN4(38mg，35％)。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.94(s，1H)，8.81(s，1H)，8.14(d，J＝8.1 Hz，2H)，7.76(d，J＝8.3Hz，2H)，7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，6.70(d，J＝ 2.6Hz，1H)，6.61-6.65(dd，J＝2.7，8.2Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.23-4.30 (q，J＝7.1hz，2H)，3.94(s，2H)，2.91(s，br，4H)，2.75(s，br，4H)， 1.27-1.32(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：486.1(M+H+).
{3-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
按类似于化合物7的制备方法制备化合物42(21mg，70％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.40(s，1H)，8.89(s，1H)，8.43(d，J＝7.6 Hz，2H)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝5.9Hz，1H)，6.78(s，1H)， 6.68(s，br，1H)，5.76(s，2H)，4.62(s，2H)，3.00(br，8H)；MS(ES)m/z： 458.1(M+H+)
实施例QQ
化合物43：{3-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
按流程QQ制备标题化合物。
流程QQ
6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-甲醛
按制备化合物G1a的同样方法制备化合物QQ1(0.78g，58％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 10.2(s，1H)，8.25(d，J＝8.2Hz，2H)，8.02(m， 3H)，7.80(d，J＝8.2Hz，2H)；MS(ES)m/z：284(M+Na).
(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基)-乙酸乙酯
在N2下，将化合物JJ1b(0.93g，2.66mmol)和TFA(1.10mL，14.8 mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的混合物在室温下搅拌21h。将混合物浓 缩后，将残渣用NaHCO3水溶液处理，用EtOAc萃取。将有机层干燥 (MgSO4)，浓缩，得到化合物A1b(0.66g，100％)，为油状物：1H NMR (300MHz，CDCl3)δ 7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，6.77(d，J＝2.5Hz，1H)， 6.71(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，4.62(s，2H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)， 3.27(m，4H)，3.16(m，4H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z： 250(M+H+).
{3-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸乙酯
按制备化合物X2的同样方法制备化合物QQ2。得到化合物QQ2 (43mg，45％)，为油状物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.13(d，J＝8.1 Hz，2H)，7.81(t，J＝7.70Hz，1H)，7.73(d，J＝8.1Hz，2H)，7.65(d，J＝ 7.6Hz，1H)，7.58(d，J＝7.6Hz，1H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，6.72(d，J ＝2.5Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.1，2.6Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.28(q，J＝ 7.2Hz，2H)，3.93(s，2H)，2.94(m，4H)，2.78(m，4H)，2.09(3H)，1.30 (t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES)m/z：485(M+H+).
{3-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
按制备化合物7的同样方法制备化合物43。得到化合物43(31mg， 94％)，为灰白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.30(d，J＝8.1 Hz，2H)，7.95(m，2H)，7.86(d，J＝8.2Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.00(d，J ＝8.2Hz，1H)，6.69(d，J＝2.3Hz，1H)，6.61(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)， 4.60(s，2H)，3.87(s，2H)，2.84(m，4H)，2.67(m，4H)；MS(ES)m/z： 457(M+H+).
实施例RR
化合物44：{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
按流程RR制备标题化合物。
流程RR
{3-[5-(4-甲氧基苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸乙酯
按制备化合物X4的同样方法制备化合物RR1。得到化合物RR1 (65mg，68％)，为黄色油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.49(d，J＝ 8.9Hz，2H)，6.90(d，J＝8.2Hz，1H)，6.82(d，J＝8.9Hz，2H)，6.60(d，J ＝2.7Hz，1H)，6.57(dd，J＝8.2，2.7Hz，1H)，6.35(d，J＝3.2Hz，1H)， 6.17(d，J＝3.2Hz，1H)，4.49(s，2H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，3.75(s，3 H)，3.71(s，2H)，2.83(m，4H)，2.65(m，4H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H)； MS(ES)m/z：436(M+H+).
{3-[5-(4-甲氧基苯基)-呋喃-2-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
将化合物RR1(55mg，0.13mmol)的甲醇(2mL)溶液用1N NaOH 水溶液(0.26mL，0.26mmol)处理。搅拌过夜后，将混合物浓缩至干。 将残渣溶于H2O，用Et2O洗涤两次，然后用1N HCl酸化。将酸性溶 液用EtOAc萃取。将有机萃取液干燥，浓缩，得到化合物44(42mg，82 ％)，为黄色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.46(d，J＝8.8Hz，2H)， 6.92(d，J＝7.3Hz，1H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，6.62(m，2H)，6.57(d， J＝3.3Hz，1H)，6.43(d，J＝3.3Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.34(s，2H)， 3.76(s，3H)，3.63m，4H)，2.70(m，4H)；MS(ES)m/z：408(M+H+).
实施例SS
(3-{2-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-乙基}-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基)-乙酸
按流程SS制备标题化合物。
流程SS
流程SS
(5-溴-呋喃-2-基)-乙酸乙酯
用制备化合物V1的同样方法制备化合物SS1(765mg，52％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 6.25(d，J＝3.2Hz，1H)，6.22(d，J＝3.2Hz， 1H)，4.16-4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，3.65(s，2H)，1.24-1.29(t，J＝7.2Hz， 3H).
[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-乙酸乙酯
用制备化合物V2的同样方法制备化合物SS2(448mg，46％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.72(d，J＝8.2Hz，2H)，7.60(d，J＝8.3Hz， 2H)，6.71(d，J＝3.3Hz，1H)，6.35(d，J＝3.3Hz，1H)，4.18-4.25(q，J＝ 7.2Hz，2H)，3.76(s，2H)，1.27-1.31(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z： 299.1(M+H+).
2-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-乙醇
用制备化合物V3的同样方法制备化合物SS3(249mg，69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.71(d，J＝8.1Hz，2H)，7.61(d，J＝8.1Hz， 2H)，6.70(d，J＝3.3Hz，1H)，6.24-6.25(m，1H)，3.96(t，J＝6.2Hz，2 H)，2.99(t，J＝6.2Hz，2H).
[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-乙醛
用制备化合物V4的同样方法制备化合物SS4(144mg，60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.79(t，J＝2.0Hz，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz， 2H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，6.75(d，J＝3.3Hz，1H)，6.38(d，J＝3.3 Hz，1H)，3.81(d，J＝1.9Hz，2H).
7-甲氧基-3-{2-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-乙基}- 2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
用制备化合物G2c的同样方法制备化合物SS5(81mg，37％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.84(d，J＝8.2Hz，2H)，7.74(d，J＝8.4 Hz，2H)，7.05(d，J＝3.3Hz，1H)，7.01(d，J＝8.2Hz，1H)，6.70(d，J＝ 2.6Hz，1H)，6.62-6.65(d，J＝8.1Hz，1H)，6.34(d，J＝3.2Hz，1H)， 3.70(s，3H)，2.76-2.88(m，8H)，2.51-2.65(m，4H)；MS(ES)m/z： 416.2(M+H+).
3-{2-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-乙基}-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-醇
用制备化合物G2d的同样方法制备化合物SS6(15mg，20％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.60-7.68(m，4H)，6.97-7.00(m，1H)， 6.63-6.69(m，3H)，6.32(d，J＝3.1Hz，1H)，3.70-3.91(m，4H)，3.41 -3.49(m，4H)，2.78-2.86(m，4H)；MS(ES)m/z：402.1(M+H+).
(3-{2-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-乙基}-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基)-乙酸乙酯
用制备化合物G1b的同样方法制备化合物SS7(10mg，55％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.68(d，J＝8.6Hz，2H)，7.59-7.62(m，2 H)，7.04(d，J＝7.9Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.68(d，J＝3.3Hz，2H)，6.28 (br，1H)，4.59(s，2H)，4.23-4.31(q，J＝7.1Hz，2H)，2.87-3.41(m，12 H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES)m/z：488.1(M+H+).
(3-{2-[5-(4-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-乙基}-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基)-乙酸
用制备化合物7的同样方法制备化合物45(6mg，60％)。1H NMR (400MHz，MeOD)δ 7.83(d，J＝8.3Hz，2H)，7.67(d，J＝8.2Hz，2H)， 7.11(d，J＝8.2Hz，1H)，6.91(d，J＝3.2Hz，1H)，6.76-6.81(m，2H)， 6.42(d，J＝3.0Hz，1H)，4.57(s，2H)，3.53-3.59(m，2H)，3.43(m，2H)， 3.09-3.15(m，8H)；MS(ES)m/z：460.0(M+H+)，458.1(M-H+).
实施例TT
化合物46：{3-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
按流程TT制备标题化合物。
流程TT
6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-甲醛
用制备化合物G1a的同样方法制备化合物TT1(498mg，63％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 10.18(s，1H)，9.18(d，J＝1.5Hz，1H)，8.29 -8.33(dd，J＝2.1，8.2Hz，1H)，8.22(d，J＝8.1Hz，2H)，7.97(d，J＝8.2 Hz，1H)，7.78(d，J＝8.2Hz，2H).
{3-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸乙酯
用制备化合物G1b的同样方法制备化合物TT2(47mg，24％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.66(s，1H)，8.12(d，J＝8.2Hz，2H)，7.71 -7.82(m，4H)，6.99(d，J＝8.1Hz，1H)，6.69(d，J＝2.5Hz，1H)，6.61- 6.65(dd，J＝2.5，8.2Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.23-4.30(q，J＝7.1Hz，2 H)，3.70(s，br，2H)，2.88(s，br，4H)，2.65(s，br，4H)，1.29(t，J＝7.1Hz， 3H)；MS(ES)m/z：485.1(M+H+).
{3-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基}-乙酸
用制备化合物7的同样方法制备化合物46(28mg，70％)。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δ 8.87(s，1H)，8.35(d，J＝8.2Hz，2H)，8.20(s，2 H)，7.89(d，J＝8.3Hz，2H)，7.09(d，J＝8.3Hz，1H)，6.79(d，J＝2.4Hz， 1H)，6.69-6.72(dd，J＝2.5，8.3Hz，1H)，4.63(s，2H)，4.45(s，br，2H)， 2.98(br，8H)；MS(ES)m/z：457.0(M+H+)，455.1(M-H+).
实施例UU
化合物47：[3-(4’-三氟甲基-联苯-3-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基]-乙酸
按流程UU制备标题化合物。
流程UU
[3-(4’-三氟甲基-联苯-3-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基]-乙酸乙酯
在室温下，向化合物OO2(0.10g，0.40mmol)、3-(4-三氟甲基-苯 基)-苯甲醛(0.15g，0.59mmol)、CH2Cl2(10mL)和HOAc(0.02mL，0.35 mmol)的混合物加入Na(OAc)3BH(0.13g，0.58mmol)。将混合物搅拌 过夜后，再加入Na(OAc)3BH(0.06g，0.27mmol)。将混合物在室温下 搅拌过夜，加热回流30分钟。冷却至室温后，用NaHCO3水溶液碱 化，用EtOAc萃取。将有机萃取液干燥(MgSO4)，浓缩，粗产物经柱 层析纯化，得到化合物UU1(70mg，37％)：1H NMR(300MHz，CDCl3) δ 7.72(m，4H)，7.61(s，1H)，7.51(m，1H)，7.43(m，2H)，7.01(d，J＝ 8.2Hz，1H)，6.71(d，J＝2.7Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.2，2.7Hz，1H)， 4.60(s，2H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，3.72(s，2H)，2.90(m，4H)，2.67 (m，4H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES)m/z：484(M+H+).
[3-(4’-三氟甲基-联苯-3-基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H- 苯并[d]氮杂-7-基氧基]-乙酸
用制备化合物31的同样方法制备化合物47。得到化合物47(41 mg，69％)，为浅褐色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.92(d，J＝ 8.2Hz，2H)，7.84(m，3H)，7.72(d，J＝7.3Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.04 (d，J＝8.3Hz，1H)，6.72(d，J＝2.1Hz，1H)，6.65(d，J＝8.3Hz，1H)， 4.61(s，2H)，3.99(bs，2H)，2.81(m，8H)；MS(ES)m/z：456(M+H+).
按本文流程和实施例中所述方法制备表1中式(I)化合物1-47。
表1：代表性化合物
生物学实施例
实施例1
PPARα、γ或δ受体的转染测定方法
使HEK293细胞在补充10％ FBS和谷氨酰胺的DMEM/F12培养 基(Invitrogen)中生长，在5％ CO2培养箱中，在37℃下温育。在不含 血清的培养基(Opti-MEM，Invitrogen)中，用DMRIE-C试剂 (Invitrogen)，使细胞与两种哺乳动物表达质粒共转染，一种质粒含编 码与酵母GAL4 DNA结合域融合的PPARα、γ或δ的配体结合域的 DNA序列，另一种质粒含与萤火虫荧光素酶cDNA报道基因融合的 酵母GAL4(UAS)的启动子序列。次日，将培养基换为补充经5％炭处 理的血清(Hyclone)和谷氨酰胺的DMEM/F12培养基。6小时后，将细 胞通过胰酶消化，按50,000细胞/孔密度，接种到96孔板中，如上温 育过夜。然后将细胞用试验化合物或溶媒处理，如上温育18-24hr。 用Promega的Steady-Glo荧光素酶测定试剂盒测量荧光素酶报道基因 的活性。DMRIE-C试剂购自GIBCO分类号10459-014。OPTI-MEMI 减少血清培养基购自GIBCO(Cat.No.31985)。Steady-Glo荧光素酶测 定试剂盒购自Promega(Part#E254B)。
制备并测试了许多实施例化合物，得到一组体外结果。在下表2 中，为代表性化合物和数据；在一些情况中，当显示多个EC50时，表 示进行过多次测量。自然，不同的式(I)化合物可具有与任何一种以下 化合物不同的活性。
表2：PPARδ激动剂的体外数据
实施例2
化合物7的大鼠研究
化合物7
在大鼠中，HDL脂蛋白成分占血清胆固醇的大部分，而在人中， LDL和VLDL脂蛋白占血清胆固醇的大部分。为制备模拟人高胆固醇 血状态的啮齿类动物模型，用高胆固醇饲料(Research Diets，C13002) 饲养Sprague Dawley大鼠6天，然后再用化合物处理8天，同时保持 用饲料饲养。按照该饮食方案，与固型食物(chow)饲料(粗食)对照相 比，溶媒对照(HC：高胆固醇)的典型血清总胆固醇和LDL-C水平高 3-8倍，而血清HDL-C低约30-50％。
用化合物7处理用高胆固醇饲料饲养的Sprague Dawley大鼠8天 后，HDL-C水平显著升高，达到用固型食物饲料对照(固型食物)饲养 的水平。血清总胆固醇和LDL-C水平也显著下降。化合物7对血清甘 油三酯或肝脏重量无影响。血浆药物水平(Cmax和AUC)出现剂量相 关性增加，根据3mg/kg的单剂量和多剂量之间Cmax和AUC的差异， 证明给予多剂量后可能出现蓄积。下表3和4中所示为该研究的数据。
表3：化合物7的体内数据(I)
*p<0.05
**p<0.001
表4：化合物7的体内数据(II)
参考文献：
Auboeuf et al.，1997，Diabetes 46(8)：1319-1327
Braissant et al.，1996，Endocrinology 137(1)：354-366
Barak et al，2002，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99(1)：303-308
Lawn et al.，1999，J.Clin.Investigation 104(8)：R25-R31
Leibowitz et al.，2000，FEBS Lett.473(3)：333-336
Oliver et al.，2001，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98(9)：5306-5311
Tanaka et al，2003，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100(26)： 15924-15929
Wang et al.，2003，Cell 113：159-170
机译： 作为用于增加hdl-c，降低ldl-c和降低胆固醇的ppar-δ激动剂的苯并ze庚因-氧-乙酸衍生物以及包含该衍生物的药物组合物
机译： 苯并ze庚因-氧乙酸衍生物作为PPAR-δ激动剂用于增加HDL-C，降低LDL-C和降低胆固醇
机译： 苯并ze庚因-氧乙酸衍生物作为PPAR-δ激动剂可用于增加HDL-C，降低LDL-C和降低胆固醇
