4－(1－苯乙基)－1,3－二羟基苯脂质体及其制备方法

摘要

本发明涉及医药及化妆品技术领域，是4－(1－苯乙基)－1，3－二羟基苯的脂质体剂型及其制备方法。本发明将4－(1－苯乙基)－1，3－二羟基苯制备成脂质体，克服了现有4－(1－苯乙基)－1，3－二羟基苯在经皮给药制剂和化妆品应用中的不足，提高4－(1－苯乙基)－1，3－二羟基苯的稳定性、透皮性能，降低4－(1－苯乙基)－1，3－二羟基苯对皮肤的刺激性，使其更好地发挥疗效。

说明书

技术领域

本发明涉及医药及化妆品技术领域，是4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯的脂质体剂型及其制备方法。

背景技术

4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯为一种酪氨酸酶抑制剂，具有增亮皮肤和毛发以及抗老年斑的功效，目前已经有4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯的作为酪氨酸酶抑制剂用于化妆品或祛斑药物的报道(《二苯基甲烷衍生物作为酪氨酸酶抑制剂的用途》，专利申请号200480014939.8)。但由于4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯为酚类化合物，水溶性和脂溶性都较差，皮肤透过率较低，且易被氧化，具有一定的刺激性，故限制了4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯在经皮给药制剂和化妆品领域中的应用。

脂质体是由磷脂双分子层构成的亲水性囊泡，具有提高被包封药物的稳定性、促进药物透皮吸收、延长药物的作用时间、降低药物刺激性等优点，但至今未见将4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯制成脂质体剂型的报道。

发明内容

本发明提供一种4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯的脂质体剂型及其制备方法，以克服现有4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯在经皮给药制剂和化妆品应用中的不足，提高4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯的稳定性、透皮性能，降低4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯对皮肤的刺激性，使其更好地发挥疗效。

本发明4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯的脂质体组分及配比如下：

其中，所说的脂质材料选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、神经酰胺、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、胆酸钠、泊洛沙姆188、胆固醇中的1-3种；稳定剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇400、乙醇中的1-3种。

本发明4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯脂质体制备方法如下：

1)制备脂质溶液：

按配比将4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯与脂质材料和稳定剂溶于有机溶剂，在50℃—80℃下溶解，制成脂质溶液，所说的有机溶剂选自氯仿、甲醇、乙醇、二氯甲烷中的1-2种；

2)制备脂质水分散液：

将上述脂质溶液置旋转蒸发仪中，按常规旋转薄膜蒸发有机溶剂，形成脂质薄膜，再按常规将脂质薄膜水合、振荡，制成脂质水分散液；或直接将脂质溶液注入水溶液中，振荡混合，制成脂质水分散液；

3)制备脂质体：

将上述脂质水分散液进行二次乳化，即得4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯脂质体，所说二次乳化方法可采用高压均质乳化、机械搅拌乳化、超声乳化或胶体磨乳化。

经马尔文粒径仪检测，本发明脂质体的平均粒径为85.2nm。

本发明4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯脂质体主要有以下几方面优点：

1)提高了4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯的稳定性。脂质体将药物包裹在脂质双分子中间，可避免光线、氧气、酸、碱等不稳定因素对药物的破坏，从而提高药物的稳定性。脂质体不仅提高药物体外的稳定性，而且可提高药物在体内的稳定性，从而延长药物体内作用时间。

2)降低4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯的刺激性。4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯本身带有很强的刺激性，脂质体将药物包裹在双分子中间，可避免在使用过程中产生的刺激性。

3)提高4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯的透皮性能。脂质体是由类脂双分子层构成的药物载体，与生物组织具有较大的相似性和组织相容性，能提高药物的皮肤穿透性。脂质体不仅能提高药物的皮肤穿透性，而且能使更多的药物滞留在表皮和真皮之间，而进入血液系统的药量减少，从而可有效避免全身性不良反应。脂质体促进药物皮肤穿透性主要通过水合作用、融合作用、穿透作用等作用机制。

4 对于大部分化妆品配方，其基质为亲水性或乳剂型基质，这就要求配方中的组分为亲水性或亲脂性的成分，4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯亲水性和亲脂性均不强，这对含有4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯化妆品的配制带来困难。脂质体是一种高度亲水性的药物载体，将4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯用脂质体包封，能明显提高药物的亲水性，使含有4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯的药物制剂和化妆品的配制更为简单、方便。

具体实施方式

现结合实施例对本发明作详细描述。

实施例1：制备4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯脂质体

取4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯1g，大豆卵磷脂3.8g，胆固醇1.2g，置于1000ml的圆底烧瓶中，加入50ml氯仿和甲醇混合溶液(氯仿:甲醇＝1:1)，在55℃下溶解，置55℃恒温水浴中旋转薄膜蒸发，使形成脂质薄膜；然后加入预热至55℃的蒸馏水994ml，水合，振荡，得初乳；将初乳用高压均质机进行二次乳化，即可得到4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯脂质体1000g。

实施例2：制备4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯脂质体

取4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯80g，大豆卵磷脂20g，用乙醇100ml在75℃水浴加热下将其溶解，得脂质溶液；取甘油700g、蒸馏水100ml，混合均匀，水浴加热至75℃，得水相。将脂质溶液在75℃下注入水相中，振摇均匀，得初乳。将初乳置高压均质机中进行二次乳化，即可得4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯脂质体1000g。

实施例3：制备4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯脂质体

取4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯100g，蛋黄卵磷脂50g，胆固醇50g，神经酰胺20g置旋转瓶中，加200ml二氯甲烷，在50℃加热下将其溶解，置50℃恒温水浴中旋转薄膜蒸发，使形成脂质薄膜；然后加入预热至65℃的蒸馏水780ml，水合，振荡，得初乳；将初乳用超声波乳化法进行二次乳化，即可得到4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯脂质体1000g。

实例施4：制备4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯脂质体

取4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯30g、二硬脂酰磷脂酰胆碱30g、二棕榈酰磷脂酰胆碱50g、胆固醇10g，用乙醇200ml在70℃水浴加热下将其溶解，得脂质溶液；取丙二醇300g、聚乙二醇400g、蒸馏水180ml，混合均匀，水浴加热至70℃，得水相。将脂质溶液在70℃下注入水相中，振摇均匀，得初乳。再将初乳置高压均质机中进行二次乳化，即可得4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯脂质体1000g。

实施例5：制备4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯脂质体

取4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯10g、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱80g，置于1000ml的圆底烧瓶中，加入200ml氯仿，在60℃下将上述脂质成分溶解，置60℃恒温水浴中旋转薄膜蒸发，使形成脂质薄膜；然后加入预热至60℃的蒸馏水910ml，水合，振荡，得初乳；将初乳用胶体磨进行二次乳化，即可得到4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯脂质体1000g。

实施例6：制备4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯脂质体

取4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯40g、大豆卵磷脂80g，用乙醇200ml在80℃水浴加热下将其溶解，得脂质溶液；将该脂质溶液分散在加热至80℃的680ml蒸馏水中，搅拌，混合，得初乳；将初乳用机械搅拌乳化仪进行二次乳化，即可得4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯脂质体1000g。

实施例7：制备4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯脂质体

取4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯80g、大豆卵磷脂20g，用200ml二氯甲烷和乙醇混合溶液(二氯甲烷:乙醇＝1:2)65℃下水浴溶解，置旋转烧瓶中，65℃恒温水浴下旋转薄膜蒸发，使形成脂质薄膜；称取130g泊洛沙姆188，溶解于770ml的蒸馏水中，得水相。将水相65℃水浴下溶解、水合所制得的脂质薄膜，经搅拌后得初乳。将初乳用高压均质机进行二次乳化，即可得到4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯脂质体1000g。

实施例8：制备4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯脂质体

取4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯80g、大豆卵磷脂12g、蛋黄卵磷脂10g，用200ml氯仿和乙醇混合溶液(氯仿:乙醇＝1:2)70℃下水浴溶解，置旋转烧瓶中，55℃恒温水浴中旋转薄膜蒸发，使形成脂质薄膜；取丙二醇500g、乙醇100g，溶解于298ml蒸馏水中，得水相。将水相溶解、水合所制得的脂质薄膜，经搅拌后得初乳。将初乳用高压均质机进行二次乳化，即可得到4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯脂质体1000g。

实施例9：制备4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯脂质体

取4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯50g、大豆卵磷脂20g、胆固醇2g，用200ml乙醇70℃下水浴溶解，得脂质溶液；称取丙二醇600g，溶解于328ml的蒸馏水中，得水相。将脂质溶液60℃下注入水相中，经搅拌后得初乳。将初乳用高压均质机进行二次乳化，即可得到4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯脂质体1000g。

实施例10：制备4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯脂质体

取4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯50g、大豆卵磷脂12g、胆固醇1g，用100ml氯仿和乙醇混合溶液(氯仿:乙醇＝2:1)65℃下水浴溶解，得脂质溶液，置60℃恒温水浴中旋转薄膜蒸发，使形成脂质薄膜；取丙二醇200g、胆酸钠80g，溶解于657ml的蒸馏水中，得水相。将水相70℃水浴下溶解、水合所制得的脂质薄膜，经搅拌后得初乳。将初乳用高压均质机进行二次乳化，即可得到4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯脂质体1000g。

4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯脂质体稳定性实验

实验分两组，即4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯乙醇溶液组和4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯脂质体组，4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯脂质体由实施例6制备，每组重复3批，将4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯脂质体和4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯乙醇溶液于温度25℃、相对湿度75％条件下放置。放置后每个月分别用高效液相色谱法测定其中的4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯含量1次，以30天为1个月，检测3个月，依次用1、2、3表示，第一天的4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯含量为100％，用0月表示，3个月依次用1、2、3表示，1、2、3月检测的药物含量与0月检测的药物含量之比，可得出药物含量变化百分率，结果见表1。

表1：4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯乙醇溶液、4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯脂质体稳定性比较，n＝3

由表1可见，4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯脂质体稳定性明显高于4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯乙醇溶液。