3-[4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并[1,3]噁嗪(酮)的合成与抗肿瘤活性

摘要

肿瘤已经成为危害人类健康的重大疾病之一，尤其是恶性肿瘤的发病率和死亡率呈逐年上升趋势，但是药物对其的治疗效果却不甚理想。以拼合原理为指导，将具有良好生物活性基团苯并[1,3]噁嗪（酮）环和噻唑环相结合，设计并合成了4个系列35个新化合物，并针对三种癌细胞进行了体外抗肿瘤活性筛选，以期得到具有优良抗肿瘤活性的化合物。
　　以水杨醛为初始原料，经取代、缩合反应得到6个4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-苄亚氨基噻唑（2），2通过硼氢化钠还原得到12个4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-苄氨基噻唑（3），3经环合反应得到9个3-[4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪（4）和8个3-[4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪-2-酮（5）。合成过程中各步反应条件温和，操作简单，收率高。
　　化合物经1H NMR和13C NMR进行了结构确证。4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-3,5-二碘苄氨基)噻唑（3g）和3-[4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪-2-酮（5a）的单晶X-Ray衍射结果显示：3g晶体结构中三氮唑环、噻唑环与苯环三个平面几乎相互垂直，同时，晶体中存在一分子水与三分子化合物形成的分子间氢键、羟基的质子与噻唑的氮原子形成的分子内氢键以及分子间微弱的I…I键；5a晶体结构中噻唑环与苯并[1,3]噁嗪-2-酮环基本共平面，夹角为14.16o，这两平面与三氮唑环的夹角分别为71.75o、71.25o，同时，所得晶体进一步通过分子间范德华力得到稳定。
　　抗肿瘤活性测试结果显示新化合物具有中等到强的抗肿瘤活性，部分化合物的抗肿瘤活性与阳性对照物紫杉醇的相当甚至更好。席夫碱2a~2f对细胞株A549、Hela和MCF-7的抑制活性较低；苄胺噻唑3a~3l对细胞株Hela和MCF-7具有较好的抑制作用；苯并[1,3]噁嗪（酮）4a~4i、5a~5h对三种细胞株都表现出良好的抑制作用。其中，3-[4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6-氯-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪-2-酮（5b）对细胞株 A549的IC50值为0.015 mM，4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-羟基-3,5-二碘苄氨基)噻唑（3g）对细胞株 Hela的IC50值为0.026 mM，3-[4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-6,8-二碘-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪-2-酮（5f）对细胞株MCF-7的IC50值为0.022 mM。

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第1章 绪论

1.1 苯并噁嗪（酮）的研究进展

1.2 课题的选择及研究内容

第2章 4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)-2-苄氨基噻唑的合成

2.1 实验部分

2.2 结果与讨论

2.3 小结

第3章 3-[4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]-3,4-二氢-2H-苯并[1,3]噁嗪（酮）的合成

3.1 实验部分

3.2 结果与讨论

3.3 小结

第4章 结构表征

4.1 核磁共振谱解析

4.2 晶体解析

4.3 小结

第5章 抗肿瘤活性

5.1 抗肿瘤活性测试

5.2 活性评价

5.3 小结

结论

参考文献

附录A 氢谱图

附录B 新化合物一览表

附录C 攻读硕士期间发表的文章

致谢