长效安眠药和速效安眠药的组合及其治疗应用

摘要

本发明涉及速效安眠药与长效安眠药的组合，所述速效安眠药选自GABA－A受体调节剂、苯二氮杂、吩噻嗪、美乐托宁衍生物、美乐托宁受体激动剂；所述长效安眠药选自GABA－A受体调节剂、苯二氮杂、5HT2A受体拮抗剂和钙离子调节剂，用于治疗睡眠紊乱。本发明还涉及含有该组合的盖仑剂型。

说明书

[0001]本发明涉及至少一种长效安眠药和至少一种速效安眠药的 组合。本发明还涉及含有它的组合物及其在治疗中的应用。

[0002]多年来，已研究一定数量的具有不同作用方式和时间的安眠 药。

[0003]第一类安眠药是速效安眠药。在下文中，速效安眠药应该理 解是主要起睡眠诱导剂的作用的化合物，即对进入睡眠阶段时间起作用 的化合物。

[0004]因此，唑吡坦是一种速效安眠药，作为GABA-A受体的调 节剂。唑吡坦属于咪唑并吡啶类，口服给药其速释片剂型或能缓释的盖 仑制剂型。

唑吡坦作用迅速，吸收良好，其实际药物吸收量为70％。常规剂型 中一般剂量是5-10mg，在0.5-3小时内达到最大的血浆浓度，半衰期短， 平均为2.4小时，作用时间直到6小时。

其它速释安眠药实例是属于吡唑并嘧啶类的扎来普隆、属于环吡咯 酮类的佐匹克隆、右旋佐匹克隆，以及它们的衍生物。

[0005]也已研制长效安眠药。在下文中，长效安眠药应该理解是主 要影响睡眠质量和/或保持睡眠，特别地影响深度睡眠期的化合物。

[0006]这样一种长效安眠药例如是éplivansérine。Eplivansérine是 一种5HT2A受体的抑制剂，它产生影响而不会阻断多巴胺。文件EP-A-0 373998中特别地描述了éplivansérine以及它的制备。

éplivansérine吸收也很好，其实际药物吸收量为80％。常规剂量 1-10mg诱导最大血浆浓度达到2-6小时，半衰期相对长些，平均值50 小时。

其它长效安眠药例如是加波沙朵和普加巴林，以及它们的衍生物。

[0007]上述安眠药能治疗睡眠紊乱，特别地失眠症。尽管如此，速 效安眠药主要影响进入睡眠期，而长效安眠药影响深度睡眠期。而且， 这些安眠药(特别地大剂量给药时)对清醒期有不良影响，尤其对服药之 后的清醒期有不良影响。

因此，还是期望能提出一种组合物，它能促使或维持修复睡眠，并 在低剂量时达到这一目的。

[0008]本发明的目的在于提供一种能够将速效安眠药与长效安眠 药作用结合的组合，克服这个缺陷，同时还改善睡眠质量以及速效安眠 药和长效安眠药各自作用，而不会对病人的清醒期有不良的影响。

[0009]因此，本发明的第一个目的在于两种安眠药的组合。

本发明的另一个目的在于含有两种安眠药组合的药物组合物。

本发明的另一个目的在于该并用组合在药物制备中的用途。

[0010]根据第一个方面，本发明涉及两种安眠药的组合。

本发明组合包括至少一种速效安眠药和至少一处长效安眠药。

根据一个实施方式，该速效安眠药呈适合于速释或缓释的盖仑剂 型，该长效安眠药呈适合于速释的盖仑剂型。

事实上已发现，速效安眠药与长效安眠药的组合能对病人的睡眠产 生有益的作用，该作用大于单独考虑的两种安眠药的各自作用。

[0011]根据本发明的第一个方面，该速效安眠药和长效安眠药即刻 释放。那么，这两种安眠药根据各自的药物代谢动力学性质出现在血浆 中。因此，该速效安眠药在长效安眠药之前出现在血浆中。

按照这种实施方式，每种安眠药发挥其作用机理，两种安眠药之间 有协同作用。

[0012]根据本发明的第二个方面，该速效安眠药缓释而长效安眠药 采取速释。按照这种实施方式，该速效安眠药的作用时间增加，同时在 血浆中的停留时间也增加。因此，两种催眠药可同时起作用，同样具有 协同作用。

[0013]在本发明范围内可使用的速效安眠药的实例特别是 GABA-A受体调节剂、苯二氮杂类、吩噻嗪类、美乐托宁衍生物、美 乐托宁受体的激动剂。

例如，速效安眠药可以特别地选自唑吡坦、佐匹克隆、右旋佐匹克 隆、扎来普隆、美乐托宁、雷美尔通、三唑仑、依替唑仑、溴替唑仑、 indiplon以及它们的衍生物和/或混合物。

[0014]在本发明范围内可使用的长效安眠药实例特别是5HT2A受 体拮抗剂、GABA-A受体调节剂、苯二氮杂类、钙离子调节剂。

例如，该长效安眠药可以特别地选自éplivansérine、替马西泮、氯 硝西泮、加波沙朵、普加巴林以及它们的衍生物和/或混合物。

[0015]上述速效或长效安眠药可以含有一个或多个不对称的碳原 子。因此它们可以呈对映异构体或非对映异构体形式。这些对映异构体、 非对映异构体以及它们的混合物，其中包括外消旋混合物，是本发明的 一部分。

上述速效或长效安眠药也可以呈碱形式或与酸的加成盐形式。这样 一些加成盐是本发明的一部分。

可以使用在药学上可接受的酸制备这些盐。

[0016]上述速效或长效安眠药还可以呈水合物或溶剂化物形式，即 呈与一个或多个水分子或与溶剂缔合或化合的形式。这样的水合物和溶 剂化物也是本发明的一部分。

[0017]根据本发明的一个实施方式，该组合含有作为速效安眠药的 唑吡坦，特别地呈半酒石酸盐形式的唑吡坦，和作为长效安眠药的 éplivansérine，特别地呈富马酸盐形式的éplivansérine。

[0018]根据另一方面，本发明涉及药物组合物，它们含有作为活性 组分的至少一种速效安眠药和至少一种长效安眠药。本发明的药物组合 物含有有效剂量的至少一种速效安眠药和至少一种长效安眠药，或者它 们在药学上可接受的盐、它们的水合物或溶剂化物，以及至少一种在药 学上可接受的赋型剂。

根据药物剂型和期望的给药方式，这些赋形剂选自本技术领域的技 术人员已知的通常赋形剂。

该速效安眠药和长效安眠药可以选自上述两种安眠药。

[0019]本发明的药物组合物适合于治疗和预防睡眠紊乱。

在本申请的范围内，睡眠紊乱特别地应该理解为睡眠障碍、嗜睡、 深眠状态、睡眠呼吸暂停、失眠、原发性失眠、睡眠维持失眠、与精神 疾病有关的失眠、由药物(例如咖啡因、酒精、安非他明、类吗啡、镇静 剂)引起的失眠。

[0020]合适的单位给药剂型包括口服剂型，例如片剂，特别地有核 的包衣多层片剂，软胶囊或硬胶囊、粉剂、颗粒剂和口服液或悬液，舌 下、口腔给药剂型。

[0021]根据一个实施方式，本发明组合物中的长效安眠药和速效安 眠药即刻释放。

[0022]根据另一个实施方式，本发明组合物中的长效安眠药即刻释 放，速效安眠药缓慢释放。

[0023]速释实体可以包括一个药品速释单位(例如像速释片剂或胶 囊)或这些配制成胶囊的片剂型单位中的多个单元、片剂的速释基质、加 入多层片剂中的速释层、一层或多层片剂或丸糖衣层。

[0024]缓释单位可以包括药品缓释单位(例如像缓释片剂或胶囊)或 这些配制成胶囊单位中的多个单位、加入多层片剂中的缓释层、加入多 层糖衣片剂中的缓释核或糖衣层、在崩解片剂内的缓释丸。

[0025]根据本发明，长效安眠药和速效安眠药可以配制成单一的药 物组合物，或者配制成分离的药物组合物，同时、分开或相继给药。

[0026]采用口服，本发明组合物中活性组分的剂量是约0.1-30mg 长效安眠药和约0.1-30mg速效安眠药。

例如，本发明的组合物含有约0.2-15mg，特别地1-10mg碱式 éplivansérine，和约0.2-20mg，特别地1-10mg碱式唑吡坦。

可能有剂量或高或低都合适的情况；这样一些剂量不超出本发明的 范围。根据惯例，每个病人的合适剂量由医生根据给药方式、所述病人 的体重和反应确定。

[0027]本发明组合物的第一个实施方式在于一种胶囊剂，它含有一 个或多个含有速效安眠药的速释片剂，和一个或多个含有长效安眠药的 速释片剂。

[0028]本发明组合物的另一个实施方式在于一种胶囊剂，它含有一 个或多个含有速效安眠药的缓释片剂，和一个或多个含有长效安眠药的 速释片剂。

[0029]本发明组合物的另一个实施方式在于一种胶囊剂，它含有速 效安眠药速释丸和长效安眠药速释丸的混合物。

[0030]本发明组合物的另一个实施方式在于一种胶囊剂，它含有速 效安眠药缓释丸和长效安眠药速释丸的混合物。

[0031]本发明组合物的另一个实施方式在于一种片剂，它含有速效 安眠药和长效安眠药速释丸。

[0032]本发明组合物的另一个实施方式在于一种片剂，它含有速效 安眠药缓释丸和长效安眠药速释丸。

[0033]本发明组合物的另一个实施方式在于一种缓释肠溶包衣片 剂，它含有长效安眠药速释丸和速效安眠药速释丸。

[0034]本发明组合物的另一个实施方式在于一种干包衣片剂，它含 有有速效安眠药的缓释内核和有长效安眠药的速释涂层。

[0035]可以根据本技术领域的技术人员已知的方法制备本发明的 组合物。

因此，可以下述方式制备这些胶囊剂，它们含有一个或多个含有长 效安眠药的速释微型片剂和一个或多个含有速效安眠药的速释微型片 剂。

[0036]呈碱或盐形式的活性组分与稀释剂(例如微晶纤维素、甘露 醇、山梨糖醇、乳糖)混合物进行直接压缩，可以制备这些速释片剂。可 以添加其它的赋型剂，例如崩解剂或润滑剂。

本技术领域的技术人员熟知这些功能性赋型剂以及这些稀释剂的 选择。

[0037]根据另一个实施方式，一种或多种活性组分与适当的稀释 剂、崩解剂和粘合聚合物的混合物用水或多种溶剂制粒，然后得到的粒 状材料进行校正和干燥，添加润滑剂，接着用压片机压制，这样可以制 备这些片剂。

采用的这些方法一般是文献中描述的那些方法，例如B.B.Sheth， F.J.Bandelin，R.JF.Shangraw，《药物剂型中的压制片：片剂》，第1 卷，H.A.Lieberman和L.Lachman编辑，Dekker N.Y.(1980)。

[0038]这些胶囊剂可以下述方式进行制备，它们含有一个或多个含 有长效安眠药的速释微型片剂和一个或多个含有速效安眠药的缓释微 型片剂。

[0039]使用有限扩散聚合物糖衣包裹如前面定义的速释片剂，可以 制备含有速效安眠药的缓释片剂。

用于这个目的的聚合物可以选自乙基纤维素共聚物以及甲基丙烯 酸甲酯聚合物，例如以商品名Eudragit TMEudragit TMEudragit TM销售的产品。

[0040]这些包裹方法可以包括在涂布机或流化床装置中，往这些片 剂上喷洒该聚合物溶液。根据使用聚合物的性质，该溶剂可以是有机或 含水的。J.M.Bakan，《微胶囊化》(Microencapsulation)，L.Lachman，H. Lieberman和J.L.Kanig(Eds)，《工业制药的理论与实践》(The Theory and Practice of Industrial Pharmacy)，Lea & Febinger，Philadelphia，USA， 1986；J.M Mc Ginity，《药物剂量剂型的含水聚合物涂层》(Aqueous Polymer Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms)，Dekker NY，1989， 特别地描述了一些包衣方法。

[0041]在该配方中加入构成该基质的赋型剂而不加崩解剂，也可以 制备这些缓释片剂。一些构成基质的赋型剂实例是亲水聚合物，特别地 羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素，它们在与水接触时 发生溶胀，并且它们可以控制该活性组分通过溶胀聚合物网络的释放。 这样一些赋型剂的使用量是以片剂的总重量计以重量百分数表示约 10-30％。

构成基质的赋型剂还可以是脂类物质，例如氢化蓖麻油、巴西棕榈 蜡，其使用量是以片剂的总重量剂以重量百分数表示约10-40重量％。

[0042]在碱性活性组分的情况下，为了在小肠的中性pH条件下在 其溶解期间保持片剂的pH，使用选自下面指出的在药学上可接受的有 机酸，可以配制这些缓释片剂。

可使用的有机酸实例包括呈消旋化合物或异构体形式的马来酸、酒 石酸、苹果酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、己二酸、丁二酸以及它们的酸 式盐(如果存在这些酸式盐)。

[0043]可以下述方式制备含有长效和速效安眠药的速释丸混合物 的胶囊。

例如使用羟丙基甲基纤维素使活性组分水悬浮液或有机溶剂悬浮 液沉积在球状颗粒上，可以制备这些长效和速效安眠药速释丸，所述的 有机溶剂例如是乙醇、聚乙烯吡咯酮或其它的适当聚合物，像粘合剂。

通常使用液化床包衣设备。

在高速造粒机-混合器中，或在流化床旋转聚集器中，这些微粒可以 聚集形成球状颗粒或丸。

K.W.Olson、A.M.Mehta，Int.J.Phar.Tech & Prod.Mfr.618-24， 1985描述了这样一些方法。通过湿块或熔融物挤出，接着进行滚圆也可 以制备这些丸，像例如C.Vervaet，L.Baert & J.P.Remon，Int.J.Pharm. 116(1995)131-146所描述的。

[0044]使用的赋型剂典型地是具有良好塑性的赋型剂，例如微晶纤 维素、甘露醇。一般添加少量的聚合物粘合剂。为了便于挤出，还可以 加入一些表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠。

[0045]可以下述方式制备含有长效安眠药速释丸与速效安眠药缓 释丸混合物的胶囊剂。

可以按前述方法制备这些速释丸。

在碱性活性组分的情况下，为了在小肠中性条件下在其溶解时保持 该丸内的局部pH，这些缓释丸可以含有在药学上可接受的有机酸或这 样一种有机酸的酸式盐。

[0046]或者，这些丸可以涂敷对pH敏感的膜，该膜含有在中性pH 下可溶的而在酸性pH下不可渗透的聚合物，例如像产品Eudragit TM ，它能使活性组分在pH值为5或高于5的条件下更好地渗透，从而 补偿该组分在这些pH区域内减少的溶解度。

[0047]可以下述方式制备含有多个长效安眠药和速效安眠药速释 丸的片剂。

这些不同的丸可以埋入在基质中，或该基质本身可以含有其中一种 安眠药。

这些片剂在与流体接触时发生崩解，迅速释放活性组分，或者这些 速释丸，或者由速释丸的糖衣释放。

[0048]可以下述方式制备这些片剂，它们含有一个或多个长效安眠 药速释丸与一个或多个速效安眠药缓释丸。

1)该片剂可以由含有这些活性组分的速释丸与缓释丸的混合物组 成，所述活性组分埋入不含活性组分的基质中。

2)或者，这些含有两种安眠药的丸可以埋入本身含有两种治疗剂中 的一种治疗剂的基质中。

[0049]根据另一种方式，这些缓释丸可以包裹一层含有活性组分和 多种赋型剂的层，它们能从埋入不含活性组分的基质中的这个包衣层迅 速释放。

配制在这些丸周围的基质，以便压缩成片剂不会干扰这些丸周围的 膜的完整性。

该片剂在与流体接触时发生崩解，迅速从这种基质或一些速释丸， 或从速释丸糖衣释放出长效安眠药，然后从一些缓释丸释放速效安眠 药。

[0050]本发明的药物组合物还可以是多层片剂型。

这样的多层片剂型含有：

-一个或多个速释层，每层含有一定剂量的长效安眠药和任选地一 定剂量的速效安眠药；

-一个或多个缓释层，每层含有一定剂量的速效安眠药；和

-任选地附加层，它不含有活性组分，但含有亲水聚合物，例如纤 维素衍生物，像羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素，或一些 可溶的稀释剂，像乳糖、山梨糖醇、甘露醇，一种或多种其它亲水聚合 物和/或一种或多种其它可溶的赋型剂，该层调整活性组分从缓释层的释 放。

每层任选地含有其它的赋型剂，使这种片剂更好地压缩、润滑和粘 合。

[0051]另一种实施方式包括一种核，它含有速效安眠药，与任选地 在药学上可接受的有机酸。该核涂敷一层含有长效安眠药的聚合物层， 它在与液体接触时迅速或立即得到释放，而从核中释放速效安眠药。

任选地，该核与糖衣层可以配制成能够在结肠中释放。

多层糖衣片剂的每个组分可以含有其它的赋型剂，以能够良好地压 缩、滑润和粘合。W.C.Gunsel，《药物剂量剂型中压制包衣层片剂： 片剂》(Compression coated and layer tablets in pharmaceutical dosage forms：tablets)，第1卷，H.A.Lieberman和L.Lachman编辑，Dekker N.Y. (1980)，特别描述了多层片剂和多层糖衣片剂的制备方式。

实施例1.GABA受体调节剂和5HT2A受体抑制剂并用对睡眠影响 的研究。

[0052]为进行该项研究，采用四组Sprague-Dawley公鼠，每组有 5-9只鼠。

组A接受剂量3mg/kg的éplivansérine(口服，半酒石酸盐)。

组B接受剂量3mg/kg的唑吡坦(口服，半酒石酸)。

组C接受并用的剂量3mg/kg半富马酸éplivansérine和3mg/kg半酒 石酸唑吡坦(口服)，这两种化合物间隔5分钟给药。

最后，组D接受剂量10mg/kg的唑吡坦(口服，半酒石酸)。

在0天(对照日)记录这些动物仅接受赋型剂(蒸馏水和甲基纤维素) 的数据，而在第1天记录这些动物接受活性组分的数据。

每天6小时期间记录这些数据，在开始记录前15分钟服给药这些 活性组分。

得到的结果列于下表I中。

表I

  组A   组B   组C   组D   苏醒时间   -3％   -2％   -18％^**  -20％^**  NREM睡眠时间   0％   +4％   +50％^**  +33％^**  NREM睡眠出现的延迟时间   +0.6min   -6min   -1min   -1.2min   NREM睡眠阶段的平均时间   +32％^*  -15％   +58％^**  +31％^**  NREM睡眠阶段的平均数   -23％^*  +19％^*  -5％   +1％

^*：p＞0.05

^**：p＜0.01

在表I中，除非另外另外指出，这些结是以相对于只是接受赋型剂 的对照组的百分比表示的。

NREM：非快速眼球运动。

苏醒时间：在6小时记录过程中苏醒总时间。

NREM睡眠时间：在6小时记录过程中NREM睡眠的总时间。

NREM睡眠出现的延迟时间：从记录开始直到第一个NREM睡眠 时刻测定的时间。

NREM睡眠阶段的平均时间：在6小时记录过程中，NREM睡眠的 时间/NREM睡眠的阶段数。

[0053]由上表I看出，口服剂量3mg/kg éplivansérine既不影响苏醒 时间，也不影响NREM睡眠时间，但导致NREM睡眠阶段的平均时间 增加(和NREM睡眠阶段的平均数减少)。

剂量3mg/kg的唑吡坦也没有对睡眠变量有明显的统计影响，除了 NREM睡眠阶段的平均数增加。

[0054]3mg/kg éplivansérine和3mg/kg唑吡坦并用，导致与NREM 睡眠阶段的平均时间大大增加有关的NREM睡眠时间增加，NREM睡 眠阶段的平均数实际上依然没有改变。安眠药的影响在鼠中持续了约3 小时。

[0055]因此，与单独使用更高剂量唑吡坦观察到的效果相似，在单 独使用时无效的éplivansérine和唑吡坦的剂量并用，能够在鼠身上得到 明显的催眠作用。

此外，用éplivansérine阻断5HT2A受体有利于保持NREM睡眠阶 段，如NREM睡眠阶段的平均时间增加所表明的。

因此，本发明的组合能积极影响睡眠诱导和睡眠质量，而单个安眠 药不能起到这一作用，即使采用更高的剂量也是如此。

实施例2.含有éplivansérine和唑吡坦的胶囊的制备

[0056]下面制备一种胶囊，它含有微型片剂剂型的富马酸 éplivansérine作为长效安眠药，其剂量1.18mg，和作为速效安眠药的半 酒石酸唑吡坦，其剂量6.22mg。éplivansérine片剂含有下表II所列的组 分。

表II

¹：Pharmatose DMV

²：Starch 1500

³：Ac-di-sol(FMC)

预先制备富马酸éplivansérine、乳糖一水合物、凝胶化淀粉、交联 羧甲基纤维素钠和硬脂酸钠的混合物。然后，该混合物置于双锥体混合 器中混合30分钟。接着采用标准旋转压片机将该均匀混合物压成50mg 片剂剂型。

这种半酒石酸唑吡坦片剂具有下表III列出的组成。

表III

  组分   百分比(％)(pds/pds)   半酒石酸唑吡坦   10.37   乳糖   83.73   微晶纤维素⁴  10.0   羟丙基甲基纤维素606⁵  2.1   羧甲基纤维素钠   3.2   硬脂酸镁   0.6

⁴：Avicel(FMC)

⁵：Pharmacoat 606(Shin-Etsu)

[0057]半酒石酸唑吡坦、乳糖、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素和 羧甲基纤维素钠一起进行混合，然后用水造粒。这种粒料接着进行干燥 并校正。这种粒料再与硬脂酸镁混合，并用旋转压片机压缩成每片质量 60mg的片剂。

然后，往硬明胶胶囊中装入剂量为1.18mg富马酸éplivansérine和 6.42mg半酒石酸唑吡坦的片剂。

使用两种溶解介质，利用US药典的装置II可以测定胶囊剂的溶出 曲线：

-900ml 0.01M盐酸和

-900ml pH6.8 0.05M磷酸钾，保持在37+/-0.5℃，同时搅拌(50 t.p.min.)

实施例3.含有éplivansérine速释片剂和唑吡坦缓释片剂的胶囊剂 的制备。

[0058]根据上述实施例2描述的操作方式制备富马酸éplivansérine 速释片剂。

根据上述实施例2描述的方法制备半酒石酸唑吡坦缓释片剂，得到 具有下表IV列出组成的片剂。

表IV

  组分   百分比(％)(pds/pds)   半酒石酸唑吡坦   12.4   乳糖一水合物⁶  33.4   羟丙基甲基纤维素4000mPa.s⁷  25.0   微晶纤维素⁸  20.0   酒石酸氢钾   8.0   硬脂酸镁   1.0   无水胶体二氧化硅   0.2   纯化水   q.s.

⁶：Pharmatose(DMV)

⁷：Metolose 90SH4000(Shin-Etsu)

⁸：Avicel PH 102(FMC)

[0059]采用上述实施例2中制备半酒石酸唑吡坦所描述的湿造粒 和压制的相同方法。

制备一些胶囊剂，它们含有一个或多个含有5mg基料唑吡坦(相应 于6.22mg半酒石酸唑吡坦)的50mg缓释片剂和一个或多个含有1mg基 料éplivansérine(相应于1.18mg富马酸éplivansérine)的50mg速释片剂。

利用上述实施例2描述的方法，可以确定这样制备的胶囊剂的活体 外溶出曲线。

实施例4.含有éplivansérine速释丸和唑吡坦速释丸混合物的胶囊 剂的制备

[0060]制备59g富马酸éplivansérine(相应于50g基料éplivansérine) 和100g聚维酮(Pladone K29/32，BASF)在670g乙醇中的悬浮液。然后 利用流化床干燥机，将750g该悬浮液喷洒在1060g 16-18目微粒上。

再制备62.2g酒石酸唑吡坦(对应50g碱性唑吡坦)和100g聚维酮 (Pladone K29/32，BASF)在670g乙醇中的悬浮液。利用流化空气床干燥 机，将750g该悬浮液喷洒在1060g 16-18筛目微粒上。

按照1重量份富马酸éplivansérine与5份酒石酸唑吡坦的比例，制 备两种丸的混合物。这种混合物装到硬明胶胶囊中，得到总量1mg基料 éplivansérine(相应于1.18mg富马酸éplivansérine)和5mg基料唑吡坦(相 应于6.22mg酒石酸唑吡坦)。为了调整这种剂量，可以改变每种丸的数 量。

利用上述实施例2描述的方法，可以建立如此制备胶囊剂的活体外 溶出曲线。

实施例5.含有éplivansérine速释丸和唑吡坦缓释丸混合物的胶囊 剂的制备

[0061]如上述实施例4所描述的制备富马酸éplivansérine速释丸。

如上述实施例4所描述的制备半酒石酸唑吡坦丸

制备在1180g异丙醇/丙酮60∶40(重量/重量)混合物中含有25g甲 基丙烯酸酯共聚物(Eudragit TM RL 100，Rohm Pharma)、143g甲基丙烯 酸酯共聚物(Eudragit TM RS 100，Rohm Pharma)和18.7g柠檬酸乙酯 (Eudrafex TM，Rohm Pharma)的溶液。

在流化床干燥机中通过喷洒，使该聚合混合物包裹半酒石酸唑吡坦 丸，最终糖衣量是未包裹丸质量的20重量％。

这些丸在35℃下熟化24小时后，按照比例1∶2(éplivansérine/唑吡 坦)制备包裹半酒石酸唑吡坦丸和包裹富马酸éplivansérine丸的混合物， 该混合物装到明胶胶囊中，使每个胶囊剂的质量为5mg基料 éplivansérineet和10mg基料唑吡坦。

采用上述实施例2描述的方法，可以建立如此制备胶囊剂的活体外 溶出曲线。

实施例6.含有éplivansérine速释丸和唑吡坦速释丸的片剂的制备

[0062]根据上述实施例4描述的方法，制备富马酸éplivansérine和 半酒石酸唑吡坦丸。

按照1份富马酸éplivansérine和2份半酒石酸唑吡坦的重量比例， 制备两种丸的混合物，然后添加0.1％硬脂酸镁。然后，该混合物置于双 锥体混合器中混合30分钟。

然后采用通常的旋转压片机，将该均匀混合物压成片剂，得到含有 5.9mg富马酸éplivansérine(相应于5mg基料形式的éplivansérine)和 12.44mg半酒石酸唑吡坦(相应于10mg基料形式的唑吡坦)的片剂。

采用上述实施例2描述的方法，可以建立如此制备胶囊剂的活体外 溶出曲线。

实施例7.含有éplivansérine速释丸和唑吡坦缓释丸的片剂的制备

[0063]根据实施例4描述的方法制备富马酸éplivansérine速释丸， 根据实施例5描述的方法制备唑吡坦缓释丸。

按照2份富马酸éplivansérine与6份半酒石酸唑吡坦的重量比例制 备两种丸的混合物，再添加0.2％富马酸硬脂酯镁。然后将该混合物转移 到双锥体混合器中混合30分钟。使用通常的旋转压片机将该均化混合 物压成片剂，得到含有总量为4.72mg富马酸éplivansérine(相应于4mg 基料éplivansérine)和14.93mg半酒石酸唑吡坦(相应于12mg基料唑吡坦) 的片剂。

采用上述实施例2描述的方法，可以建立如此制备胶囊剂的活体外 溶出曲线。

实施例8.含有éplivansérine速释丸和唑吡坦速释丸的缓释包衣肠 溶片剂的制备。

[0064]根据实施例6描述的方法制备同时含有富马酸éplivansérine 和半酒石酸唑吡坦的片剂。

然后根据上述方法包裹这些片剂。

制备46g甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit TM RL100，Rohm Pharma)、 295g甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit TM RS100，Rohm Pharma)和40g柠 檬酸乙酯(Eudrafex TM，Rohm Pharma)在2280g异丙醇/丙酮65∶35(重 量/重量)混合物中的溶液。

在“包衣锅”类系统中，通过喷洒用该聚合混合物包裹含有3.93mg 富马酸éplivansérine和12.44mg半酒石酸唑吡坦的片剂，糖衣最终量是 未包衣丸质量的5-10重量％。

实施例9.制备双层片剂，它包括一层éplivansérine速释层和一层 唑吡坦速释层

[0065]如实施例2所描述的，根据下表V列出的组成，通过干混 合制备颗粒A，通过湿混合制备颗粒B。

表V

 组分   百分比(％)(重量/重量)  颗粒剂A  富马酸éplivansérine   2.95  干乳糖一水合物⁹  82.71  预胶质化淀粉¹⁰  8.00  交联羧甲基纤维素¹¹  2.00  羧甲基纤维素钠¹²  3.80  硬脂酸镁¹³  0.54  颗粒剂B  半酒石酸唑吡坦   6.22  乳糖一水合物⁹  73.88  微晶纤维素¹⁴  14.0  羟丙基甲基纤维素606¹⁵  2.1  羧甲基纤维素钠¹²  3.2  硬脂酸镁¹³  0.6

⁹：Pharmatose(DMV)

¹⁰：Starch 1500(Colorcon)

¹¹：Ac-di-sol(FMC)

¹²：Blanose(Aqualon)

¹³：Brentag AG

¹⁴：AvicelPH102(FMC)

¹⁵：Pharmacoat 606(Shin-Etsu)

[0066]然后利用可供选择的压片机将这些混合物压成双层片剂，质 量200mg颗粒A第一缓释层含有5.90mg富马酸éplivansérine(相应于 5mg基料éplivansérine)，质量200mg颗粒B第二速释层含有12.44mg 半酒石酸唑吡坦(相应于10mg基料唑吡坦)。

采用上述实施例2描述的方法，可以建立这样制备的胶囊剂的活体 外溶出曲线。

实施例10.制备一种双层片剂，它含有一层éplivansérine速释层和 一层唑吡坦缓释层。

[0067]如实施例2所描述的，按照下表VI中列出的组成，通过干 混合制备颗粒C，通过润湿混合制备颗粒D。

表VI

组分   百分比(％)(重量/重量) 颗粒剂C 富马酸éplivansérine  2.95 干乳糖一水合物¹⁶  84.00 预胶质化淀粉¹⁷  7.70 交联羧甲基纤维素¹⁸  2.00 羧甲基纤维素钠¹⁹  3.4 硬脂酸镁²⁰  0.54 颗粒剂D 半酒石酸唑吡坦   7.75 150筛目乳糖¹⁶  37.85 微晶纤维素²¹  20.0 酒石酸(23)   8.4 羟丙基甲基纤维素²²  25.0 硬脂酸镁²³  1.0

¹⁶：Pharmatose(DMV)

¹⁷：Starch 1500(Colorcon)

¹⁸：Ac-di-sol(FMC)

¹⁹：Blanose(Aqualon)

²⁰：Brentag AG

²¹：AvicelPH102(FMC)

²²：Metolose 90SH4000(Shin-Etsu)

²³：Brentag AG

[0068]利用可供选择的压片机将这些混合物压成双层片剂，质量 150mg颗粒C第一速释层含有4.425mg富马酸éplivansérine(相应于 3.75mg基料éplivansérine)，质量200mg颗粒D第二缓释层含有15.50mg 半酒石酸唑吡坦(相应于12.45mg基料唑吡坦)。

采用上述实施例2描述的方法，可以建立这样制备的胶囊剂的活体 外溶出曲线。

实施例11.制备三层片剂，它包括一层éplivansérine速释层、一层 非活性层和第三层唑吡坦缓释层。

[0069]如实施例2所描述的，按照下表VII列出的组成，采用干混 合制备颗粒E和F，采用润湿混合制备颗粒G。

表VII

  组分   百分比(％)(重量/重量)   颗粒剂E(速释)   富马酸éplivansérine   2.36   干乳糖一水合物²⁴  87.14   预胶质化淀粉²⁵  8.0   交联羧甲基纤维素²⁶  2.0   羧甲基纤维素钠²⁷  3.8   硬脂酸镁²⁸  0.54   颗粒剂F(无活性)   干乳糖一水合物²⁴  60.0   微晶纤维素²⁹  24.0   酒石酸³⁰  10.0   羟乙基纤维素   5.0   硬脂酸镁²⁸  1.0   颗粒剂G(缓释)   半酒石酸唑吡坦   5.0   200筛目乳糖²⁴  67.7   微晶纤维素²⁹  20.0   羟丙基甲基纤维素606³¹  2.5   羧甲基纤维素钠²⁷  3.8   硬脂酸镁²⁸  1.0

²⁴：Pharmatose(DMV)

²⁵：Starch 1500(colorcon)

²⁶：Ac-di-sol(FMC)

²⁷：Blanose(Aqualon)

²⁸：Brentag AG

²⁹：Avicel PH 102(FMC)

³⁰：Brentag AG

³¹：Pharmacoat(Shin-Etsu)

[0070]将如实施例9描述的混合物压制成三层片剂，质量125mg 颗粒E外层含有2.95mg富马酸éplivansérine(相应于2.5mg基料 éplivansérine)，质量125mg颗粒F中间层和质量300mg颗粒G第三外 层含有15mg半酒石酸唑吡坦(相应于12.06mg基料唑吡坦)。

实施例12.含有唑吡坦内核和éplivansérine外糖衣的干包衣片剂的 制备

[0071]以实施例2所描述的方式，制备以下表VIII列出组成为基的 颗粒。

表VIII

  组分   百分比(％)(重量/重量)   内核(缓释)   半酒石酸唑吡坦   15.55   200筛目乳糖一水合物³²  36.05   微晶纤维素³³  18.0   羟丙基甲基纤维素³⁴  21.0   酒石酸³⁵  8.4   硬脂酸镁³⁵  1.0   涂层(速释)   富马酸éplivansérine   1.96   150筛目乳糖一水合物³²  52.00   微晶纤维素³³  39.84   羟丙基甲基纤维素606³⁴  2.2   羧甲基纤维素钠³⁶  3.0   硬脂酸镁³⁵  1.0

³²：Pharmatose(DMV)

³³：Avicel PH 102(FMC)

³⁴：Metolose 90SH4000(Shin-Etsu)

³⁵：Brentag AG

³⁶：Blanose(Aqualon)

[0072]在进行第二层干法包衣操作之前，使用可供选择的压片机， 将构成内核的颗粒压成小片剂。该操作得到含有12.44mg半酒石酸唑吡 坦(相应于10mg基料唑吡坦)的80mg缓释片剂。

使用旋转压缩机将构成糖衣外层的颗粒压制成片剂，使其包括内核 小片剂。该外层具有质量301mg，含有5.9mg富马酸éplivansérine(相应 于5mg基料éplivansérine)。

[0073]根据另一方面，本发明的目的是与至少一种速效安眠药并用 的至少一种长效安眠药在制备用于预防和/或治疗如上所述睡眠紊乱，特 别地失眠的药物中的用途。