一种制备含烯键和炔键取代基的手性α,α’－二取代吡咯烷的N－Boc或N－Cbz衍生物的方法

摘要

本发明公开了一种制备含烯键和炔键取代基的手性α，α’－二取代吡咯烷的N－Boc衍生物或N－Cbz衍生物的方法。制备式VI所示N－Boc衍生物的方法是将式V化合物先与NaOH或KOH的水溶液、醇类和四氢呋喃组成的混合液进行去苄基反应，再加入(Boc)

说明书

技术领域

本发明涉及手性化合物的制备方法，特别是涉及一种制备含烯键和炔键取代的手性α，α’-二取代吡咯烷的N-Boc或N-Cbz衍生物的方法。

背景技术

含烯键和炔键取代基的手性α，α’-二取代吡咯烷及其N-衍生物是许多具有重要生物活性的天然生物碱全合成的关键中间体。例如：从动植物体内获得的对尼古丁乙酰胆碱受体(nAChR)生物学性质具有调控作用的先导化合物Anatoxin-a(式I)、Ferruginine(式II)、Cocaine(式III)和Epibatidine(式IV)分子中均含有手性5-7员氮杂桥环结构。这类化合物可以通过含烯键和炔键取代基的手性α，α’-二取代吡咯烷的N-Boc或N-Cbz衍生物进行有效的RCM反应(烯烃关环复分解反应)来制备(Neipp，C.E.Martin，S.F.J.Org.Chem.2003，68，8867；Aggarwal，V.K.Astle，C.J.Rogers-Evans，M.Org.Lett.2004，6，1469)。

    (式I)             (式II)             (式III)               (式IV)

但是，在现有的文献方法中，有效地合成含烯键和炔键取代基的手性α，α’-二取代吡咯烷及其N-衍生物仍然面临许多困难。例如：使用著名的手性甘氨醇作为辅助试剂的“CN(R，S)”方法由于过于依赖催化氢化方法来除去手性辅助试剂残基，因此在制备含不饱和取代基的手性含氮杂环方面受到极大的限制(Husson，H-P.Royer，J.Chem.Soc.Rew.1999，28，384)。使用脯胺酸为手性源进行的结构修饰方法不仅步骤冗长，而且不具有普遍性(a.Brenneman，J.B.Martin，S.F.Org.Lett.2004，6，1329；b.Aggarwal，V.K.Astle，C.J.Roger-Evans，M.Org.Lett.2004，6，1469.)。因而，丞待开发一种新型的制备含烯键和炔键取代基的手性α，α’-二取代吡咯烷的N-Boc衍生物及N-Cbz衍生物的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备含烯键和炔键取代基的手性α，α’-二取代吡咯烷的N-Boc衍生物及N-Cbz衍生物的方法。

其中，制备含烯键和炔键取代基的手性α，α’-二取代吡咯烷的N-Boc衍生物的方法包括如下步骤：

1)将式V所示化合物与NaOH或KOH的水溶液、醇类和四氢呋喃组成的混合液进行去苄基反应；

2)上述反应体系中加入(Boc)₂O进行反应，得到式VI所示含烯键和炔键取代基的手性α，α’-二取代吡咯烷的N-Boc衍生物；

其中，式V化合物中的R-和R¹-和式VI化合物中的R-和R¹-，均为碳原子数为2-18的含烯键或炔键的取代基。

     (式V)                        (式VI)

上述步骤1)中，NaOH或KOH水溶液的浓度为1.0mol/L以上，优选为6mol/L；醇类为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中的一种或其任意组合的混合物，优选甲醇；式V化合物与NaOH的摩尔比是1∶1-10；6mol/L的NaOH水溶液、醇类和四氢呋喃的体积比为1∶1-10∶1-10，优选1∶2∶2；反应温度为室温至100℃，优选60℃；反应时间为0.1-10小时。

步骤2)中，(Boc)₂O与式V化合物的摩尔比为1∶1-10，优选1∶5；反应温度为0℃至100℃，优选室温；反应时间为0.1-10小时。

另外，本发明提供的制备含烯键和炔键取代基的手性α，α’-二取代吡咯烷的N-Cbz衍生物的方法，是将式V化合物与CbzCl在有机溶剂中进行反应，得到式VII所示含烯键和炔键取代基的手性α，α’-二取代吡咯烷的N-Cbz衍生物；

其中，式V化合物中的R-和R¹-和式VII化合物中的R-和R¹-，均为碳原子数为2-18的含烯键和炔键的取代基；所用有机溶剂为环己烷、正庚烷、苯或甲苯中的一种或其任意组合的混合物，优选甲苯。

     (式V)              (式VII)

上述方法中，式V化合物与CbzCl的摩尔比为1∶1-10，优选1∶3；反应温度为室温至所用有机溶剂的沸点，优选50℃；反应时间为1.0-12.0小时。各种常用的沸点高于50℃的烃类溶剂均适用。

为了提高式VII所示含烯键和炔键取代基的手性α，α’-二取代吡咯烷的N-Cbz衍生物的产率，可在式V化合物与CbzCl在有机溶剂中反应1.0-12小时之后，加入三乙胺再反应0.5-5小时；其中，式V化合物与三乙胺的摩尔比为1∶5-15；加入三乙胺进行反应的时间优选0.5小时。

上述式V、VI和VII化合物中的R-和R¹-均可以是直链和支链的、环烷烃取代和芳基取代的碳原子数为2-18的含烯键和炔键的取代基。R-和R¹-可以相同，也可以不相同。

本发明提供的制备含烯键和炔键取代基的手性α，α’-二取代吡咯烷的N-Boc或N-Cbz衍生物的方法，可以在非催化氢解的条件下脱去苄基辅基来合成，反应条件简单，反应产物产率高，均在75％以上，反应过程可用TLC进行跟踪，且由于该反应不涉及手性碳原子，使得目标产物可完整的保留前体化合物的立体化学特征。由于N-Boc或N-Cbz衍生物更易发生去保护反应，在有机合成领域可更方便地用于官能团的转化，具有广阔的应用前景。

具体实施方式

本发明所提供的制备含烯键和炔键取代基的手性α，α’-二取代吡咯烷的N-Boc衍生物及N-Cbz衍生物的方法中，所用式V反应底物及其手性对映体是按照申请号为CN200510123756.6专利所提供的方法得到。从化学结构上看，式V化合物属于一个典型的Mannich碱，在酸性或者碱性的条件下可发生逆Mannich反应。因此，式V化合物可在非催化氢解的条件下脱去苄基，得到烯基和炔基取代的手性α，α’-二取代吡咯烷，从而进一步得到式VI和式VII所示的目标产物。上述反应过程可以方便地用TLC进行跟踪。由于该反应不涉及到手性碳原子，所以目标产物均完整地保留了前体化合物的立体化学。

本发明所提供的制备含烯键和炔键取代基的手性α，α’-二取代吡咯烷的N-Boc衍生物的方法，是在碱性条件下使式V中间体首先发生逆Mannich反应，去掉苄基，生成手性α，α’-二取代吡咯烷；然后，再在上述反应体系中加入(Boc)₂O进行反应，得到式VI所示的目标产物。在上述去苄基步骤中，碱性条件由NaOH或KOH的水溶液提供；NaOH水溶液的浓度大于1.0mol/L即可，可为1.0-10.0mol/L，优选6mol/L。

本发明所提供的制备含烯键和炔键取代基的手性α，α’-二取代吡咯烷的N-Cbz衍生物的方法，是将Cbz-Cl与式V化合物共热，放出的HCl首先使式V化合物脱掉苄基，所生成的手性α，α’-取代吡咯烷接着被Cbz-捕捉，从而得到式VII所示的目标产物。

上述制备含烯键和炔键取代基的手性α，α’-二取代吡咯烷的N-Boc衍生物及N-Cbz衍生物的步骤如下所示：

表1分别列举了利用本发明提供的方法得到的含有不同R-和R¹-取代基的式VI和式VII所示目标产物的结构和产率。其中，序号为VI-a至VI-e为手性α，α’-二取代吡咯烷的N-Boc衍生物；以及目标产物，序号为VII-a至VII-e为手性α，α’-二取代吡咯烷的N-Cbz衍生物。序号V-a至V-e分别为不同R-和R¹-取代基的式V所示反应物。

表1式V-VII所示的结构和产率

序号R-R¹-产率(％)V-aV-bV-cV-dV-eCH≡C-CH₃C≡C-PhC≡C-CH₂＝CH-CH₂＝CHCH₂-CH₂＝CHCH₂-CH₂＝CHCH₂-CH₂＝CHCH₂-CH₂＝CHCH₂-CH₂＝CHCH₂----------------VI-aVI-bVI-cVI-dVI-eCH≡C-CH₃C≡C-PhC≡C-CH₂＝CH-CH₂＝CHCH₂-CH₂＝CHCH₂-CH₂＝CHCH₂-CH₂＝CHCH₂-CH₂＝CHCH₂-CH₂＝CHCH₂-8785878280VII-aVII-bCH≡C-CH₃C≡C-CH₂＝CHCH₂-CH₂＝CHCH₂-8679

    VII-c    VII-d    VII-e    PhC≡C-    CH₂＝CH-    CH₂＝CHCH₂-    CH₂＝CHCH₂-    CH₂＝CHCH₂-    CH₂＝CHCH₂-    81    83    76

下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。

实施例1、(2S，5R)-2-烯丙基-5-乙炔基吡咯烷-1-碳酸叔丁酯(式VI-a)的制备

式VI-a

将化合物(式V-a，1.0g，2.72mmol)与氢氧化钠水溶液(6M，1mL)、甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)生成的溶液在60℃下搅拌反应1.0小时。然后将体系冷至室温，加入(Boc)₂O(2.97g，13.6mmol)后继续搅拌反应0.5小时。TLC显示反应完成后，减压下蒸去大部分有机溶剂。然后向残留物中依次加入H₂O(20mL)和Et₂O(30mL)。分出的有机相依次用蒸馏水、饱和NaCl水溶液洗涤和无水Na₂SO₄干燥。蒸去溶剂后得的粗产物经柱层析(硅胶，PE-EtOAc)得到0.56克(87％)油状的(2S，5R)-2-烯丙基-5-乙炔基吡咯烷-1-碳酸叔丁酯(式VI-a)。

[α]_D²⁵＝+32.6°(c0.2，CHCl₃)

¹³CNMR：δ153.7，134.7，116.9，84.5，79.6，69.6，57.5，48.4，39.5，38.8，31.6，29.6，28.8，28.2(3C)。

元素分析：Calcd for C₁₄H₂₁NO₂：C，71.46；H，8.99；N，5.95.Found：C，71.29；H，9.13；N，6.07。

表明所得化合物正确。

实施例2、(2S，5R)-2-烯丙基-5-(1-丙炔基)吡咯烷-1-碳酸叔丁酯(式VI-b)的制备

式VI-b

采用与实施例1完全相同的条件，仅将式V-a化合物换为式V-b化合物，得到(2S，5R)-2-烯丙基-5-(1-丙炔基)吡咯烷-1-碳酸叔丁酯(式VI-b)，产率85％。

[α]_D²⁵＝+28.9°(c0.2，CHCl₃)

¹³CNMR：δ154.0，135.2，116.6，79.4，77.2，57.6，49.1，39.4，32.2，29.4，28.5，3.4(3C)。

元素分析：Calcd for C₁₅H₂₃NO₂：C，72.25；H，9.30；N，5.62.Found：C，72.04；H，9.47；N，5.48。

表明所得化合物正确。

实施例3、(2S，5R)-2-烯丙基-5-苯乙炔基吡咯烷-1-碳酸叔丁酯(式VI-c)的制备

式VI-c

采用与实施例1完全相同的条件，仅将式V-a化合物换为式V-c化合物，得到(2R，5R)-2-烯丙基-5-苯乙炔基吡咯烷-1-碳酸叔丁酯(式VI-c)，产率87％。

[α]_D²⁵＝+37.7°(c0.2，CHCl₃)

¹³CNMR(60℃)：δ154.0，135.1，131.6(2C)，128.1(2C)，127.9，123.6，116.9，90.5，81.9，79.7，57.7，49.5，39.2，32.2，29.5，28.5(3C)。

元素分析：Calcd for C₂₀H₂₅NO₂：C，77.14；H，8.09；N，4.50.Found：C，76.87；H，8.02；N，4.68。

表明所得化合物正确。

实施例4、(2S，5R)-2-烯丙基-5-乙烯基吡咯烷-1-碳酸叔丁酯(式VI-d)的制备

式VI-d

采用与实施例1完全相同的条件，仅将式V-a化合物换为式V-d化合物，得到(2S，5R)-2-烯丙基-5-乙烯基吡咯烷-1-碳酸叔丁酯(式VI-d)，产率82％。

[α]_D²⁵＝-45.1°(c0.2，CHCl₃).

¹³CNMR(50℃)：δ154.7，140.1，135.3，116.6，113.7，77.2，60.5，58.2，39.7，30.4，28.9，28.4(3C)。

元素分析：Calcd for C₁₄H₂₃NO₂：C，70.85；H，9.77；N，5.90.Found：C，70.56；H，9.73；N，5.98.

表明所得化合物正确。

实施例5、(2S，5R)-2，5-二烯丙基吡咯烷-1-碳酸叔丁酯(式VI-e)的制备

式VI-e

采用与实施例1完全相同的条件，仅将式V-a化合物换为式V-e化合物，得到(2S，5R)-2，5-二烯丙基吡咯烷-1-碳酸叔丁酯(式VI-e)，产率80％。

¹³C NMR：δ154.7，135.3(2C)，116.7(2C)，79.4，77.2，58.0(2C)，40.0，28.5(5C)。

元素分析：Calcd for C₁₅H₂₅NO₂：C，71.67；H，10.02；N，5.57.Found：C，71.49；H，10.21；N，5.50。

表明所得化合物正确。

实施例6、(2S，5R)-2-烯丙基-5-乙炔基吡咯烷-1-碳酸苄酯(式VII-a)的制备

式VII-a

将化合物(式V-a，1.0g，2.72mmol)和苄氧酰氯(1.39g，8.16mmol)的甲苯(5mL)溶液在110℃下加热1小时后冷至80℃。然后加入Et₃N(82mg，8.16mmol)再搅拌0.5小时。将反应体系冷至0℃后加入HCl水溶液(2.0M，20mL)终止反应。用Et₂O(2×10mL)提取。合并的有机相依次用蒸馏水、饱和NaCl水溶液洗涤和无水Na₂SO₄干燥。蒸去溶剂后得到的粗产物经柱层析(硅胶，PE-EtOAc)，得到0.63克(86％)油状的(2S，5R)-2-烯丙基-5-乙炔基吡咯烷-1-碳酸苄酯(式VII-a)。

[α]_D²⁵＝+38.2°(c0.2，CHCl₃)

¹³CNMR：δ154.3，154.0，136.5，134.4，128.2，127.6，127.4，117.1，84.2，83.9，70.3，66.7，66.6，58.0，57.6，48.8，48.5，39.3，38.5，32.0，31.3，29.5，28.8。

元素分析：Calcd for C₁₇H₁₉NO₂：C，75.81；H，7.11；N，5.20.Found：C，75.56；H，7.27；N，5.43。

表明所得化合物正确。

实施例7、(2S，5R)-2-烯丙基-5-(1-丙炔基)吡咯烷-1-碳酸苄酯(式VII-b)的制备

式VII-b

将化合物(式V-b，1.0g，2.62mmol)和苄氧酰氯CbzCl(1.34g，7.86mmol)的甲苯(5mL)溶液在110℃下加热1小时后冷至80℃。然后将体系冷至0℃后加入NaHCO₃水溶液(10％W/V，20mL)终止反应。用Et₂O(2×10mL)提取。合并的有机相依次用蒸馏水、饱和NaCl水溶液洗涤和无水Na₂SO₄干燥。蒸去溶剂后得到的粗产物经柱层析(硅胶，PE-EtOAc)，得到0.53克(71％)油状的(2S，5R)-2-烯丙基-5-乙炔基吡咯烷-1-碳酸苄酯(式VII-b)。

[α]_D²⁵＝+42.6°(c0.2，CHCl₃)

¹³CNMR(50℃)：δ154.2，136.9，134.7，128.1(2C)，127.5，127.4(2C)，116.8，79.5，77.8，66.5，57.7，49.1，39.0，32.1，29.2，3.2。

元素分析：Calcd for C₁₈H₂₁NO₂：C，76.29；H，7.47；N，4.94.Found：C，76.03；H，7.59；N，5.03。

表明所得化合物正确。

实施例8、(2S，5R)-2-烯丙基-5-苯乙炔基吡咯烷-1-碳酸苄酯(式VII-c)的制备

式VII-c

采用与实施例6完全相同的条件，仅将式V-a化合物换为式V-c化合物，得到(2S，5R)-2-烯丙基-5-苯乙炔基吡咯烷-1-碳酸苄酯(式VII-c)，产率81％。

[α]_D²⁵＝+78.9°(c0.2，CHCl₃)

¹³CNMR(60℃)：δ154.4，137.0，134.7，131.6(2C)，128.3(2C)，128.1(2C)，128.0(2C)，127.7，127.6，123.2，117.1，89.9，82.5，66.8，58.0，49.7，39.0，32.3，29.4。

元素分析：Calcd for C₂₃H₂₃NO₂：C，79.97；H，6.71；N，4.05.Found：C，79.69；H，6.64；N，4.17。

表明所得化合物正确。

实施例9、(2S，6R)-2-烯丙基-6-乙烯基哌啶-1-碳酸苄酯(式VII-d)的制备

式VII-d

采用与实施例6完全相同的条件，仅将式V-a化合物换为式V-d化合物，得到(2S，6R)-2-烯丙基-6-乙烯基哌啶-1-碳酸苄酯(式VII-d)，产率83％。

[α]_D²⁵＝-46.5°(c0.2，CHCl₃)

¹³CNMR(50℃)：δ148.1，132.5，129.9，127.9，121.2(2C)，120.6(2C)，120.5，109.8，107.3，59.5，53.6，51.4，32.4，23.4，21.9。

元素分析：Calcd for C₁₇H₂₁NO₂：C，75.25；H，7.80；N，5.16.Found：C，74.96；H，7.74；N，5.23。

表明所得化合物正确。

实施例10、(2S，5R)-2，5-二烯丙基吡咯烷-1-碳酸苄酯(式VII-e)的制备

式VII-e

采用与实施例6完全相同的条件，仅将式VII-a化合物换为式VII-e化合物，得到(2S，5R)-2，5-二烯丙基吡咯烷-1-碳酸苄酯(式VII-e)，产率76％。

¹³CNMR：δ155.2，137.0，135.0(2C)，128.4(2C)，127.8，127.7(2C)，117.1(2C)，66.6，58.5，58.0，39.9，39.2，28.8，28.3。

元素分析：Calcd for C₁₈H₂₃NO₂：C，75.76；H，8.12；N，4.91.Found：C，75.51；H，8.04；N，5.10。

表明所得化合物正确。