涩肠止泻结肠定位肠溶药物制剂及其制备方法

摘要

涩肠止泻结肠定位肠溶药物制剂及其制备方法，属于结肠定位肠溶药物制剂技术领域。该制剂的有效成分为蒙脱石、岩陀，采用结肠溶包衣材料进行包衣处理，使该药物在上消化道不崩解、不释放；该制剂到达结肠部位后，迅速崩解并释放药物，使药物能够直接与肠道病灶部位接触提高疗效。

说明书

技术领域

本发明涉及一种结肠定位肠溶药物制剂，具体涉及涩肠止泻结肠定位肠溶药物制剂及其制备方法。

背景技术

蒙脱石药物，具有层纹状结构及非均匀性电荷分布，对消化道病毒、病菌及其产生的毒素有固定的抑制作用，对消化道黏膜有很强的覆盖能力，并通过与粘液糖蛋白相互结合，从质和量两方面修复，提高粘膜屏障对攻击因子的防御功能。蒙脱石不进入血液循环系统，并连同所固定的攻击因子通过消化道自身的蠕动排出体外，蒙脱石不影响X光检查，不改变大便的颜色，不改变正常的肠蠕动。

岩陀系苗药习用药材，性味苦、涩，平。功能主治为解热、祛风，收敛。用于肠炎、痢疾、外伤出血。蒙脱石与岩陀联合组方，有利于肠道功能的恢复。

目前，市场上使用涩肠止泻散的药物剂型为散剂，为了提高治疗结肠炎效果，临床上也采用保留涩肠止泻散灌肠给药，以利于结肠病变部位直接、较长时间接触。故临床治疗效果较佳。但灌肠给药患者十分痛苦，医护人员工作量大，且使用不方便，因而患者顺应性差。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种药效好、患者顺应性强的涩肠止泻结肠定位肠溶药物制剂及其制备方法。

本发明的涩肠止泻结肠定位肠溶药物制剂有效成分为蒙脱石和岩陀。该制剂为片剂或胶囊剂。

该制剂还包括药用辅料，主要有粘合剂，润滑剂等。粘合剂选自淀粉、羧甲基淀粉钠或微晶纤维素。润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉。

该制剂有外包衣膜，包衣液成分为聚丙烯酸树脂III、邻苯二甲酸二丁酯、滑石粉、钛白粉及乙醇。其中乙醇优选80％乙醇。

优选的，所述片剂组分如下，均为重量份：

(1)片芯处方：

蒙脱石      500～1000份

岩陀        833～1667份

粘合剂      10～50份

润滑剂      0.5～5份

(2)包衣液处方：

聚丙烯酸树脂III     30～200份

邻苯二甲酸二丁酯    2.5～20份

钛白粉              8～50份

滑石粉              8～50份

乙醇                500～1000份。

优选的，所述胶囊剂组分如下，均为重量份：

(1)胶囊内容物处方：

蒙脱石    500～750份

岩陀      833～1250份

粘合剂    10～50份

润滑剂    0.5～5份

按以上处方，装入普通胶囊，并用下列包衣液进行包衣；或装入已用下列包衣液包衣的结肠溶胶囊中；

(2)包衣液处方：

聚丙烯酸树脂III    30～200份

邻苯二甲酸二丁酯   2.5～20份

滑石粉             8～50份

乙醇               500～1000份。

一种涩肠止泻结肠定位药物制剂的制备方法，步骤如下：

(a)岩陀药材的预处理；

称取岩陀药材粉碎成粗粉，用80％乙醇浸泡三次，第一次，浸泡48小时，浸泡用乙醇用量为药材重量的5～10倍，第二次与第三次浸泡24小时，乙醇用量为岩陀重量的3～5倍，合并三次的浸泡液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.10～1.20/50～60℃的浸膏。加盐酸调节pH值至2，静置过夜，滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.20～1.40/50～60℃的稠膏，加5倍量80％乙醇使溶解，加活性炭脱色，滤过，滤液浓缩至原稠膏体积的1/2，静置，滤过，得结晶沉淀在80℃以下干燥，粉碎成细粉；

(b)片剂的制备：

将处理后的岩陀与蒙脱石及粘合剂混按上述片剂处方合均匀后，用80％乙醇制软材、制粒、干燥、整粒，加润滑剂混合压片；按上述包衣液处方配制包衣液，对压片进行包衣，即得涩肠止泻结肠定位肠溶片；

(c)胶囊剂的制备：

称取蒙脱石、岩陀和其他成分按胶囊内容物处方混匀制粒，装入普通胶囊；按上述包衣液处方配制包衣液，对胶囊进行包衣，即得涩肠止泻结肠定位肠溶胶囊。

优选的，所述的包衣参数为：包衣流速2.6ml/min，进口温度40℃，喷压1.3kgf/cm²。

本发明的涩肠止泻结肠定位肠溶片体外溶出度：37℃人工胃液中2hrs，包衣膜完好，片子不崩解；pH6.8人工肠液中3hrs，包衣膜完好，片子不崩解；pH7.8人工结肠液中，1hr溶出85％以上。

本发明的涩肠止泻结肠定位肠溶胶囊体外溶出度：37℃人工胃液中2hrs，囊壳完好，胶囊不崩解；pH6.8人工肠液中3hrs，囊壳完好，胶囊不崩解；pH7.8人工结肠液中，1hr溶出85％以上。

本发明涩肠止泻结肠定位肠溶片和涩肠止泻结肠定位肠溶胶囊，均采用包装硫酸钡示踪制剂进行人体内跟踪试验，X-ray检查拍片记录结果表明：人体所服的硫酸钡示踪制剂均在回盲肠部位崩解。

本发明应用特选的辅料，根据人体胃、小肠和结肠各部位pH值的不同。使之在结肠pH环境下崩解，释放药物。制备成涩肠止泻结肠定位制剂，达到结肠定位的目的。此种制剂在上消化道不崩解、不释放，到达小肠末端，结肠部位之际崩解并释放药物，药物相对集中分布于结肠部位，与肠道病灶部位直接接触提高疗效。本试验设计含硫酸钡示踪制剂，进行人体X-ray跟踪，以确定该制剂在人体内崩解部位。试验结果表明，该结肠定位制剂在人体回、盲肠部位定向崩解释放。

具体实施方式

实施例1.涩肠止泻结肠定位肠溶片

片芯处方：(1000片)

蒙脱石    500.0g

岩陀      833.3g

淀粉      10.0g

硬脂酸镁  2.5g

包衣液处方：

聚丙烯酸树脂III    35.0g

邻苯二甲酸二丁酯   3.5g

钛白粉             8.0g

滑石粉             8.0g

80％的乙醇         680g

制备方法，步骤如下：

(a)岩陀药材的预处理；

称取岩陀药材粉碎成粗粉，用80％乙醇浸泡三次，第一次，浸泡48小时，浸泡用乙醇用量为8倍药材量，第二次与第三次浸泡24小时，乙醇用量为岩陀重量的4倍，合并三次的浸泡液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度1.10～1.20/50～60℃的浸膏。加盐酸调节pH值至2，静置过夜，滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.20～1.40/50～60℃的稠膏，加5倍量80％乙醇使溶解，加活性炭脱色，滤过，滤液浓缩至原稠膏体积的1/2，静置，滤过，得结晶沉淀在80℃以下干燥，粉碎成细粉；

(b)片剂的制备：

将处理后的岩陀与蒙脱石及粘合剂按片芯处方混合均匀后，用80％乙醇制软材、制粒、干燥、整粒，加润滑剂混合压片；按包衣液处方配制包衣液，对压片进行包衣，即得涩肠止泻结肠定位肠溶片；包衣参数：包衣液的流速2.6ml/min，进口温度40℃，喷压1.3kgf/cm²，包衣增重6～10％。

实施例2.涩肠止泻结肠定位肠溶片

片芯处方：(1000片)

蒙脱石         500g

岩陀           833.3g

羧甲基淀粉钠   30g

硬脂酸镁       2.5g

包衣液处方：

聚丙烯酸树脂III50g

邻苯二甲酸二丁酯    16g

钛白粉              40g

滑石粉              40g

80％的乙醇          850g

制备方法同实施例1，包衣增重6～10％。

实施例3.涩肠止泻结肠定位肠溶片

片芯处方：(1000片)

蒙脱石    500g

岩陀      833.3g

淀粉      30g

硬脂酸镁  3g

包衣液处方：

聚丙烯酸树脂III         100g

邻苯二甲酸二丁酯        10g

钛白粉                  50g

滑石粉                  50g

80％的乙醇              850g

包衣参数：

包衣液的流速            2.6ml/min

进口温度                40℃

喷压                    1.3kgf/cm²

制备方法同实施例1，包衣增重6～10％。

实施例4.涩肠止泻结肠定位肠溶片

片芯处方：(1000片)

蒙脱石              1000g

岩陀                1667g

微晶纤维素          10g

滑石粉              5g

包衣液处方：

聚丙烯酸树脂III     50g

邻苯二甲酸二丁酯    2.4g

钛白粉              30g

滑石粉              30g

80％的乙醇          850g

制备方法同实施例1，包衣增重3～6％。

实施例5.涩肠止泻结肠定位肠溶片

片芯处方：

蒙脱石            500g

岩陀               833.3g

微晶纤维素         10g

硬脂酸镁           2.5g

包衣液处方：

聚丙烯酸树脂III    50g

邻苯二甲酸二丁酯   2.4g

钛白粉             35g

滑石粉             35g

80％的乙醇         850g

制备方法同实施例1，包衣增重3～6％。

实施例6.涩肠止泻结肠定位肠溶片

片芯处方：(1000片)

蒙脱石             750g

岩陀               1200g

微晶纤维素         30g

硬脂酸镁           3g

包衣液处方：

聚丙烯酸树脂III   50g

邻苯二甲酸二丁酯  3.5g

钛白粉            8g

滑石粉            8g

80％的乙醇        680g

制备方法同实施例1，包衣增重6～10％。

实施例7.涩肠止泻结肠定位肠溶胶囊

胶囊内容物处方：(1000粒)

蒙脱石            750g

岩陀              1200g

淀粉              30g

硬脂酸镁          4g

按以上处方，装入普通胶囊，并用下列包衣液进行包衣；包衣液的流速2.6ml/min，进口温度40℃，喷压1.3kgf/cm²，包衣增重6～10％。

包衣液处方：

聚丙烯酸树脂III     100g

邻苯二甲酸二丁酯    2.4g

滑石粉              45g

80％的乙醇          680g。

岩陀药材的预处理同实施例1。

实施例8.涩肠止泻结肠定位肠溶胶囊

胶囊内容物处方：

蒙脱石        500g

岩陀          833g

淀粉          10g

硬脂酸镁      1g

按以上处方，装入普通胶囊，并用下列包衣液进行包衣；包衣液的流速2.6ml/min，进口温度40℃，喷压1.3kgf/cm²，包衣增重6～10％。

包衣液处方：

聚丙烯酸树脂III            60g

邻苯二甲酸二丁酯           3.4g

滑石粉                     10g

80％的乙醇                 700g。

岩陀药材的预处理同实施例1。

以下是本发明的涩肠止泻结肠定位肠溶药物制剂的临床试验病例。

病例1：李某某，男，57岁，病史：肠易激综合症。服用本制剂前病人的临床表现为：腹痛、腹泄、大便不定时，大便呈水样状，大便次数平均每天达6余次，腹部有胀痛，采用本制剂治疗15天后，病人的腹痛减轻，胀痛感减缓，大便已成形，并且大便次数明显减少，每天2次左右。

病例2：赵某，女，47岁，病史：结肠炎。服用本制剂前病人的临床表现为：腹部胀痛、腹泄，大便不定时，大便呈稀状，大便次数平均每天5-6次左右，服用本制剂治疗15天后，病人的腹部胀痛症状消失，大便成形，大便次数明显减少，平均每天1-2次。

病例3：张某，男，52岁，病史：结肠炎。服用本制剂前病人的临床表现为：腹痛、腹胀、大便不规律，腹痛下坠，大便呈粘脓状，大便次数达5-7余次，病人非常痛苦，服用本制剂治疗15天后，病人的腹痛已经明显缓解，腹痛下坠感消失，大便成形，大便有规律，平均每天1-2次左右，临床表现消失。

病例4：王某某，男，39岁，病史：结肠炎。服用本制剂前的临床表现为：腹部胀痛，大便不规律，并经常的腹泻，大便次数3-5次以上，不敢到外地出差，给工作带来了极大不便，服用本制剂15天后，病人的腹部胀痛感消失，大便的规律性增加，大便成型好，大便的次数也明显减少。其他临床表现好转。

病例5，田某某，女，32岁，病史：肠易激综合症。服用本制剂前的临床表现为：腹部胀痛，小腹有下坠感，大便不规律，不成形，呈水样状，服用本制剂治疗15天后，病人的腹部胀痛、下坠感明显减轻，大便成形，大便次数也有原来的每天7-8次减少到每天2次左右，病人临床表现明显好转。

病例6：任某，男，42岁，病史：肠易激综合症。服用本制剂前的临床表现为：腹部胀痛强，大便不规律呈水样，经常的腹泻，大便次数4-5次。给工作带来了极大不便，服用本制剂治疗15天后，病人的腹部胀痛感消失，大便的规律性增加，大便成型好，大便的次数正常。其他临床好转。

病例7：吴某某，男，31岁，病史：结肠炎。服用本制剂前的临床表现为：腹部胀痛，有下坠感，大便不规律，不成型，大便次数3次以上，服用本制剂15天后，病人的腹部胀痛感消失，大便的规律性增加，成型好。其他临床表现好转。

病例8：田某，男，29岁，病史：结肠炎。服用本制剂前的临床表现为：腹胀腹痛，大便无规律，用抗生素治疗但经常复发，大便次数3-4次，服用本制剂15天后，病人的腹部胀痛感消失，大便的规律性增加，大便成型好，其他临床表现趋于好转。

病例9：高某某，女，47岁，病史：结肠炎。服用本制剂前的临床表现为：腹部胀痛，大便不规律，并经常的腹泻，大便次数3-5次以上，不敢到外地出差，给工作带来了极大不便，服用本制剂15天后，病人的腹部胀痛感消失，大便的规律性增加，大便成型好，大便的次数也明显减少。其他临床好转。

病例10：闫某，男，52岁，病史：结肠炎。服用本制剂前的临床表现为：腹痛、腹泄、大便不定时，大便呈水样状，大便次数3次以上，服用本制剂15天后，病人的腹部胀痛、腹泻消失，大便的正常，大便成型好，临床表现好转。

病例11：姜某某，男，46岁，病史：结肠炎。服用本制剂前的临床表现为：腹部胀痛，有下坠感，腹泻大便不成型，大便次数3-4次，服用本制剂15天后，病人的腹部胀痛感、下坠感消失，大便成型好，大便的次数也明显减少。其他临床好转。