公开/公告号CN101029068A
专利类型发明专利
公开/公告日2007-09-05
原文格式PDF
申请/专利权人 西安凯迪兰科技有限公司;
申请/专利号CN200710017653.0
发明设计人 陆咏;
申请日2007-04-09
分类号C07H19/073;
代理机构西安智邦专利商标代理有限公司;
代理人王少文
地址 710054 陕西省西安市雁翔路99号交大科技园博源大厦B512
入库时间 2023-12-17 18:59:03
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2014-05-28
未缴年费专利权终止 IPC(主分类):C07H19/073 授权公告日:20100623 终止日期:20130409 申请日:20070409
专利权的终止
2010-06-23
授权
授权
2010-05-26
专利申请权的转移 IPC(主分类):C07H19/073 变更前: 变更后: 登记生效日:20100415 申请日:20070409
专利申请权、专利权的转移
2007-10-31
实质审查的生效
实质审查的生效
2007-09-05
公开
公开
技术领域
本发明涉及一种2’,3’-二脱氧-3’-脱氧胸苷的合成方法。
背景技术
2’,3’-二脱氧-3’-脱氧胸苷(俗称司他夫定)是一种高效低毒价廉的抗爱滋病新药。专利文献及合成方法较多,但近年来由于国家对抗爱滋病药物限制价格的政策。要求原料药的合成必须大幅度降低成本,才能适应市场的大量需求。而常用的合成方法是将2’,3’-二脱氧-2’,2’-二脱氧胸苷加入二甲基亚砜中,再加入叔丁醇钾,搅拌反应10h,减压蒸出二甲基亚砜,得粗品。粗品用丙酮重结晶。在最后一步消除反应中采用高沸点溶剂二甲基亚砜(沸点189℃),这种溶剂由于沸点高,回收溶剂所需温度过高,要消耗大量能源,造成产物大量分解,而且残留在产品中的溶剂很难回收完全,颜色加重,影响产品质量,严重影响产品的质量和色泽。而且这些溶剂价格昂贵。另外,由于采用高沸点溶剂,使后处理工艺复杂苛刻,设备利用率低,收率降低,成本增加,一次性投资加大。
原工艺均以叔丁醇钾为催化剂,该催化剂活性低,反应时间长达10小时,且不稳定,导致生产成本居高不下,产物价格昂贵。
发明内容
本发明提出了一种2’,3’-二脱氧-3’-脱氧胸苷的合成方法,它解决了现有合成方法溶剂很难回收、催化剂活性低、工艺复杂、原料价格昂贵的技术问题。
本发明的技术解决方案是:
一种2’,3’-二脱氧-3’-脱氧胸苷的合成方法,包括以下步骤:
1]生成中间体2,3’-二脱氧-2’,2’-二脱氧胸苷;
2]按照1Kg催化剂溶于20~40L溶剂的比例,将催化剂溶于溶剂中,搅拌至充分溶解;所述溶剂为低沸点溶剂,包括低碳醇、甲醇、乙醇、四氢呋喃或甲醇-四氢呋喃,所述催化剂包括NaOH、NaH或甲醇钠;
3]按照催化剂∶中间体=1∶3的重量比,在溶剂中加入中间体2,3’-二脱氧-2’,2’-二脱氧胸苷,40℃~50℃条件下反应1h;
4]减压回收溶剂,余物用乙醇-苯混合溶剂重结晶,得产物司他夫定。
上述将催化剂溶于溶剂中的比例具体为1Kg催化剂溶于30L溶剂。
上述生成中间体的方法具体是用甲烷磺酰氯将3’,5’位羟基保护,得到3’,5’-二甲烷磺酰胸苷,然后在强碱作用下生成中间体2,3’-二脱氧-2’,2’-二脱氧胸苷。
上述强碱具体为氢氧化锂。
本发明方法的优点是:
1、生产成本大幅降低。本发明采用低沸点溶剂-如低碳醇的沸点为68℃,易回收,节省了大量能源,较大地简化了后处理工序,提高了设备利用率,大量节省了设备一次性投资。提高了产品的质量,大幅度降低了生产成本。本发明采用高效价廉催化剂,高活性催化剂,可大幅度缩短反应时间,提高收率,降低成本,节省能源。
2、反应时间短。新工艺可比原工艺节省三倍以上的能源,一次性设备投资减少三分之一,反应时间缩短三倍,催化剂成本降低3-10倍,
3、收率提高。本发明的收率由背景技术中合成方法的90%提高到95%。
具体实施方式
本发明提供了多种胸苷法合成司他夫定的方法:
实施例1:将20Kg的NaOH溶于600L的低碳醇中,搅拌至充分溶解,再加入60Kg中间体(2’,3’-二脱氧-2’,2’-二脱氧胸苷),40-50℃反应1h。减压回收溶剂,余物用乙醇-苯混合溶剂重结晶。冷却、静置、过滤、干燥,得白色粉末状结晶固体司他夫定57kg,收率95%。mp166-167℃.文献mp165-167℃.HPLC(面积归一化法)测定含量为99.6%。紫外光谱
λmax266nm,ξ=13.6×103,λmax235nm,ξ=3.32×103,,MS质谱m/EC10H12N2O4=224(M+);核磁共振HNMR(DMSO-d6)£:1.71(s,3H,CH3),3.59-3.62(m,2H,H-5′),4.76(s,1H,H-4′),5.02(s,1H,OH),5.90(d,j=5.7H2,1H,H-2′),6.38(d,j=5.7H2,1H,H-3′),6.80-6.83(m,1H,H-1′),7.64(s,1H,H-6),11.37(S,1H、NH)。证明产物为司他夫定。
实施例2:将20Kg的NaOH溶于600L的THF(四氢呋喃)中,搅拌至充分溶解,再加入60Kg中间体,40-50℃反应1h。减压回收溶剂,余物用乙醇-苯混合溶剂重结晶。冷却、静置、过滤、干燥,得白色粉末状结晶固体司他夫定56.4kg,收率94%。mp166-167℃.文献mp165-167℃.HPLC(面积归一化法)测定含量为99.7%。紫外光谱
λmax266nm,ξ=13.6×103,λmax235nm,ξ=3.32×103,,MS质谱m/EC10H12N2O4=224(M+);核磁共振HNMR(DMSO-d6)£:1.71(s,3H,CH3),3.59-3.62(m,2H,H-5′)、4.76(s,1H,H-4′),5.02(s,1H,OH),5.90(d,j=5.7H2,1H,H-2′),6.38(d,j=5.7H2,1H,H-3′),6.80-6.83(m,1H,H-1′),7.64(s,1H,H-6),11.37(S,1H、NH)。证明产物为司他夫定。
实施例3:将20Kg的NaOH溶于600L的乙醇中,搅拌至充分溶解,再加入60Kg中间体,40-50℃反应1h。减压回收溶剂,余物用乙醇-苯混合溶剂重结晶。冷却、静置、过滤、干燥,得白色粉末状结晶固体司他夫定57.6kg,收率96%。mp166-167℃.文献mp165-167℃.HPLC(面积归一化法)测定含量为99.2%。紫外光谱
λmax266nm,ξ=13.6×103,λmax235nm,ξ=3.32×103,,MS质谱m/EC10H12N2O4=224(M+);核磁共振HNMR(DMSO-d6)£:1.71(s,3H,CH3),3.59-3.62(m,2H,H-5′)、4.76(s,1H,H-4′),5.02(s,1H,OH),5.90(d,j=5.7H2,1H,H-2′),6.38(d,j=5.7H2,1H,H-3′),6.80-6.83(m,1H,H-1′),7.64(s,1H,H-6),11.37(S,1H、NH)。证明产物为司他夫定。
实施例4:将20Kg的NaOH溶于600L的甲醇∶THF=1∶1的混合溶剂中,搅拌至充分溶解,再加入60Kg中间体,40-50℃反应1h。减压回收溶剂,余物用乙醇-苯混合溶剂重结晶。冷却、静置、过滤、干燥,得白色粉末状结晶固体司他夫定57kg,收率95%。mp166-167℃.文献mp165-167℃.HPLC(面积归一化法)测定含量为99.5%。紫外光谱
λmax266nm,ξ=13.6×103,λmax235nm,ξ=3.32×103,,MS质谱m/EC10H12N2O4=224(M+);核磁共振HNMR(DMSO-d6)£:1.71(s,3H,CH3),3.59-3.62(m,2H,H-5′)、4.76(s,1H,H-4′),5.02(s,1H,OH),5.90(d,j=5.7H2,1H,H-2′),6.38(d,j=5.7H2,1H,H-3′),6.80-6.83(m,1H,H-1′),7.64(s,1H,H-6),11.37(S,1H、NH)。证明产物为司他夫定。
实施例5:将20Kg的甲醇钠溶于600L的甲醇∶THF=1∶1的混合溶剂中,搅拌至充分溶解,再加入60Kg中间体,40-50℃反应1h。减压回收溶剂,余物用乙醇-苯混合溶剂重结晶。冷却、静置、过滤、干燥,得白色粉末状结晶固体司他夫定56.4kg,收率94%。mp166-167℃.文献mp165-167℃.HPLC(面积归一化法)测定含量为99.2%。紫外光谱
λmax266nm,ξ=13.6×103,λmax235nm,ξ=3.32×103,,MS质谱m/EC10H12N2O4=224(M+);核磁共振HNMR(DMSO-d6)£:1.71(s,3H,CH3),3.59-3.62(m,2H,H-5′)、4.76(s,1H,H-4′),5.02(s,1H,OH),5.90(d,j=5.7H2,1H,H-2′),6.38(d,j=5.7H2,1H,H-3′),6.80-6.83(m,1H,H-1′),7.64(s,1H,H-6),11.37(S,1H、NH)。证明产物司他夫定。
实施例6:将20Kg的NaH溶于600L的甲醇中,搅拌至充分溶解,再加入60Kg中间体,40-50℃反应1h。减压回收溶剂,余物用乙醇-苯混合溶剂重结晶。冷却、静置、过滤、干燥,得白色粉末状结晶固体司他夫定57kg,收率95%。mp166-167℃.文献mp165-167℃.HPLC(面积归一化法)测定含量为99.6%。紫外光谱
λmax266nm,ξ=13.6×103,λmax235nm,ξ=3.32×103,,MS质谱m/EC10H12N2O4 224(M+);核磁共振HNMR(DMSO-d6)£:1.71(s,3H,CH3),3.59-3.62(m,2H,H-5′)、4.7(s,1H,H-4′),5.02(s,1H,OH),5.90(d,j=5.7H2,1H,H-2′),6.38(d,j=5.7H2,1H,H-3′),6.80-6.83(m,1H,H-1′),7.64(s,1H,H-6),11.37(S,1H、NH)。证明产物司他夫定。
本发明原理:胸苷法采用胸苷作为原料,首先用甲烷磺酰氯将3’,5’位羟基保护,得到3’,5’-二甲烷磺酰胸苷,然后在强碱如氢氧化锂作用下生成中间体2,3’-二脱氧-2’,2’-二脱氧胸苷。最后中间体在NaOH作用下开环(消除)反应生成产物司他夫定。回收溶剂时减压的目的是利于溶剂挥发,且降低温度可保护反应生成产物。本发明方法对上述各种溶剂、催化剂均有共性。
本发明方法反应过程如下:
机译: 2,3-二脱氧肌苷,2,3-二脱氧-2,3-二脱氢胸苷和2,3-二脱氧-2-氟肌苷的抗病毒,高水溶性,稳定的结晶盐
机译: 2',3'-二脱氧肌苷一水合物2',3'-二脱氧-2',3'-二脱氢胸苷一水合物和2',3'-二脱氧-2'-氟肌苷半水合物的抗病毒高水溶性稳定结晶盐
机译: 2',3'-二脱氧肌苷一水合物,2',3'-二脱氧-2',3'-二氢胸苷一水合物和2',3'-二脱氧-2'-氟肌苷半水合物的抗病毒,水溶性,稳定的结晶盐