公开/公告号CN1922181A
专利类型发明专利
公开/公告日2007-02-28
原文格式PDF
申请/专利权人 先灵-普劳有限公司;
申请/专利号CN200480042106.2
申请日2004-12-22
分类号C07D487/04;A01N1/00;A61K31/50;A61P33/00;
代理机构中国专利代理(香港)有限公司;
代理人邹雪梅
地址 瑞士卢塞恩
入库时间 2023-12-17 18:16:49
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2014-02-19
未缴年费专利权终止 IPC(主分类):C07D487/04 授权公告日:20100120 终止日期:20121222 申请日:20041222
专利权的终止
2010-01-20
授权
授权
2007-04-25
实质审查的生效
实质审查的生效
2007-02-28
公开
公开
相关申请的相互参考
本申请为非临时申请，根据35U.S.C.§119(e)要求2003年12月31日提交的美国临时申请系列号60/533,729的优先权，其内容通过引用整体结合到本文中。
发明背景
发明领域
本发明涉及咪唑并[1，2-b]哒嗪化合物控制动物中的寄生虫的用途，以及使用该化合物治疗动物中的寄生虫侵袭的方法。
背景
控制动物寄生虫是重要的，尤其在畜牧业领域，以及对于伴侣动物。由于对现有种类杀寄生虫药如苯并咪唑和伊维菌素的逐渐增强的抗性，现有治疗方法正受到损害。因此，需要发现和/或鉴定新的更有效的方法以控制动物的寄生虫。
在化学文献中已报道了咪唑并[1，2-b]哒嗪环系统衍生物，这种化合物的某些常规合成路线已有综述[Hajos，G.，Riedl，Z.，Science ofSynthesis，2002，12，613-678；Barlin，G.B.，Journal of Heterocyclicchemistry，1998，35，1205]。对某些咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物也已报道了某些药物有用的生物活性[Barlin，G.B.，Journal of Heterocyclicchemistry，1998，35，1205]。然而，在寄生虫控制的一般领域中，US3,905,974公开了式A化合物
式A
其中
X选自羟基、巯基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷硫基、邻苯二甲酰亚氨基低级烷氧基、苯基低级烷氧基、低级烷氧基低级烷氧基、羟基低级烷氧基、低级烯氧基、卤代苯甲酰低级烷氧基；
Z为硝基；
Y为氢或低级烷基，其中“低级”烷基是具有1-4个碳原子的烷基。该化合物被提到具有抗原虫活性，如抗阿米巴和抗毛滴虫活性。
Fabio，Lanzilotti和Lang，Journal of Labelled Compounds andRadiopharmaceutical，1978，XV，407-412，公开了另一种式A化合物，其中X为丙氧基，Y为氢，Z为硝基。据说该化合物显示出杀阿米巴原虫和杀毛滴虫的活性。
Townsend，Mourad和Wise，Journal of Heterocyclic Chemistry，1992，29，1583-1592，描述了一组对应式A的化合物，被认为是潜在的抗丝虫剂。在这些化合物中，X为CH3、CO2H、CO2Me、CO2CH2CH2CH3、CO2CH(CH3)2、CO2C(CH3)3、CONH2、2-噻吩羰基、苯甲酰基或4-氟苯甲酰基；Y为叔丁基或CONHMe；Z为氢或溴。
Townsend，Mourad和Wise，Journal of Heterocyclic Chemistry，1993，30，1365-1375，描述了另一组对应式A的化合物，其被认为是潜在的抗丝虫剂。在这些化合物中，X为苯硫基、苯基亚磺酰基、苯磺酰基、NHCO(2-氟代苯基)、NHCO(3-氟代苯基)、NHCO(4-氟代苯基)、NH2、NHNH2、NHC(＝S)O(i-C3H7)、NHC(＝O)SCH3；Y为甲基、叔丁基或NHCO2CH3；Z为氢。
除前述以外，在本领域中还继续着工作试图发现治疗由寄生虫引起的疾病的改进方法，以及试图鉴定用于治疗和相关目的的化合物。本发明解决这些需求。
本文中引用的任何参考文献不应被解释为承认这种参考用作为本申请的“现有技术”。
发明概述
本发明的一个方面涉及治疗动物中的寄生虫侵袭的方法。这种方法包括给予需要这种治疗的动物有效量的下式的咪唑并[1，2-b]哒嗪化合物或其药物可接受的盐或溶剂合物：
式(I)
其中：
R1为氢、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷氧基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷氧基、(任选取代的)芳氧基、(任选取代的)芳基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(任选取代的)芳基硫基、(任选取代的)芳基(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、(任选取代的)芳基、(任选取代的)杂芳基、(任选取代的)芳基(C1-C6)烷基、杂环基、卤素、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)二烷基氨基、(任选取代的)芳基氨基；
R2、R3和R5独立选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(任选取代的)芳基、(C1-C6)烷硫基甲基、(C1-C6)二烷基氨基甲基、氰基和卤素；
R2和R3共同可以为任选取代的同一稠合碳环或杂环的一部分；
R4为(任选取代的)芳基或(任选取代的)杂芳基。
在本发明的这一方面中，某些优选的化合物包括R4为以下之一的化合物：
其中
R6、R7、R8、R9和R10独立选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷氧基。
R5和R6可以共同为任选取代的同一稠合芳性或非芳性碳环或杂环的一部分；
R6和R7可以共同为任选取代的同一稠合芳性或非芳性碳环或杂环的一部分；
R7和R8可以共同为任选取代的同一稠合芳性或非芳性碳环或杂环的一部分；
n为1或2。
在这种类型的优选实施方案中，咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物为下式之一：
式(II)
式(III)
和
式(IV)
或其药物可接受的盐或其溶剂合物。在本发明的又一方面中，咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物为表1中所列的化合物之一。
在本发明的又一实施方案中，提供了新型的对应下式的咪唑并[1，2-b]哒嗪化合物或其药物可接受的盐或其溶剂合物
式(V) 式(VI)
其中：
R1、R2、R3和R5如上所述；
R6、R7、R8、R9和R10独立选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷氧基；
R11为氢或(C1-C6)烷基。
在本发明的另一个实施方案中，提供了新型的对应下式的咪唑并[1，2-b]哒嗪化合物或其药物可接受的盐或其溶剂合物
式(VII)
其中
R1、R2和R3如上所述；
R7、R8、R9和R10独立选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷氧基；
m为1或2。
在本发明的一个实施方案中，咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物为表2和表3中所列的化合物之一。
在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗和/或预防动物中的寄生虫侵袭的方法，包括给予需要这种治疗的动物有效量的一种或多种式(IV)、(V)或(VI)的咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物。
本发明的又一方面也包括了含有本文描述的新化合物和药物可接受赋形剂的药物组合物，以及制备本文所述化合物的方法。
发明详述
本发明提供了通过给予有效量的本发明的咪唑并[1，2-b]哒嗪化合物，治疗动物中寄生虫侵袭的方法。
本文使用的下述术语按如下定义使用，除非另有说明。
在本说明书中，“任选取代的”是指基团可以被或不被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、芳基、环烷基、烷基环烷基、卤素、氰基、硝基、卤代烷基、卤代芳基、卤代环烷基、羟基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、卤代烷氧基、卤代芳氧基、卤代环烷氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基硫基、杂环基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、酰基、烯基酰基、芳酰基、酰基氨基、烷基磺酰氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基羰基、烷硫基、烷基磺酰基、芳基硫基、芳基磺酰基、氨磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、环烯基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、杂芳基羰基氨基。
单独使用或在复合词如烷氧基、烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基或卤代烷基中使用的烷基，表示直链或支链C1-6烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基或不同的丁基、戊基或己基的同分异构体。
单独使用的或在复合词如芳基烷基或芳氧基或芳基烷氧基中使用的芳基，表示单或多碳环芳环系统，如苯基或萘基。芳环中所有的游离位置都可任选被取代。杂芳基表示5个或6个原子的环状芳族基团，或11-12个原子的双环基团，其具有1、2或3个独立选自O、S或N的杂原子。这种杂原子阻断了碳环结构，并具有足够数目的移位π电子以提供芳香特征，只要该环不含有邻近的氧和/或硫原子。对于6元杂芳环，碳原子可以被任选取代。所有的位置异构体都要考虑，例如，2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。典型的6元杂芳基为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基。对于5元杂芳环，碳原子可以被任选取代。典型的5元杂芳环为呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基和异唑基。所有的位置异构体都要考虑，例如，2-噻吩基和3-噻吩基。双环基团典型地为来自上述命名的杂芳基的苯并稠环系统，如喹啉基、2，3-二氮杂萘基(phthalazinyl)、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基。
“碳环”或“碳环基”表示3-10元、优选5-8元的碳原子环。实例包括环戊基、环己基、苯基和萘基。
杂环基表示含有3-10元，优选5-8元环的基团，环含有1-3个杂原子如氧、氮或硫，其可被取代和/或带有稠环。这种基团的实例包括吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、全部或部分氢化的噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、嗪基、噻嗪基、吡啶基和氮杂环庚烯基。
环烷基表示3-10个碳原子的单碳环或多碳环系统，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。术语环烷氧基表示通过氧原子连接的相同环，例如环戊基氧基和环己基氧基。
环烯基表示3-10个碳原子的不饱和单碳环或多碳环系统，如环戊烯基和环己烯基。
单独或复合词如卤代烷基中的术语“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴或碘。此外，当用于复合词如卤代烷基时，烷基可以部分卤代或全部被相同或不同的卤原子取代。卤代烷基的实例包括-CH2CH2F、-CF2CF3和-CH2CHFCl。
烷氧基表示经氧原子连接到分子其它部分的烷基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和不同的丁氧基、戊氧基和己氧基的异构体。
芳氧基表示经氧原子连接到分子其它部分的芳基，例如苯氧基。芳氧基烷基表示在烷基上有芳氧基取代。烷氧基芳基表示在芳基上有烷氧基取代。
芳基烷氧基表示在烷氧基上有芳基取代，例如苯甲基氧基和2-苯基乙氧基。
烷硫基表示经硫原子连接到分子其它部分的烷基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基，和丁硫基、戊硫基和己硫基的不同异构体。
“有效量”是本文鉴定的以下所需的化合物量：全部或部分减轻或降低这种寄生虫样品中的寄生虫数量，和/或全部或部分降低动物中和/或动物上这种寄生虫的数量，和/或全部或部分抑制动物中或动物上寄生虫侵袭的发展。通过寄生虫样品与该化合物直接或间接接触之前和之后观察或检测寄生虫的数量，容易确定该量，例如通过将物品、表面、树叶或动物与该化合物接触。对于本发明化合物的体内给药，有效量与“药物有效量”同义，其为治疗或改善受治疗动物的寄生虫感染或侵袭的症状或体症的剂量或量。本领域的一名普通技术人员也容易的确定后者的量，例如，通过观察或检测受治疗动物的临床疾病或行为变化，以及通过观察这种治疗后寄生虫数量的相对变化。无论是体内还是体外使用该化合物，第一次应用或给药后，当寄生虫数量降低5％至约100％时，该治疗是有效的。或者，相对于相同的未受治疗样品的寄生虫数量，寄生虫减少的量为约10％至约95％。因此，本发明咪唑并[1，2-b]哒嗪化合物的“治疗有效量”可被认为是足以减少动物中寄生虫数量或预防动物中寄生虫侵袭的量。
本发明的化合物可以一种或多种立体异构体存在。各种异构体包括对映异构体、非对映异构体和几何异构体。本领域的技术人员理解一种立体异构体可比另一种更有效，以及如何分离立体异构体。因此，本发明包含本文所述化合物的混合物、单独的立体异构体和光学活性混合物。
本发明的某些化合物形成药物可接受的酸加盐。通过非限制性实例的方式，它们可形成盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、抗坏血酸盐、马来酸盐、门冬氨酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸或乙磺酸盐、羟基甲磺酸盐或羟基乙磺酸盐。通过游离碱形式与足量的希望的酸接触产生盐，以常规方法制备盐。通过使用合适的稀碱水溶液如稀NaOH、碳酸钾、氨水和碳酸氢钠的水溶液处理该盐，可再生游离碱形式。在某些物理性质上，游离的碱形式区别于它们各自的盐形式，如在极性溶剂中的溶解度，但对于本发明目的，酸式盐在其它方面等价于它们各自的游离碱形式。
在本发明的范围内，所有这种酸式盐都是药物可接受的，对于本发明目的，所有的酸式盐都被认为等价于相应化合物的游离形式。
本发明的化合物和应用于本发明方法中的化合物也可与溶剂分子形成的稳定复合物，其在从化合物上去除非复合的溶剂分子后仍保持完整。本文中这些复合物被认为是“溶剂合物”。本发明化合物的溶剂合物也包括在本发明中。在具体的实施方案中，溶剂分子为水。
本发明的方法包括使用和/或给予上述化合物，其在人类和动物健康中和农业中具有显著的杀寄生虫活性，如作为驱虫剂、体外杀寄生虫药、杀虫剂和杀螨剂。
通常描述为蠕虫病的疾病或一类疾病，是由于动物宿主感染了称为蠕虫的寄生虫。在家畜如猪、绵羊、马、牛、山羊、狗、猫和家禽中，蠕虫病是盛行和严重的经济问题。在蠕虫中，称为线虫的一类蠕虫引起各种动物中广泛并且时常严重的感染。感染上述动物的最常见线虫属为血矛线虫属(Haemonchus)、毛圆线虫属(Trichostrongylus)、胃线虫属(Ostertagia)、细颈线虫属(Nematodirus)、古柏线虫属(Cooperia)、蛔虫(Ascaris)、仰口线虫属(Bunostomum)、结节线虫属(Oesophagostomum)、夏氏线虫属(Chabertia)、鞭虫属(Trichuris)、圆线虫属(Strongylus)、毛线线虫属(Trichonema)、网尾线虫属(Dictyocaulus)、毛细线虫属(Capillaria)、异刺线虫属(Heterakis)、弓蛔虫属(Toxocara)、鸡蛔虫属(Ascaridia)、尾尖线虫属(Oxyuris)、钩口线虫属(Ancylostoma)、钩虫属(Uncinaria)、弓蛔线虫属(Toxascaris)和副蛔虫属(Parascaris)。这些线虫属的某些属，如细颈线虫属、古柏线虫属和结节线虫属主要攻击肠道，而其它属如血矛线虫属和和胃线虫属在胃中更普遍，而再其它属如网尾线虫属在肺中发现。再其它寄生虫可位于机体的其它组织或器官中，如心脏和血管、皮下和淋巴组织等。称为蠕虫病的寄生虫感染导致贫血、营养不良、虚弱、体重减轻以及肠道和其它组织器官壁的严重损害，假如不予治疗，可引起受感染宿主的死亡。本文描述的化合物具有意外的高效抗这些寄生虫的活性，另外也具有抗以下寄生虫的活性：狗中恶丝虫属(Dirofilaria)、啮齿类动物中的Namatospiroides、管状线虫属(Syphacia)和无刺线虫属(Aspiculuris)，动物和禽类的节肢动物体外寄生虫如蜱、螨、虱、蚤、丽蝇、绵羊中的绿蝇(Lucilia)、叮咬昆虫和迁移性双翅昆虫幼虫如牛皮蝇属幼虫(Hypoderma)、马中的胃蝇属(Gastrophilus)和啮齿类动物中的黄蝇(Cuterebra)。
本发明的化合物也用于抗感染人类的寄生虫。人类胃肠道最普通的寄生虫属为钩口线虫属(Ancylostoma)、板口线虫属(Necator)、蛔虫(Ascaris)、类圆线虫属(Strongyloides)、毛细线虫属(Capillaria)、鞭虫属(Trichuris)和蛲虫属(Enterobius)。在血液或胃肠道以外的其它组织和器官中发现的其它医学上重要的寄生虫属为丝虫如吴策线虫(Wuchereria)、布鲁丝虫属(Brugia)、盘尾属(Onchocerca)和罗阿丝虫属(Loa)、龙线虫属(Dracunculus)和肠内蠕虫类圆线虫属(Strongyloides)和毛线虫属(Trichinella)的额外肠内阶段。这些化合物也有抗寄生人的节肢动物、叮咬昆虫和其它引起人类烦扰的双翅昆虫的价值。
通过其它实例和非限制性的方式，本发明的化合物和方法目前被认为在治疗兽医和人类的重要蠕虫方面是有效的，包括下列纲、科和属：
本发明的化合物也具有抗家庭害虫如蟑螂(小蠊属)、衣蛾(Tineola属)、皮蠹(毛皮蠹属)、和家蝇(Musca domestica)的活性。
本发明的化合物也用于抗存储谷物的虫害，如拟谷盗(Triboliumsp.)、粉甲(Tenebrio sp)，用于抗农业虫害如2叶螨(spider mites)(四爪螨属，Tetranychus sp.)、蚜虫(Acyrthiosiphon sp.)，抗迁徙性的直翅目昆虫如蝗虫和生活在植物组织中的昆虫的未成熟阶段。本发明的化合物用作杀线虫剂用于控制土壤线虫和植物寄生虫，如根结线虫属(Meloidogyne spp.)，其可能对农业是重要的。本发明的化合物也具有抗其它植物害虫的活性，如抗南方粘虫(army worm)和墨西哥大豆瓢虫幼虫(beetle larvae)。
本领域普通技术人员理解的是，本发明的方法和化合物不仅用于治疗上面明确提到的疾病，也用于治疗蠕虫病范围内已知的疾病。
本发明的化合物可以单位剂量口服给药，如胶囊剂、大丸剂或片剂，或液体灌服药，用作为哺乳动物中的驱虫药。灌服药通常是活性成分的溶液剂、混悬液或分散剂，通常与助悬剂如膨润土和润湿剂或如赋形剂一起在水中。一般而言，灌服药也含有消泡剂。灌服制剂通常含有约0.001-0.5％(重量)的活性化合物。优选的灌服制剂可含有0.01-0.1％重量。胶囊剂和大丸剂包含活性成分，其与载体如淀粉、滑石粉、硬脂酸镁或磷酸二钙混合。
当希望以干固体单位剂型给予本发明的化合物时，通常应用含有希望量活性化合物的胶囊剂、大丸剂或片剂。通过将活性成分与合适的微小分散的稀释剂、填充剂、崩解剂和/或粘合剂如淀粉、乳糖、滑石粉、硬脂酸镁、糊精等完全均匀的混合，制备这些剂型。关于这些剂型的总重和抗寄生虫药的含量，这些单位剂型可广泛变化，取决于各因素例如所要治疗的宿主动物类型、感染的严重性和类型以及宿主的体重。当通过动物饲料给予活性化合物时，活性成分就要在饲料中完全分散，或用作顶肥或以片剂形式添加到最后的饲料中或任选分别给予。或者，可胃肠外给予动物本发明的抗寄生虫化合物，例如，通过intraruminal、肌内、气管内或皮下注射，其中活性成分溶于或分散于液体载体中。对于胃肠外给药，活性成分要适当地于可接受的载体混合，优选各种植物油如花生油、棉籽油等。也使用其它的胃肠外载体，如使用丙酮缩甘油(solketal)、甘油缩甲醛和水溶性胃肠外制剂制备的有机制品。将选择的本发明活性成分溶于或悬浮于胃肠外的制剂中进行给药。这种制剂通常含有0.005-5％重量的活性化合物。
尽管发现本发明的抗寄生虫剂最初用于治疗和/或预防蠕虫病，它们也用于预防和治疗由其它寄生虫引起的疾病，其它寄生虫如节肢动物寄生虫如蜱、虱、蚤、螨和家畜和家禽中其它叮咬昆虫。它对治疗存在于其它动物(包括人类)中的寄生虫疾病也是有效的。为最佳结果使用的最适量当然取决于应用的具体化合物、要治疗的动物种类和寄生虫感染或侵袭的类型和严重度。一般而言，通过口服给予每kg动物体重约0.001-10mg的本发明化合物，这种总剂量一次给予或在相对短的周期如1-5天内以分剂量给予，可获得好的结果。在动物中通过单剂量给予每kg体重约0.025-0.5mg的本发明公开的化合物，获得这些寄生虫的良好控制。需要抵抗再次感染时给予重复治疗，取决于寄生虫的种类和使用的养殖技术。对给予动物这些物质的技术为兽医领域的技术人员已知。给予的本发明化合物的确切量当然将取决于若干因素，包括选择的具体化合物、所治疗的动物、感染动物的寄生虫、感染的严重度等，从业人员考虑所有这种因素而计算出需要的有效量，而不需要过多实验。
当本文描述的化合物作为饲料组分给予动物、或溶于或悬浮于饮用水中给予动物时，提供的组合物中活性化合物或组分完全分散在惰性载体或稀释剂中。惰性载体是指不与抗寄生虫剂发生反应并可安全给予动物的载体。优选的是，对于饲料给予的载体是或可以是动物饲料的组成部分。
合适的组合物包括预混合物或补充物，其中活性成分以相对大量存在，且其适合直接喂给动物，或直接添加到饲料中，或在中间稀释或掺合步骤后添加到饲料中。适合这种组合物的典型载体或稀释剂包括，例如，蒸馏器干燥的谷物、玉米面、柑桔渣、发酵残余物、磨碎的牡蛎壳、小麦粉头(shorts)、糖蜜溶液、玉米穗碎粉、可食用的大豆碾磨饲料、大豆粗碾粉、压碎的石灰石等。通过如下方法如碾磨、搅拌、磨碎或翻转，将本发明的活性化合物完全分散在载体中。含有约0.005-2.0％重量的活性化合物的组合物特别适合作为预混合的饲料。直接喂给动物的饲料补充物含有约0.0002-0.3％重量的活性化合物。
将这些添加剂加到动物饲料中，其量使得最终饲料的活性化合物浓度达到希望治疗和控制寄生虫疾病的浓度。尽管活性化合物的希望浓度根据上述因素以及具体使用的本发明衍生物而有所不同，为了获得预期的抗寄生虫结果，通常喂予的本发明所述化合物在饲料中的浓度在0.00001-0.002％之间。本发明的化合物也用于抗农业害虫，这些害虫对生长中或存储中的农作物产生损害作用。使用已知的技术如喷雾、粉剂、乳剂等，将该化合物施用于生长中的或存储的农作物，以有效保护农作物免受这些农业害虫的伤害。
在本发明的某些方面中，本发明的化合物可使用本领域普通技术人员显而易见的技术和/或通过使用下列某些化学文献参考中所述的方法所制得。在其它方面，下面描述了反应方案和方法中所述的方法。用于本发明的某些化合物也通过随后的制备实施例所例证，其不应该被解释为限制了本公开的范围。本发明范围内的替代性机制途径和类似的结构对本领域技术人员是显而易见的。
许多式(I)化合物的合成方法通常如方案1所示从式(8)的3-氨基-6-氯哒嗪衍生物开始，其中R1为(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷氧基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷氧基、(任选取代的)芳氧基、(任选取代的)芳基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基：
方案1
因此，通过非限制性实例的方式，式(8)的3-氨基-6-氯哒嗪衍生物与合适的醇或酚的碱金属盐反应，获得式(9)化合物，其中R1为(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷氧基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷氧基、(任选取代的)芳氧基、(任选取代的)芳基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基。通式(10)的酮的溴化获得相应的式(11)的α-溴酮衍生物，其中R4为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，R5为氢或(C1-C6)烷基。式(11)的α-溴酮衍生物与式(9)的氨基哒嗪在碱如碳酸氢钠存在下进行反应，获得式(I)化合物，其中R1为(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷氧基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷氧基、(任选取代的)芳氧基、(任选取代的)芳基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基，R5为氢或(C1-C6)烷基。参见下面的实施例1、3、4、5、6和7。
在本发明的另一方面中，其中R1为(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷氧基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷氧基、(任选取代的)芳氧基、(任选取代的)芳基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基，R5为卤素(选自溴、氯或碘)的式(I)化合物，其制备方法包括使用Kobe，Stanovnik和Tisler，Tetrahedron，1968，24，239-245(R5＝Br，Cl)或Gueiffier和同事，Journal of Organic Chemistry.，2000，65，6572-6575(R5＝I)的方法，用合适的N-卤代琥珀酰亚胺处理其中R5为氢的相应式(I)化合物。参见下面的实施例8、9和10。
其中R1为(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷氧基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷氧基、(任选取代的)芳氧基、(任选取代的)芳基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基，R5为氰基的式1化合物，其另一制备方法包括使用Torgova，Abolin，Roitman，Karamysheva和Ivaschenko，Journal of Organic Chemistry of the USSR(Engl.Transl.)，1988，24，179-183或Hough，Journal of Heterocyclic Chemistry，1983，20，1003-1005的方法，用氰化亚铜处理其中R5为卤原子(选自溴、氯或碘)的相应式(I)化合物。参见下面的实施例11。
其中R1为(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷氧基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷氧基、(任选取代的)芳氧基、(任选取代的)芳基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基，R5为二烷基氨基甲基的式(I)化合物，其另一制备方法包括使用Barlin和其同事，Australian Journal ofChemistry，1992，45，731-749和1997，50，779-785的方法，用二烷基胺和甲醛处理其中R5为氢的相应式(I)化合物。参见下面的实施例12。
其中R1为(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷氧基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷氧基、芳氧基、芳基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基，R5为(任选取代的)芳基或(任选取代的)杂芳基的式(I)化合物，其制备方法包括使用Gueiffier和其同事，Journal of Organic Chemistry，2000，65，6572-6575和Synthesis，2001，No.4，595-600的方法，用(任选取代的)芳基硼酸或(任选取代的)杂芳基硼酸、碱和钯催化剂处理其中R5为卤素(选自溴、氯或碘)的相应式(I)化合物。参见下面的实施例13。
其中R1为(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、(任选取代的)芳基、(任选取代的)杂芳基、(任选取代的)芳基(C1-C6)烷基的许多式1化合物，其合成方法如方案2中所示，通常从式8的3-氨基-6-氯哒嗪衍生物开始，通过与式11的α-溴酮衍生物在碱如碳酸氢钠存在下进行反应，获得式12的化合物，然后将式12化合物与有机金属试剂如格氏试剂或有机锂试剂进行反应：
方案2
也参见下面的实施例14。
其中R1为氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)二烷基氨基、(任选取代的)芳基氨基的式(I)化合物，其可以如方案3所示，通过式12化合物与氨或与合适的烷基胺、二烷基胺或任选取代的)芳胺反应制备。
方案3
参见下面的实施例15。
其中R5和R6可以共同为任选取代的同一稠合芳性或非芳性碳环或杂环的一部分的式2化合物，其可以如实施例16和17化合物制备所例证的，通过式9化合物与环状α-溴酮的反应而制备。
其中R1为(C1-C6)烷硫基、(任选取代的)芳基硫基、(任选取代的)芳基(C1-C6)烷硫基的许多式(I)化合物，其合成方法通常如方案4所示，从式8的3-氨基-6-氯哒嗪衍生物开始：
方案4
因此，式8的3-氨基-6-氯哒嗪衍生物与硫醇的碱金属盐进行反应获得式9化合物，其中R1为(C1-C6)烷硫基、芳基硫基、芳基(C1-C6)烷硫基，式9化合物在碱如碳酸氢钠存在下与式11的α-溴酮衍生物反应获得式(I)化合物，其中R1为(C1-C6)烷硫基、芳基硫基、芳基(C1-C6)烷硫基。参见下面的实施例18。
给药途径
本文使用“给药”或“给予”是指为了治疗或预防动物中的寄生虫侵袭，将本发明的化合物、盐或前药，或含有本发明化合物、盐或前药的药物组合物递送给生物体。
合适的给药途径可包括但不限于口腔、直肠、局部、透粘膜、肌内、皮下、髓内、鞘内、直接心室内、静脉内、玻璃体内、腹膜内、鼻内、耳或眼内。优选的给药途径为口腔或胃肠外给药。
或者，可以以局部而非全身方式给予该化合物，例如，通过制备成直接施用于感染区域的药膏或局部应用制剂，或通过将化合物直接注入感染组织。在任一种情况中，可使用缓释制剂。
因此，通过任何可接受的给药方法或用于相似用途的媒介(agent)，可以纯的形式或以合适的药物组合物形式实现本发明化合物或它们药物可接受盐的给药。给药途径可以是任何普通技术人员已知的。以任何本领域公认的形式，即固体、半固体、冻干粉末或液体剂型，例如片剂、栓剂、丸剂、软或硬胶囊、粉剂、溶液剂、混悬剂、或气溶胶等，以精确用量的适合简单给药的单或多剂量形式，给予有需要的患者本发明化合物。组合物包括常规的药物载体或赋形剂和作为活性剂的本发明化合物，另外，可包括其它的药用试剂、药物试剂、载体或辅料等。
组合物/制剂
本发明的药物组合物可通过本领域熟知的方法制造，例如使用各种熟知的混合、溶解、制粒、制锭、磨细、乳化、包入胶囊、包载或冻干方法。该组合物可与一种或多种含有赋形剂和辅料的生理学可接受的载体组合制成，赋形剂和辅料便于将活性化合物加工为可以药用的药物制剂。合适的制剂取决于选择的给药途径。
对于注射，包括但不限于静脉内、肌内和皮下注射，可将本发明化合物制成水溶液，优选在普通技术人员已知的生理学相容缓冲液，以及普通技术人员已知的其它赋形剂或其它物质中。对于透粘膜给药，在制剂中使用适合待透过屏障的渗透剂。这种渗透剂通常为本领域已知。
对于口服给药，可通过活性化合物与本领域熟知的药物可接受载体组合制成该复合物。这些载体使得本发明化合物能制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣片、胶囊、液体、凝胶剂、糖浆剂、糊剂、膏剂、溶液剂、混悬剂、稀释在患者饮用水中的浓缩溶液剂或混悬剂、稀释在患者食物中的预混合物等，为患者所口服摄入。使用固体赋形剂，任选磨碎所得混合物，处理制粒混合物，然后假如需要添加其它合适的辅料，获得片剂或糖衣核心，可制成口服使用的药物制剂。有用赋形剂为，具体地说，填充剂如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇，纤维素制品如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉和马铃薯淀粉，以及其它物质如明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯酮(PVP)。假如需要，可添加崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸。也可使用盐如海藻酸钠。
提供拥有合适包衣的糖衣核心。为此目的，可使用浓糖溶液，其可任选含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆液(lacquer solution)和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料添加到片剂或糖衣包衣，以鉴别或区别活性化合物剂量的不同组合。
可口服使用的药物组合物包括由明胶制成的插入式(push-fit)胶囊，由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的软密封胶囊。插入式胶囊可含有与下列物质混合的有效成分：填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁，以及任选稳定剂。在软胶囊中，活性化合物可溶于或悬浮于合适的液体，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。在这些制剂中也可添加稳定剂。
对于吸入给药，可以以喷雾剂形式，使用增压包或喷雾器和合适的推进剂，常规递送本发明的化合物，合适的推进剂例如但不限于二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳。在增压气溶胶的情况中，可通过提供阀门递送确定量，控制剂量单位。用于吸入剂或吹入器的(例如明胶的)胶囊和药筒，可制成含有化合物和合适粉末基底如乳糖或淀粉的粉末混合物。
该化合物液可配制用于胃肠外给药，例如，通过推注(bolusinjection)或连续输注。用于注射的剂型可以为单位剂型，如在安瓿中或在多剂量容器中。有用的组合物包括但不限于油或水性载体中的混悬剂、溶液剂或乳剂，可含有添加剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。胃肠外给药的药物组合物包括水溶性形式的活性化合物水溶液，水溶性形式例如但不限于盐。此外，可制备亲脂性载体中的活性化合物的混悬剂。合适的亲脂性载体包括脂肪油如芝麻油，合成的脂肪酸酯如油酸乙酯和甘油三酸酯，或如脂质体的物质。水性注射混悬剂可含有增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。混悬剂也可任选含有稳定剂和/或增加化合物溶解度以允许制备高浓度溶液的试剂。或者，可将活性成分制成粉剂形式，在使用之前与合适的载体如无菌无热原的水组合。
使用例如常规的栓剂基底如可可豆脂或其它甘油酯，也可以将该化合物制成直肠组合物，如栓剂或保留灌肠剂。
除了上述的制剂，也可将化合物制成储库制剂。通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内或皮下注射，可给予这种长效制剂。使用合适的聚合物或疏水性物质(例如，在具有药物可接受油的乳液中)，使用离子交换树脂，或作为微溶衍生物例如但不限于微溶的盐，可将本发明的化合物配制成适合这种给药途径。
可应用相对疏水性药物化合物的其它递送系统。对疏水性药物，脂质体和乳剂为熟知的递送介质或载体实例。此外，假如需要，可使用有机溶剂如二甲亚砜。
此外，可使用缓释系统如含有治疗药物的固体疏水性聚合物的半透基质，递送化合物。已确定了各种缓释物质，其为本领域那些技术人员熟知。依赖它们的化学性质，缓释胶囊可释放化合物持续几周至超过100天。依赖具体化合物的化学性质和生物稳定性，可应用另外的稳定策略。
本文有用的药物组合物也可包含固相或凝胶相载体或赋形剂。这些载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物如聚乙二醇。
实施例
下面的实施例用作进一步说明本发明而不意味着以任何形式限制本发明的有效范围。
实施例1：2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-丙氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪(化合物63)的制备
a)通过Barlin et al，European Journal of Medicinal Chemistry，1996，31，651-662的方法制备6-丙氧基哒嗪-3-胺。
b)通过Ostermayer，Zimmermann，英国专利申请GB 2065645A的方法制备2-溴-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酮。
c)将搅拌的6-丙氧基哒嗪-3-胺(4.50g，29.4mmol)与2-溴-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酮(8.03g，29.4mmol)和乙醇(280mL)的混合物在回流下加热2.5小时。冷却该混合物，加入碳酸氢钠(2.50g，30mmol)。室温下搅拌该混合物15小时，回流下加热1小时，然后冷却，蒸发。使用氯仿(150mL)萃取该残余物，用饱和的氯化钠水溶液(50mL)洗涤该萃取物，干燥(MgSO4)，蒸发。通过在硅胶上进行快速色谱纯化残余物。使用二氯甲烷中的1-2％甲醇进行洗脱，获得绿/褐色固体。使用脱色活性碳在二乙醚溶液中处理(三次)，从环己烷中重结晶，得到为淡绿色晶体的化合物63(3.95g，41％)。
M.p.82.5-84℃.1H n.m.r.(CDCl3)δ1.06，t，J＝7.2Hz，3H；1.75-1.94，m，2H；3.47，s，3H；3.74-3.81，m，2H；4.14-4.21，m，2H；4.27，t，J＝6.6Hz，2H；6.68，d，J＝9.3Hz，1H；7.00，d，J＝8.8Hz，2H；7.76-7.88，m，3H；7.94，s，1H.
质谱(APCI+)m/z 328(M+H，100％)。
实施例2：2-[4-(2-乙氧基)苯基]-6-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪(化合物79)的制备
a)通过Grundmann，Chemische Berichte，1948，81，1-12的方法制备6-苯基哒嗪-3-胺。
b)将搅拌的6-苯基哒嗪-3-胺(260mg)、2-溴-1-(4-乙氧基苯基]乙酮(540mg)和乙醇(15mL)的混合物回流加热5小时。冷却该混合物，加入碳酸氢钠(92mg)。搅拌该混合物，回流下加热3小时，然后冷却。过滤出形成的沉淀，溶于氯仿(10mL)。将氯仿溶液通过脱脂棉过滤，蒸发，获得为淡黄色固体的化合物(79)。
1H n.m.r.(CDCl3)δ1.43，t，3H；4.13，q，2H；7.02，d，2H；7.42-7.58，m 4H；7.82-8.05，m，5H；8.20，s，1H.(APCI+)m/z 316(M+H，100％).
质谱(APCI+)m/z 316(M+H，100％)。
实施例3：2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-环丙基甲氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪(化合物75)和2-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-环丙基甲氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪(化合物76)的制备
a)将钠(127mg)加入到搅拌的环丙基甲醇(5g)中。待钠溶解后，加入6-氯哒嗪-3-胺(0.648g)，混合物在玻璃高压容器中在磁力搅拌下加热到170℃，维持23小时。冷却反应混合物，用水稀释，氯仿萃取(3×50mL)。干燥合并的萃取物(硫酸镁)，蒸发，获得6-环丙基甲氧基哒嗪-3-胺粗品(716mg)。
1H n.m.r.(CDCl3)δ0.27-0.38，m，2H；0.52-0.66，m，2H；1.18-1.38，m，1H；4.18，d，2H；4.47宽峰s，2H；7.78，AB q，2H.
b)将搅拌的6-环丙基甲氧基哒嗪-3-胺(165mg，1mmol)和2-溴-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酮(273mg，1mmol)在乙醇(10mL)中的混合物回流下加热3小时。加入碳酸氢钠(84mg，1mmol)，混合物在回流下再加热2小时。蒸发混合物。残余物用氯仿(150mL)萃取，使用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤萃取液，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物在硅胶上进行快速色谱纯化。使用二氯甲烷中的1-3％甲醇洗脱，获得化合物75(101mg)。
1H n.m.r.(CDCl3)δ0.22-0.34，m，2H；0.62-0.52，m，2H；1.07-1.32，m，1H；3.25，s，3H；3.61-3.68，m，2H；3.98-4.12，m，4H；6.58，d，1H；6.90，d，2H；7.65，d，1H；7.70，d，2H；7.80，s，1H.
质谱(APCI+)m/z 340(M+H，100％)。进一步洗脱获得化合物76(62mg)。
1H n.m.r.(CDCl3)δ0.24-0.38，m，2H；0.52-0.64，m，2H；1.15-1.35，m，1H；2.25，宽峰s，1H；3.85-3.95，m，2H；4.00-4.15，m，4H；6.62，d，1H；6.88，d，2H；7.72，d，1H；7.76，d，2H；7.84，s，1H.
质谱(APCI+)m/z 326(M+H)。
实施例4：2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-6-环丙基甲氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪(化合物43)的制备
将搅拌的6-环丙基甲氧基哒嗪-3-胺(110mg)、2-溴-1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)乙酮(162mg)、碳酸氢钠(84mg，1mmol)和乙醇(5mL)的混合物回流下加热3小时。加入碳酸氢钠(56mg)，混合物在回流下加热半小时。蒸发该混合物。残余物用氯仿(50mL)萃取，使用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物在硅胶上进行快速色谱纯化。使用二氯甲烷中的1-3％甲醇洗脱，获得化合物43(162mg)。
1H n.m.r.(CDCl3)δ0.33-0.43，m，2H；0.62-0.72，m，2H；1.22-1.44，m，1H；4.13，d，2H；6.0，s，2H；6.72，d，1H；6.86，d，1H；7.38，s，1H；7.40，d，1H；7.78，d，1H；7.90，s，1H.
实施例5：1-甲基-2-(2-噻吩基)-6-环丙基甲氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪(化合物44)的制备
将搅拌的6-环丙基甲氧基哒嗪-3-胺(165mg)和2-溴-1-(2-噻吩基)丙-1-酮(Tetrahedron Letters，1981，22，4305-4308)(219mg)在乙醇(10mL)中的混合物回流下加热3小时。加入碳酸氢钠(84mg)，混合物继续回流2.5小时。蒸发混合物。残余物用氯仿(50mL)萃取，使用饱和的氯化钠水溶液(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物在硅胶上进行快速色谱纯化。使用二氯甲烷中的1％甲醇洗脱，获得化合物44(190mg)。
1H n.m.r.(CDCl3)δ0.28-0.38，m，2H；0.52-0.66，m，2H；1.16-1.37，m，1H；2.62，s，3H；4.12，d，2H；6.60，d，1H；7.01-7.11，m，1H；7.26，d，1H；7.34，d，1H；7.68，d，1H.
实施例6：2-(4-乙氧基苯基)-5-甲基-6-丙氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪(化合物33)的制备
将搅拌的6-环丙基甲氧基哒嗪-3-胺(165mg，1mmol)、2-溴-1-(4-乙氧基苯基)乙酮(243mg，1mmol)和乙醇(10mL)的混合物回流下加热3小时。加入碳酸氢钠(84mg，1mmol)，混合物再继续回流3小时。蒸发混合物。残余物用氯仿(50mL)萃取，使用饱和的氯化钠水溶液(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物在硅胶上进行快速色谱纯化。使用二氯甲烷中的1％甲醇洗脱，获得化合物33(140mg)。
1H n.m.r.(CDCl3)δ0.30-0.42，m，2H；0.60-0.74，m，2H；1.20-1.38，m，1H；1.40，t，3H；4.04，q，2H；4.14，d，2H；6.70，d，1H；6.96，d，2H；7.74，d，1H；7.80，d，2H；7.88，s，1H.
实施例7：2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-甲基-6-丙氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪(化合物77)和2-[4-(2-羟乙氧基)苯基]-5-甲基-6-丙氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪(化合物78)的制备
a)往搅拌的丙醇(4g)中加入钠(40mg)。待钠溶解后，加入6-氯-5-甲基哒嗪-3-胺(200mg)，混合物在玻璃高压容器中在磁力搅拌下加热到155℃维持24小时。冷却反应混合物，用水稀释，用氯仿萃取(3×50mL)。干燥合并的萃取物(硫酸镁)，蒸发，获得5-甲基-6-丙氧基哒嗪-3-胺粗品。
b)将搅拌的5-甲基-6-丙氧基哒嗪-3-胺(95mg，0.57mmol)和2-溴-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酮(156mg，0.57mmol)在乙醇(5mL)中的混合物回流下加热3小时。加入碳酸氢钠(48mg，0.57mmol)，混合物再回流2小时。蒸发混合物。残余物用氯仿(150mL)萃取，使用饱和的氯化钠水溶液(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物在硅胶上进行快速色谱纯化。使用二氯甲烷中的1％甲醇洗脱，获得化合物77(140mg)。
1H n.m.r.(CDCl3)δ1.08，t，3H；1.83，六重峰，2H；2.22，s，3H；3.47，s，3H；3.72-3.80，m，2H；4.10-4.18，m，2H；4.27，t，2H；6.97，d，2H；7.50，s，1H；7.82，d，2H；7.85，s，1H.
质谱(APCI+)m/z 342(M+H，100％)。进一步洗脱获得化合物78(32mg)。
1H n.m.r.(CDCl3)δ1.08，t，3H；1.86，六重峰，2H；2.23，s，3H；2.45，宽峰s，1H；3.93-4.05，m，2H；4.05-4.17，m，2H；6.96，d，2H；7.55，s，1H；7.82，d，2H；7.89，s，1H.
质谱(APCI+H)m/z 328(M+)。
实施例8：2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氯-6-丙氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪(化合物91)的制备
将搅拌的2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-丙氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪(164mg，0.50mmol)、N-氯代琥珀酰亚胺(67mg，29.4mmol)和氯仿(3mL)的混合物在回流下加热1.5小时。冷却混合物，使用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物在硅胶上进行径向色谱纯化。使用二氯甲烷中的0-2％甲醇洗脱，获得化合物91(158mg，87％)。
1H n.m.r.(CDCl3)δ1.07，t，J＝7.5Hz，3H；1.75-2.0，m，2H；3.47，s，3H；3.78，t，J＝4Hz，2H；4.19，t，J＝4Hz，2H；4.38，t，J＝6.5Hz，2H；6.74，d，J＝9.5Hz，1H；7.04，d，J＝8.5Hz，2H；7.81，d，J＝9.5Hz，1H；8.06，d，J＝8.5Hz，2H.
质谱(APCI+)m/z 362/364(M+H，100％)。
实施例9：2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-碘-6-丙氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪(化合物96)的制备
将2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-丙氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪(327mg，1.00mmol)、N-碘代琥珀酰亚胺(225mg，1.00mmol)和乙腈(4mL)的混合物在室温下搅拌1.5小时。过滤混合物，使用冷的新鲜乙腈洗涤收集到的固体，获得为灰白色固体的化合物96(344mg，76％)。
1H n.m.r.(CDCl3)δ1.08，t，J＝7.3Hz，3H；1.8-2.0，m，2H；3.47，s，3H；3.75-3.83，m，2H；4.15-4.23，m，2H；4.41，t，J＝6.6Hz，2H；6.76，d，J＝9.5Hz，1H；7.04，d，J＝9.3Hz，2H；7.80，d，J＝9.9Hz，1H；8.04，d，J＝8.7Hz，2H.
质谱(APCI+)m/z 454(M+H，100％)。
实施例10：1-溴-2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-环丙基甲氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪(化合物88)的制备
将搅拌的2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-环丙基甲氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪(40mg，0.12mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(21mg，0.12mmol)和氯仿(1mL)的混合物在回流下加热10分钟。使用氯仿稀释混合物，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，获得为淡黄褐色固体的化合物88(50mg)。
1H n.m.r.(CDCl3)δ0.33-0.40，m，2H；0.55-0.68，m，2H；1.15-1.20，m，1H；3.40，s，3H；3.66-3.76，m，2H；4.05-4.16，m，2H；4.20，d，2H；6.72，d，1H；7.00，d，2H；7.75，d，1H；8.00，d，2H.
质谱(APCI+)m/z 418/421(M+H，100％)。
实施例11：2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-氰基-6-丙氧基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(化合物110)的制备
将2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-碘-6-丙氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪(100mg，0.22mmol)、氰化亚铜(22mg，0.24mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物在80℃下加热22小时。加入更多的氰化亚铜(10mg)，将该混合物在100℃下加热29小时。加入氯化铁水溶液(5％，使用HCl酸化)(7mL)，将结果所得的混合物在60℃下加热30分钟。过滤结果所得的混悬液，使用饱和的碳酸氢钠水溶液和水(2次)洗涤收集到的固体，空气干燥过夜。在硅胶上快速色谱纯化浅褐色固体。使用二氯甲烷中的0-1％甲醇洗脱，获得为亮白色固体的化合物110(50mg，64％)。
1H n.m.r.(CDCl3)δ1.06，t，J＝7.4Hz，3H；1.76-1.96，m，2H；3.47，s，3H；3.74-3.82，m，2H；4.15-4.22，m，2H；4.37，t，J＝6.6Hz，2H；6.88，d，J＝9.5Hz，1H；7.04，d，J＝8.8Hz，2H；7.82，d，J＝9.5Hz，1H；8.09，d，J＝8.7Hz，2H.
质谱(APCI+)m/z 353(M+H，100％)。进一步洗脱得到回收的起始物质。
实施例12：2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-二甲氨基-甲基-6-丙氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪(化合物98)的制备
将2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-丙氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪(327mg，1mmol)和多聚甲醛(200mg，6.65mmol)、二甲胺水溶液(40％w/v，1.0mL，8.5mmol)和乙酸(3mL)的混合物在120℃下加热22小时。冷却并浓缩混合物。将残余物溶于氯仿，使用稀盐酸(10％)萃取3次。使用氢氧化钠水溶液(25％)碱化合并的萃取液，在冰中冷却所得的悬浮液，抽滤。使用水将收集到的固体洗涤2次，泵干燥，获得为浅褐色固体的化合物98(75mg)。
1H n.m.r.(CDCl3)δ1.07，t，J＝7.4Hz，3H；1.76-1.96，m，2H；2.32，s，6H；3.47，s，3H；3.74-3.82，m，2H；3.87，s，2H；4.14-4.22，m，2H；4.32，t，J＝7.5Hz，2H；6.66，d，J＝9.5Hz，1H；7.03，d，J＝8.8Hz，2H；7.77，d，J＝10.2Hz，1H；7.98，d，J＝8.8Hz，2H.
质谱(APCI+)m/z 385(M+H，60％)，340(100)。
实施例13：2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-苯基-6-丙氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪(化合物97)的制备
将2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-碘-6-丙氧基咪唑并[1，2-b]哒嗪(100mg，0.22mmol)在氮气下搅拌溶于1，2-二甲氧基乙烷(2.5mL)。加入苯基硼酸(30mg，0.24mmol)，之后加入四(三苯基膦)-合钯(0)(20mg)。加入水(1mL)中的氢氧化钠(18mg，0.44mmol)。将所得的混合物在70℃下加热1小时，然后冷却，在二氯甲烷和水间分配。水相使用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，蒸发。将奶油色的固体残余物在硅胶上进行径向色谱分离。使用二氯甲烷中的0-3％甲醇洗脱，获得为白色固体的化合物97(74mg)。
1H n.m.r.(CDCl3)δ1.00，t，J＝7.3Hz，3H；1.74-1.86，m，2H；3.45，s，3H；3.75，t，J＝4.3Hz，2H；4.13，t，J＝4.3Hz，2H；4.18，t，J＝6.3Hz，2H；6.70，d，J＝9.5Hz，1H；6.88，d，J＝8.4Hz，2H；7.35-7.47，m，3H；7.57，d，J＝8.3Hz，2H；7.62，d，J＝6.8Hz，2H；7.82，d，J＝9.3Hz，1H.
质谱(APCI+)m/z 404(M+H，100％)。
实施例14：2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-丁基咪唑并[1，2-b]哒嗪(化合物82)
将2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪(304mg，1mmol)在四氢呋喃(7mL)中的溶液在氮气下搅拌添加到溴化丁基镁(10mmol)中(从1-溴丁烷(1.37g，10mmol)、镁屑(0.27g，11mmol)和碘晶体在四氢呋喃(8mL)中制备)。加入[1，3-双(二苯基膦基)丙烷]二氯化镍(II)(81mg，0.15mmol)，室温下将所得的混合物搅拌过夜。加入饱和的氯化铵水溶液，使用醚(100mL)萃取所得的混合物。有机相用盐水(80mL)洗涤，干燥，蒸发。使用二氯甲烷中的1-3％甲醇洗脱，获得为褐色固体的化合物82(8mg)。
1H n.m.r.(CDCl3)δ0.97，t，J＝7.3Hz，3H；1.32-1.52，m，2H；1.64-1.84，m，2H；2.83，t，J＝7.5Hz，2H；3.47，s，3H；3.72-3.82，m，2H；4.12-4.22，m，2H；6.92-7.06，m，3H；7.86-7.94，m，3H；8.10，s，1H.
质谱(APCI+)m/z 326(M+H，100％)。
实施例15：2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-(N-甲基)丁基氨基咪唑并[1，2-b]哒嗪(化合物72)的制备
将2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪(94mg，0.31mmol)在N-甲基丁胺(2mL)中的混悬液在玻璃高压容器中在160℃下加热6小时。将该反应混合物倾倒入冰水中，缓慢析出固体。滤出固体，空气干燥。将固体在硅胶上进行径向色谱分离。使用二氯甲烷中的1-5％甲醇洗脱，获得为棕色固体的化合物72(18mg)。
1Hn.m.r.(CDCl3)δ0.94，t，J＝7.3Hz，3H；1.24-1.44，m，2H；1.44-1.64，m，2H；3.06，s，3H；3.40-3.50，m，2H；3.48，s，3H；3.72-3.80，m，2H；4.12-4.20，m，2H；6.68，d，J＝9Hz，1H；6.98，d，J＝9Hz，2H；7.64，d，J＝9Hz，1H；7.85，d，J＝9Hz，2H：7.90，s，1H.
实施例16：3-甲氧基-8-丙氧基-5，6-二氢-6b，7，11-三氮杂-苯并[a]芴(化合物121)
a)通过Kasturi和Arunachalam，Canadian Journal of Chemistry，1968，46，3625-9的方法制备2-溴-6-甲氧基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮。
b)将搅拌的6-丙氧基哒嗪-3-胺(120mg，0.78mmol)、2-溴-6-甲氧基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(200mg，0.78mmol)在乙醇中的混合物回流下加热0.5小时。冷却混合物，加入碳酸氢钠(66mg，0.78mmol)。室温下搅拌该混合物3天，蒸发。使用氯仿萃取残余物，用饱和的氯化钠水溶液洗涤萃取液，干燥(MgSO4)，蒸发。通过在硅胶上快速色谱纯化残余物。使用二氯甲烷中的1-2％甲醇洗脱，获得为白色固体的化合物121(30mg)。
1H n.m.r.(CDCl3)δ1.05，t，J＝7.4Hz，3H；1.74-1.94，m，2H；3.14，s，4H；3.82，s，3H；4.28，t，J＝6.8Hz，2H；6.60，d，J＝9.9Hz，1H；6.78-6.89，m，2H；7.77，d，J＝9.6Hz，1H；7.87，d，J＝7.9Hz，1H.
实施例17：3-丙氧基-5H-4，4a，10-三氮杂-茚并[2，1-a]茚(化合物123)
将搅拌的6-丙氧基哒嗪-3-胺(145mg)和2-溴-1-茚酮(200mg)在乙醇(10mL)中的混合物在回流下加热3小时。冷却混合物，加入碳酸氢钠(80mg)。将该混合物搅拌回流1小时，然后蒸发乙醇。使用氯仿萃取残余物，用饱和的氯化钠水溶液洗涤萃取液，干燥(MgSO4)，蒸发。通过在硅胶上快速色谱纯化残余物。使用二氯甲烷中的1-2％甲醇洗脱，获得为白色固体的化合物123(30mg)。
1H n.m.r.(CDCl3)δ1.12，t，3H；1.87，六重峰，2H；3.85，s，2H；4.30，t，2H；6.64，d，1H；7.30，d，1H；7.40，t，1H；7.53，d，1H；7.80-7.88，m，2H.
实施例18：2-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-丙硫基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(化合物65)的制备
a)通过Barlin and Ireland，Australian journal of Chemistry，1987，40，1491-7的方法制备6-丙硫基哒嗪-3-胺。
b)通过Ostermayer，Zimmermann and Fuhrer，英国专利申请GB 2065 645 A的方法制备2-溴-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酮。
c)将6-丙硫基哒嗪-3-胺(169mg，1mmol)和2-溴-1-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙酮(273mg，1mmol)在乙醇(10mL)中的溶液回流3小时。然后加入碳酸氢钠(84mg，1mmol)，混合物再回流3小时。蒸发溶剂，使用氯仿萃取有机残余物。用水洗涤氯仿萃取液，干燥(硫酸钠)，蒸发。通过在硅胶上径向色谱纯化残余物。使用二氯甲烷中的2-3％甲醇洗脱，获得化合物65(57mg)。
1H n.m.r.(CDCl3)δ1.12，t，J＝6Hz，3H；1.75-1.95，m，2H；3.16-3.22，m，2H；3.27，s，3H；3.75-3.82，m，2H；4.15-4.22，m，2H；6.88-7.08，m，3H；7.80-7.995，m，3H；8.06，s，1H.
实施例19：随后的测定可用于检测本发明混合物的杀寄生虫活性。杀捻转血矛线虫(Haemonchus Contortus)幼虫测定：NemaTOX捻转血矛线虫剂量反应(00/0510)
在由Gill等描述的测定中测定对幼虫发育的效果(InternationalJournal of Parasitology，1995，25，463-470)。简而言之，在此测定中，将线虫卵施用于含有受试化合物的琼脂基质表面，然后允许发育直至L3，感染阶段(6天)。
检查各化合物每一稀释度的孔(从最高浓度向最低浓度)，在99％存在的线虫幼虫的发育受到抑制时的最低浓度，测定此最低浓度对应的孔号。当孔号对应各混合物的2倍系列稀释时，产生了为2n-1的稀释度(稀释因子)，其中n为孔号。通过将最高的测试浓度除以稀释度，可获得LD99值，表示抑制99％存在线虫幼虫发育所需的浓度。
将作为固体和粘稠液体提供的化合物溶于DMSO。从母液中制备12个DMSO溶液的系列稀释，然后每个都使用水稀释1/5。将每个稀释度的等分(10μl)转入生物检定板，得到的最终浓度范围为0.024-50μg/ml。
在表1、2和3中列举了本发明化合物对捻转血矛线虫的LD99值，以μg/ml测量。
表1
式(I)
表2
式(I)
表3
式(VI)
尽管已结合上述具体实施方案描述了本发明，但其变化、修饰或改变对于本领域普通技术人员是显而易见的。所有这种变化、修饰和改变都在本发明的精神和范围内。
机译： 通过使用咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物控制动物中的寄生虫
机译： 使用咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物控制动物中的寄生虫
机译： 通过使用咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物控制动物中的寄生虫
