用于儿童和年轻成人的多种维生素糖浆

摘要

本发明关于一种含水糖浆形式的改良药物或饮食组合物，基本上由(a)建议儿童或年轻成人摄取的维生素，(b)适当的钙源，(c)至少一种氨基二酸，(d)牛磺酸，(e)至少一种增溶剂，(f)至少一种选自甜味剂、调味剂、香味促进剂、防腐剂、抗氧化剂、共－溶剂的另外制剂，以及(g)水所组成。

说明书

发明背景

1.技术领域

本发明涉及一种含水糖浆形式的改良的药物和饮食组合物，其主要包括：(a)建议儿童或年轻成人摄取的维生素，(b)适当的钙源，(c)至少一种氨基二酸，(d)牛磺酸，(e)至少一种增溶剂，(f)至少一种选自甜味剂、调味剂、香味增强剂、防腐剂、抗氧化剂、共溶剂中的另外制剂和(g)水。

2.背景技术

维生素和矿物制剂通常给予以处理特定的医药条件或作为一般的营养补充剂。近来的研究已说明维生素和矿物质起重要的生理作用并在这些营养物的缺失或过量和人类某些疾病的病原学之间有关联。参阅例如Diplock的“Antioxdant Nutrients and Disease Prevention ：An Overview”Am J.Clin.Nutr.，53：189-193(1991)；Documenta Geigy Scientific Thbles，457-497，(Diem and Cemtuereds.7版1975)。

也认识到各种人类群体需要不同量和种类的维生素和矿物质以防止或缓和疾病，以及保持一般良好的健康。例如，已知赖氨酸是一种增强胃的重要氨基酸并与维生素D3一起，改进钙的吸收。现有技术使用赖氨酸作为营养添加剂可以通过下述文献进行最好的说明：

Albanese A.A.等人在NY state J，Med.1955；55，3453-3456中描述了赖氨酸在婴儿食品中的添加，Grabam G.G.等人在Am.J.Clin.Nutr.1969；22(11)，1459-1468中描述在婴儿中评估富含赖氨酸的小麦粉的影响。CivitelliR.等人，在Nutrition 1992；8(6)，400-405中，揭示(L)-赖氨酸和钙在人类中的代谢。Fürst P.，在Nutrition 1993；9(1)，71-72中提出(L)-赖氨酸在预防和治疗骨质疏松症中作为营养的工具。Flodin N.W.，在J.Am.Coll.Nutr.1997；16(1)，7-21中，综述赖氨酸的代谢作用、药理学和毒理学。

国际专利申请案WO 03/035027，例如，揭示了一种儿童用的可嚼片，其包括多种维生素组合物、赖氨酸和掩盖味道的制剂。

俄国专利RU2 189 753号提出可供从出生日到5个月的婴儿营养的灭菌牛奶产物，其包括牛奶、乳清蛋白质浓缩物、油类、糖、矿物质、水溶性维生素、脂溶性维生素、肌醇、L-肉碱、牛磺酸和水。

德国实用新型DE201 16 346 U1揭示一种基于维生素、叶酸、镁、精氨酸、辅酶Q10、类胡萝卜素和ω脂肪酸的微量营养组合产物。然而，该文件清楚地陈述那些组份具有低的混溶性，并难以获得均质的组合物，特别是其含水溶液形式，因为一些组份可能部分或完全成为不可溶的，或在体内具有低吸收。因此，DE201 16 346U1提议将不同的活性成分分成不同的剂型。

不管先前努力改善维生素、矿物质和氨基酸的增补剂，特别是用于儿童，传统的增补具有多个缺陷。一个值得注意的问题是归因于不良的混溶性，以及可比拟的高含量的不同维生素，剂型成为非常大的体积，且不易吞咽，尤其是对于儿童。

因此，起因于使儿童顺从服用不同剂型的问题，以便完全包括有关微量营养的需求。

因此，对人类，特别是儿童及/或青少年具有提供必要氨基酸和维生素的补充需求。

此外，到目前为止可供儿童利用的维生素和矿物质制剂，并未提供改善食欲及生长的足够的活性成分。

因此，有要求为儿童提供克服现有技术的前述缺陷的多种维生素和矿物质的补充剂。

发明简述

令人惊讶的是，已经发现以含水糖浆形式的药物或饮食组合物是最适合儿童的微量营养品，其高度稳定，并提供儿童良好的顺从性，它基本上由(a)推荐由儿童或年轻成人摄取的维生素，(b)钙源，(c)至少一种选自精氨酸和赖氨酸的氨基二酸，(d)牛磺酸，(e)至少一种增溶剂，(f)至少一种选自甜味剂、调味剂、香味增强剂、防腐剂、抗氧化剂、共-溶剂的另外制剂，以及(g)水所组成。

本发明的另一方面是补充儿童或年轻成人的饮食需求的方法，该方法包括对该儿童或年轻成人投与一种饮食补充量的根据本发明的药物或饮食单位剂型。

此外，本发明是关于使用根据本发明的药物或饮食单位剂型，来制备可供补充儿童或年轻成人的饮食需要的医药或饮食组合物。

此外，本发明关于一种根据权利要求1至9中任一项的药物或饮食单位剂型的制剂部分的药物套合，其包括两个隔间(I)和(II)，其中

隔间(I)含有：

(a)推荐用于儿童或年轻成人摄取的维生素，(b)钙源，(c)至少一种氨基二酸，(d)牛磺酸，(e)至少一种增溶剂，(f)至少一种选自甜味剂、调味剂、香味促进剂、防腐剂、抗氧化剂、共-溶剂的另外制剂；以及

隔间(II)含有：

(g)水，并视需要含有(e)和(f)的液体组份。

发明详述

将组份(a)至(d)与组份(e)至(g)一起调配，成为一种稳定的调配物。该调配物为一种供口服的稳定含水糖浆的形式。

在上下文中所使用的‘人’或‘其需要之人’或‘患者’一词，是关于需要改善其营养状态的健康的女性或男性儿童及年轻成人。一般来说，这种人是指在10个月到20岁之间的人，优选是平均年龄为8岁的1到15岁之间的人。

本文中所使用的‘有效含量’一词，意指当以单一剂量形式一起投与组份(a)至(d)时，足以改善营养状态的含量。一般来说，组份(a)至(d)的组合显示协同作用，其意是指对营养状态的影响高于由单一组份(a)至(d)及/或仅有单一组份(a)、(b)、(c)和(d)的添加影响所预期的。

名词‘推荐由儿童或年轻成人摄取的维生素’，应理解为对年轻人有益的维生素。

各种维生素(a)对儿童摄取是安全的。这些维生素包括，例如维生素A或β-胡萝卜素、维生素B₁(如硫胺素或单硝酸硫胺素)、维生素B₂(如核黄素)、维生素B₃(如烟酸)、维生素B₆(如吡哆素或盐酸吡哆素)、维生素B₉(叶酸)、维生素B₁₂(氰钴胺素或羟基钴胺素)、维生素H(生物素)、维生素C(抗坏血酸)、维生素D、维生素E(如dl-α乙酸盐)、维生素K、D-泛醇(Dexpanthenol)、烟酰胺(尼克酰胺)、生育酚及其混合物。这类维生素可从熟知本技术者已知的来源购得，如Hoffmann-LaRoche Inc.(Nutley，N.J.)。

根据本发明优选的剂型含有至少一种选自β-胡萝卜素、维生素B₁、维生素B₂、维生素B₆、维生素B₁₂、维生素C、维生素D₃、维生素E、叶酸、D-泛醇、烟酰胺和生物素中的维生素，特别是这类剂型，其中由维生素B₁、维生素B₂、维生素B₆、维生素D₃、维生素E、D-泛醇和烟酰胺所组成的多维生素混合物。

此外，优选的钙源(b)是选自乳酸钙和碳酸钙，最好是乳酸钙。

优选的氨基二酸(c)是精氨酸和赖氨酸的混合物。

已知精氨酸是半-必需的氨基酸，因为它通常在人体内含成，但含量不足以涵盖年轻、正在生长对象的所需。已经证实精氨酸对内分泌功能的影响，并已知其刺激儿茶酚胺、胰岛素、胰高血糖素、助乳激素和生长激素的释放。它也是氧化氮(NO)的前驱物，并认为许多精氨酸的临床作用是通过其对内皮-衍生的松弛因数的影响而调解。

补充精氨酸显然能够向上-调节免疫功能，并在免疫营养中精氨酸起重要的作用(按照定义为对免疫功能提供特定营养影响)。精氨酸对小儿科护理中可视为有前途的治疗因数，它是NO-合成酶的基质，因为NO在平滑肌放松与血流中起主要作用。特别是，一些作者预见这种氨基酸在预防和治疗呼吸道问题上，与已提及的在免疫系统中的活性一起有明显作用。精氨酸的临床应用的范围很广。例如，已经描述该氨基酸有利于具有降低免疫防御的个体。因为精氨酸的NO-刺激影响，也已报导了该氨基酸对预防及治疗心血管疾病是有用的。

赖氨酸是肉碱的内源合成所必需的，其通过奶与肉以外源的方式提供，在发展中国家经常缺乏这两种饮食组份。肉碱是通过线粒体膜输送长链脂肪酸所必需的。在线粒体中，发生脂肪酸的β-氧化作用，因此在禁食期间或在持续体育活动期间提供能量。肉碱缺乏的临床症状为例如肌肉无力、张力减退和肠运动障碍。稻米、小麦、粟、燕麦和裸麦含有极低量的赖氨酸。对于以谷物作为其主要蛋白质来源的族群，建议赖氨酸作为饮食补充。这对婴儿和学龄前儿童是特别真实的，因为无法另行适当地包含他们的赖氨酸需求。已经证实在学龄前和学龄儿童的饮食中赖氨酸是有限的氨基酸。在这种情况下，氨基酸的不平衡可能导致营养不良。虽然氨基酸不平衡未必出现在工业化国家的健康族群中，但这绝非在世界上其他地方很少发生的。许多研究已经表明在仅依靠谷物维生的儿童的饮食中使用赖氨酸作为添加剂，结果促进了增重。证实赖氨酸在稻米和小麦中是有限的氨基酸，且目前已经证实对这两种谷物饮食补充赖氨酸的有效性。最近，已经讨论了赖氨酸在骨质疏松症中对预防和治疗介入的两者的可能用途。临床研究已提出L-赖氨酸可促进肠道钙吸收，并同时改善所吸收的钙的肾脏保留。因此，饮食的L-赖氨酸补充在骨质疏松症的预防处理上，似乎是有前途的营养工具。

牛磺酸(2-氨基乙烷磺酸)是所谓有条件的必要氨基酸。发现游离的或以简单肽的形式，但不能用于蛋白质合成中。在活体内的研究已表明在哺乳动物发育的许多方面，牛磺酸是必要的。此外，低含量的牛磺酸与各种病理学病变有关，包括心肌病、视网膜变性和生长延迟。已知牛磺酸在许多生理学功能中起重要作用，包括解毒作用、膜稳定化、渗透调节和细胞钙含量的调节。也已使用牛磺酸来治疗心血管疾病、癫痫及其他发作的病症、斑疹变性、阿尔兹海默氏症、肝异常和胆囊纤维化。目前的研究已经表明牛磺酸在淋巴细胞中起抗氧化剂-所引起伤害的保护性作用，然而，并非直接是抗氧化剂。以人类为基础的研究，目前已经对于牛磺酸在免疫和内环境稳定的功能中的有效治疗应用方面提供了有价值的讯息，它是先前仅以动物研究为基础的特征。因为对于在人体内天然存在的大多数氨基酸而言，用来显示牛磺酸在营养中的重要性的证据，基本上与流行病学的证据相关连。牛磺酸在中枢神经系统发育中是很重要的，并在预防营养中，在幼年和较晚期在饮食中补充是一种推荐的步骤。也已经证实牛磺酸在几种细胞类型中涉及程序性细胞死亡的调整。因此，至少可假设牛磺酸在保护免疫系统中是一个相当重要的作用。已经显示牛磺酸在许多适应症中的有利影响，包括充血性心衰竭和胆囊性纤维化。

需要亲水性/亲脂性的平衡，以便促使亲脂性成分溶解(即维生素D、维生素E和调味剂)。已经发现某些增溶剂(e)适合促使这些亲脂性组份溶解在本发明的含水糖浆中。用作增溶剂的物质通常是表面活性剂。这些表面活性剂是两性的(双功能)化合物，具有至少一个恐水性和一个亲水性部分的分子。该恐水性基团通常是聚醚烃链，特别是聚乙烯氧基链，有可能的话是具有8至22个碳原子的直链。特殊的增溶剂也可具有(二甲基)-硅氧烷链或全氟化的烃链，作为分子的恐水性部分。亲水性基团是带负电或带正电荷的(能水合的)，或是中性的极性头(polar head)基团。在增溶剂中，优选的是非离子增溶剂，特佳的是聚亚烷基二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯氧基烷氧基化物、乙烯氧基/丙烯氧基嵌段共聚物、聚葡萄糖烷氧基化物和多乙氧基醚，及其类似物，包括各种共聚物、聚合物掺合物，及其经修饰的聚合物。

特佳的是多乙氧基醚，这些是聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯，如吐温20或吐温80，或其混合物。最优选的增溶剂(e)是由20至60％，特别是大约40重量％的多乙氧基醚80和40至80％，特别是约60重量％的多乙氧基醚20所组成的混合物。

‘医药组合物’一词意指一种组合物，其适合处方和OTC药剂，且仅可由医生、化学品店或药房获得。

‘饮食添加剂’一词意指用于补充规律食物摄取的另外营养元素，以提高生命质量的组合物，且其不仅可获自药房，也可不需处方而自由地由杂货店或超级市场购得。

另外的制剂(f)最好包括至少一种甜味剂、至少一种调味剂、至少一种香味促进剂、至少一种防腐剂、至少一种抗氧化剂，和至少一种共-溶剂。

甜味剂优选选自糖精酸钠或钙、环己氨磺酸铵、甘草酸(glycirhizinate)铵、天门冬氨酯(Aspartame)(N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙胺酸1-甲基酯)、葡萄糖和糖醇类(glucitols)，如肌醇、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇或卫矛醇。

优选的调味剂是选自天然柑橘或橙或红橘的精油和Prosweet^，其为市售的天然香料。

理想的，抗氧化剂将是可溶于糖浆的，并可安全地使用于食品和医药制剂中。在水溶性的材料中，发现0.1至1.0毫克/毫升的抗坏血酸充分降低氧化降解作用。

此外，也已发现添加少量的氨基多羧酸，该名词特别包括酸类的盐类，可稳定糖浆以抗降解作用。有用的氨基多羧酸及其盐类是可安全摄取并在糖浆调配剂中有足够的溶解度，以构成稳定单一相的组合物的那些。可使用的市售化合物包括亚氨基二乙酸、甲基亚氨基二乙酸、氨三乙酸、乙二氨四乙酸(‘EDTA’)、二亚乙基三氨五乙酸、1，2-二氨基环己烷-四乙酸、N-羟基乙二胺三乙酸和相关的化合物。二种或多种上述的混合物亦适于使用。从简便利用性、安全性、效率和成本的观点来看，目前优选的是EDTA的钠盐，而本说明书的其余部分将集中在那些材料。

本发明的组合物也可含有另外的成分，如共溶剂，包括二甲基异山梨醇(isosorbide)、油类，包括大豆油，以及醇类，如乙醇。共溶剂可包含本发明组合物的0重量％到约2重量％，而较佳的是本发明溶液的约0.0005重量％到约0.5重量％。共溶剂最好是乙醇，并包含本发明溶液的约0.0005重量％到约0.005重量％。油类可包含本发明溶液的0％到大约2重量％。且优选是本发明溶液的0％到约1重量％。

可通过加入少量的无机及/或有机酸，特别是磷酸及/或柠檬酸，经常不超过组合物的约1-2重量％。以调整组合物的pH值。

特别是，另外的制剂(f)基本上包括山梨糖醇、糖精钠、橙精油、磷酸、柠檬酸、山梨酸钾、苯甲酸钠、乙二氨四乙酸二钠、(L)-抗坏血酸和乙醇。

在优选的具体实施例中，根据本发明的组合物基本上由下列组成：

(a)维生素B₁、维生素B₂、维生素B₆、维生素D₃、维生素E、D-泛醇和烟酰胺；

(b)乳酸钙；

(c)精氨酸和(L)-赖氨酸盐酸盐；

(d)牛磺酸；

(e)至少一种多乙氧基醚；

(f)山梨糖醇、糖精钠、橙精油、磷酸、柠檬酸、山梨酸钾、苯甲酸钠、乙二氨四乙酸二钠、(L)-抗坏血酸和乙醇；以及

(g)水。

最佳的是1毫升药物组合物或饮食添加剂基本上由下列组成：

(a)0.1至0.3毫克的维生素B₁、0.1至0.3毫克的维生素B₂、0.2至0.6毫克的维生素B₆、10至40单位的维生素D₃、0.5至1.5毫克的维生素E、0.2至1.0毫克的D-泛醇和0.7至2.0毫克的烟酰胺；

(b)20至150毫克的乳酸钙；

(c)5至15毫克的精氨酸和10至30毫克的(L)-赖氨酸盐酸盐；

(d)5至15毫克的牛磺酸；

(e)3.0至25毫克的至少一种多乙氧基醚；

(f)200至300毫克的山梨糖醇(非结晶的)的含有10至40％水的70％溶液、0.5至1.5毫克的糖精钠、0.5至1.5毫克的橙精油、10至20毫克的磷酸(浓缩物85％)、0.2至1.5毫克的柠檬酸单水合物、0.5至1.5毫克的山梨酸钾、0.8至2.0毫克的苯甲酸钠、0.05至0.5毫克的乙二氨四乙酸二钠、0.5至1.5毫克的(L)-抗坏血酸和0.001至0.1毫克的乙醇；以及

(g)水。

组份应维持在溶液中，以达成本发明的益处，且该溶液应在一段时间内，并在消费者应用时正常遭遇到的条件下维持稳定。已经发现本发明揭示的溶液，在许多测试中是稳定且强固的。例如，已经在室温下‘放置’该溶液一段延长的期间，但仍维持澄清和稳定的，没有活性成分的沉淀。此外，已经使该溶液接受交替的冷冻和室温条件，而活性成分并未形成结晶，且仍维持稳定和澄清。

本发明的溶液可通过混合成分而制备。该混合最好在升高的温度下进行，并应用剪切机。虽然应用剪切机并不一定容许任何成分的较大溶解度，但似乎在操作和储存期间提供溶液的较佳的稳定性。优选的是，然后将活性成分的混合物和赋形剂加至水中。该过程可全部或部分在氮气气氛下进行，若有氧气出现，可能变色或另行伤害溶液中的任何成分。

通常，部分套组将包含水(g)和可视需要的其他液态赋形剂，如共溶剂的瓶体，以及包含容积的瓶盖，它是用于活性成分(a)至(d)，以及赋形剂(e)和(f)的固体组份的容器。在打开瓶子前，使含于瓶盖中的组份释放，并与在含于瓶体中的液体组份混合。这种瓶子由例如欧洲专利申请EP 0 093 090、EP 0344849、EP 0 577 200和EP 0 599 189，以及德国专利申请DE 102 45 172.9所公开，将其全部公开内容以引用的方式并入本文中。

下列的实施例是用于解释本发明的调配剂。它仅用于举例说明可能的程式，并非将本发明限制在其内容中。

实施例1

利用下列的组份制备多种维生素糖浆：

  组份  申报量  (毫克/毫升)  功能 活性成分  乳酸钙5H₂O相当于：  66.66毫克  活性成分  钙  8.67毫克  活性成分  硫胺素盐酸盐  0.20毫克  活性成分  维生素B₁  核黄素-5′-Na磷酸·2H₂O  0.23毫克  活性成分  维生素B₂

  盐酸吡哆素  0.40毫克  活性成分  维生素B₆  胆钙化甾醇  0.67微克  维生素D₃  26.67国际单位  活性成分  d，1-α-生育酚乙酸酯  1.00毫克  活性成分  烟酰胺  1.33毫克  活性成分  维生素PP  D-泛醇  0.67毫克  活性成分  右泛醇  牛磺酸  10毫克  活性成分  精氨酸  10毫克  活性成分  L-赖氨酸盐酸  20毫克  活性成分 赋形剂  橙精油  1.00毫克  调味剂  山梨糖醇70％溶液(非结晶的)  240.00毫克  溶剂、甜味剂  羧甲基纤维素钠(羧甲基纤维素钠)  6.86毫克  悬浮剂  多乙氧基醚80  5.00毫克  促溶剂  多乙氧基醚20  7.50毫克  促溶剂  糖精钠盐·2H₂O  1.00毫克  甜味剂  磷酸浓缩物(85％重量/重量)  14.70毫克  酸化剂和香味促进剂  山梨酸钾  1.18毫克  防腐剂  苯甲酸钠  1.34毫克  防腐剂  柠檬酸·H₂O  0.67毫克  香味促进剂  乙二氨四乙酸二钠盐·2H₂O  0.10毫克  稳定剂  (乙底酸二钠)  L-抗坏血酸  1.00毫克  抗氧化剂  乙醇96％  0.02毫克  溶剂  纯水  适量加至1毫升  溶剂

混合活性成分与赋形剂，并溶解于水中。