一种酮洛芬巴布剂及其制备方法

摘要

本发明涉及医药技术领域，是酮洛芬的一种新剂型酮洛芬巴布剂及其制备方法。本发明酮洛芬巴布剂经过初黏力、含膏量、赋形性、体外释放、体外透皮等实验，均符合药典相关要求。与现有贴膏剂相比具有包容药量大、刺激性小、透气性好、无污染等优点。

说明书

                          技术领域

本发明涉及医药技术领域，是一种酮洛芬巴布剂及其制备方法。

                          背景技术

酮洛芬(Ketoprofen)是一种非甾体解热镇痛抗炎药物(NSAID)，具有消炎、镇痛、解热作用，临床广泛用于风湿性、类风湿性关节炎等疾病的治疗。与其它非甾体解热镇痛抗炎药物的不良反应相似，酮洛芬口服也较易引起消化道反应如胃部疼痛、恶心、溃疡、出血等。酮洛芬经皮制剂可以提高酮洛芬在疼痛部位的局部药物浓度，增强抗炎作用，避免口服给药引起的胃肠道不良反应，而且可以通过给药面积的调整控制给药剂量，也可以随时中断给药，使用方便，提高患者用药的顺应性。现已有酮洛芬凝胶剂、涂膜剂、擦剂、贴剂等产品上市，贴剂与巴布剂同属于骨架型经皮制剂，贴剂常用压敏膜基质，而巴布剂则采用水溶性高分子材料作载药基质。与传统贴膏剂相比巴布剂具有包容药量大、透皮吸收率较高、使用方便(可反复粘贴)、刺激性小、无致敏成份、无污染等优点，但至今未见有酮洛芬巴布剂及其相关报道。

                          发明内容

本发明提供一种使用方便、效果明显、副反应小的酮洛芬巴布剂，与其它透皮贴剂相比，巴布剂具有载药量大，保水、保湿、透气性好的优点，不含汽油类有机溶剂，无致敏性，刺激性小。

本发明酮洛芬包括背衬层、药物储库和保护层，其特征在于药物储库由酮洛芬乳剂或酮洛芬溶液、亲水性的巴布剂基质、渗透促进剂和附加剂组成，配比如下：(％W/W)

酮洛芬                                        0.5-15

乳化剂                                        0-20

油相                                          0-30

亲水性的巴布剂基质                            35-90

渗透促进剂                                    1-35

附加剂                                        0.4-6

它们的成分分别是：

1.亲水性的巴布剂基质，由亲水性的粘着性基质、交联剂、保湿剂、填充剂、水组成，其中：

(1)亲水性的粘着性基质：选自羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、西黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸钠、聚乙二醇、阿拉伯胶、羟乙基纤维素钠、羟丙基纤维素、琼脂、明胶、玉米淀粉等。

(2)交联剂：选自铝盐、钙盐和镁盐，如氢氧化钙、铝酸镁、氢氧化铝、氯化铝、硫酸铝钾、硝酸铝、氯化钙、硝酸钙等，可同时选用其中一种或两种多价金属酸盐。

(3)保湿剂选自甘油、甘露醇、丙二醇、山梨醇、羊毛脂等。

(4)填充剂：选自白陶土、氧化锌、硅藻土、滑石粉等。

2.酮洛芬，可为酮洛芬乳剂或酮洛芬溶液形式，其中乳剂由水相、油相及乳化剂组成，乳化剂选自吐温、司盘、十二烷基硫酸钠或硬脂酸钠、钾或铵一价盐，亲水亲油平衡值(HLB)10以上。油相或溶液溶剂选自乙醇、丙二醇、液体石蜡、硅酮、肉豆寇酸异丙酯，可同时选用其中1～2种。

3.渗透促进剂：选自(1)有机溶剂：如乙醇、丙二醇、醋酸乙酯；(2)有机酸、脂肪醇：如油酸、肉豆蔻酸异丙酯、月桂醇；(3)表面活性剂：如十二烷基硫酸钠、吐温80；(4)氮酮及其同系物；(5)萜烯类：如薄荷醇、樟脑、柠檬烯和桉树脑；(6)角质保湿与软化剂：如尿素、水杨酸和吡咯烷酮类。可同时选用其中的1～3种。

4.附加剂：包括各种常用抗氧剂，如维生素C、维生素E、亚硫酸氢钾、亚硫酸氢钠等；防腐剂，如苯甲酸、山梨酸、对羟基苯甲酸酯类；还包括色素、香料等。

本发明酮洛芬巴布剂的制备方法如下：

1.制备(I)相溶液：其为酮洛芬溶液或酮洛芬乳剂

(1)制备酮洛芬溶液：

按配比将酮洛芬粉末加入溶剂中搅拌，置水浴加热溶解；再将附加剂加入酮洛芬溶液中搅拌，置水浴加热溶解，得酮洛芬溶液；

(2)制备酮洛芬乳剂：

将酮洛芬粉末加入油相，置水浴加热溶解；将乳化剂加入到水中，水浴加热溶解；将水相缓缓倒入油相中混合，得酮洛芬乳剂；

2.制备(II)相溶液：

将填充剂过100目筛，与交联剂混合后加入水，搅拌均匀即成(II)相溶液。

3.制备(III)相溶液：

将亲水性的粘着性基质、保湿剂、(I)相溶液加入水溶解，搅拌均匀，得(III)相溶液。

4.制备酮洛芬巴布剂

将(II)相溶液加入到(III)相溶液，真空搅拌均匀，均匀涂于背衬层，覆盖保护层。50℃烘约3h，按需切割，密封包装，即为本发明酮洛芬巴布剂。

上述背衬层材料可选用棉布、无纺布、铝箔、聚乙烯、纸和聚酯等。保护层材料选自聚乙烯、聚丙烯等。

对本发明酮洛芬巴布剂进行了有关释放、透皮、粘性、含膏量和赋形性实验：

1.体外释放实验

方法详见2005版中国药典二部附录XD释放度测定法第三法。采用药典规定的释放度测定装置进行酮洛芬体外释放度测定。由于酮洛芬在水中是微溶，所以用超声脱气的新鲜配制的PBS缓冲液900ml为释放介质，预温(32±0.5)℃。取烘烤不同时间的酮洛芬巴布剂4cm×4cm，揭离保护层，固定于两层碟片的中央，释放面向上，再将网碟至于溶出杯下部，并与桨底旋转面平行，两者相距(25±2)mm。转速为100rpm/min，分别于10、20、40、60、90、150、240、360min取样，每次5ml，并及时补充等体积的新鲜PBS缓冲液，0.45μm微孔滤膜滤过，再用3000rpm/min离心10min后进行高效液相色谱法(HPLC)测定样品浓度。实验结果：以单位面积累积释放量Q对时间t回归得： $>>F>>(>t>)>>=>1>->>e>>->>>>(>t>->6.9828>)>>0.9650>>19.9179>>>>,>$>r＝0.9976，Td＝19.21，说明体外释放符合Weibull函数。

2.体外透皮实验

方法详见陆彬主编《药物新剂型与新技术》中的经皮给药新剂型。采用改良Franz扩散池，将BLAB/c鼠皮肤固定在扩散池上，真皮面向接受室，角质层面向供给室。巴布剂贴敷在角质层面，接受室内加入定量PH7.4磷酸盐缓冲液(PBS液)。32℃恒温水浴循环和磁力搅拌器(300转/分)，在1、2、3、4、6、8、10、12、18、24小时取样，每次取出所有接受室的PBS液，并立即补充等体积37℃PBS溶液，高效液相色谱法(HPLC)测定样品浓度。实验结果：以单位面积累积透过量Q对时间t回归得：Q＝10.196t-7.9547，r＝0.9977，药物透皮速率为10.196ug/cm²·h，说明本发明巴布剂透皮性能良好。

3.酮洛芬巴布剂的初黏力实验

按照2005版中国药典二部附录XJ的规定，取酮洛芬巴布剂三片，均能粘住12号钢球(8.731mm)，初黏力实验合格。

4.酮洛芬巴布剂的含膏量实验

按照2000版中国药典二部附录II的规定操作，含膏量是6.29g/100cm²，RSD％是2.46％，含膏量实验合格。

5.酮洛芬巴布剂的赋形性实验

按照2000版中国药典二部附录II的规定操作，膏面无流淌现象，赋形性实验合格。

                          具体实施方式

现结合实施例，对本发明酮洛芬巴布剂及其制备方法作详细描述。

实施例1：制备酮洛芬巴布剂，酮洛芬0.5mg/cm²

组分及配比：

酮洛芬4g                  羧甲基纤维素钠20g

丙二醇100g                聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K90)30g

白陶土20g                聚丙烯酸钠(NP-700)10g

明胶10g                  山梨醇200g

羟苯乙酯1g               乙醇25g

Ca(OH)₂2g               甘油50g

蒸馏水340g

制备方法：

1.制备(I)相溶液：

按上述配比将酮洛芬加入到乙醇中，搅拌溶解，再加入羟苯乙酯继续搅拌溶解完全，得(I)相溶液。

2.制备(II)相溶液：

按上述配比取已过100目筛的白陶土、Ca(OH)₂混合后加入150g水，搅拌成混合均匀的(II)相溶液。

3.制备(III)相溶液：

按上述配比取羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠、聚乙烯吡咯烷酮加入到丙二醇、甘油中搅拌混合均匀成糊状，加入(I)相溶液和山梨醇混匀后，再加入在60℃水浴中明胶充分溶胀在150g水中的胶状物，充分搅拌，混匀得(III)相溶液。

4.制备酮洛芬巴布剂：

将(II)相溶液加入到(III)相溶液，真空搅拌均匀，得膏体。均匀涂于无纺布上，覆盖聚乙烯薄膜，50℃烘3～4h，切割成60cm²/张，密封包装。

实施例2：制备酮洛芬巴布剂，酮洛芬1mg/cm²

组分及配比：

酮洛芬9g           羧乙基纤维素钠25g

石蜡油100g         聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K90)30g

白陶土20g          聚丙烯酸钠(NP-700)10g

明胶10g            山梨醇200g

羟苯乙酯1g         氮酮8g

硫酸铝钾1g         乙醇25g

甘油50g            肉豆蔻酸异丙酯15g

吐温-80 10g        蒸馏水380g

制备方法：

1.制备(I)相乳剂：

按上述配比将酮洛芬加入到肉豆蔻酸异丙酯中，50℃加热溶解，加入15g石蜡油，室温冷却，为油相。将10g吐温-80溶于60g蒸馏水，再倒入上述油相，混合成乳，得(I)相乳剂。

2.制备(II)相溶液：

按上述配比取已过100目筛的白陶土、硫酸铝钾混合后加入150g水，搅拌成混合均匀的(II)相溶液。

3.制备(III)相溶液：

按上述配比取羧乙基纤维素钠、聚丙烯酸钠、聚乙烯吡咯烷酮加入到85g石蜡油、50g甘油中混合均匀成糊状，加入(I)相乳剂和山梨醇混匀后，再加入在60℃水浴中明胶充分溶胀在150g水中的胶状物，充分搅拌，混匀得(III)相溶液。

4.制备酮洛芬巴布剂：

将(II)相溶液加入到(III)相溶液，再加入羟苯乙酯和氮酮，真空搅拌均匀，得膏体。均匀涂于无纺布上，覆盖聚乙烯薄膜，50℃烘3h，切割成60cm²/张，密封包装。

实施例3：制备酮洛芬巴布剂，酮洛芬1.2mg/cm²

组分及配比：

酮洛芬10g             羧甲基淀粉25g

丙二醇100g            聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K90)30g

白陶土20g             聚丙烯酸钠(NP-700)10g

明胶20g               山梨醇200g

羟苯丙酯1g            肉豆蔻酸异丙酯8g

氢氧化铝2g            N-甲基吡咯烷酮5g

甘油50g               蒸馏水380g

制备方法：

1.制备(I)相溶液：

按上述配比将酮洛芬加入到30g丙二醇中，充分搅拌溶解，再加入羟苯丙酯、N-甲基吡咯烷酮和肉豆蔻酸异丙酯继续搅拌溶解，得(I)相溶液。

2.制备(II)相溶液：

按上述配比取已过100目筛的白陶土、氢氧化铝混合后加入150g水，搅拌成混合均匀的(II)相溶液。

3.制备(III)相溶液：

按上述配比取羧甲基淀粉、聚丙烯酸钠、聚乙烯吡咯烷酮加入到70g丙二醇、50g甘油中混合均匀成糊状，加入酮洛芬溶液和山梨醇混匀后，再加入在60℃水浴中明胶充分溶胀在150g水中的胶状物，充分搅拌，混匀得(III)相溶液。

4.制备酮洛芬巴布剂：

将(II)相溶液加入到(III)相溶液，真空搅拌均匀，得膏体。均匀涂于无纺布上，覆盖聚乙烯薄膜，50℃烘3h，切割成40cm²/张，密封包装。

实施例4：制备酮洛芬巴布剂，酮洛芬1.2mg/cm²

配方及配比：

酮洛芬11g                西黄蓍胶22g

丙二醇100g               聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K90)30g

白陶土20g                聚丙烯酸钠(NP-700)10g

明胶20g                  山梨醇200g

EDTA-Na1g                氮酮8g

Ca(OH)₂2g               N-甲基吡咯烷酮5g

石蜡油50g                蒸馏水380g

制备方法：

1.制备(I)相溶液：

按上述配比将酮洛芬加入到30g丙二醇中，充分搅拌溶解，再加入N-甲基吡咯烷酮和氮酮继续搅拌溶解，得(I)相溶液。

2.制备(II)相溶液：

按上述配比取已过100目筛的白陶土、Ca(OH)₂、EDTA-Na混合后加入160g水，搅拌成混合均匀的(II)相溶液。

3.制备(III)相溶液

按上述配比取西黄蓍胶、聚丙烯酸钠、聚乙烯吡咯烷酮加入到70g丙二醇、50g石蜡油中混合均匀成糊状，加入(I)相溶液和山梨醇混匀后，再加入在60℃水浴中明胶充分溶胀在160g水中的胶状物，充分搅拌，混匀得(III)相溶液。

4.制备酮洛芬巴布剂

将(II)相溶液加入到(III)相溶液，真空搅拌均匀，得膏体。均匀涂于无纺布上，覆盖聚乙烯薄膜，50℃烘3～4h，切割成40cm²/张，密封包装。

实施例5：制备酮洛芬巴布剂，酮洛芬0.8mg/cm²

组分及配比：

酮洛芬8g                  玉米淀粉23g

丙二醇100g                聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K90)30g

白陶土10g                 聚丙烯酸钠(NP-700)10g

明胶20g                   山梨醇200g

羟苯乙酯1g                肉豆蔻酸异丙酯8g

Ca(OH)₂1g                甘油50g

ZnO1g                    滑石粉10g

蒸馏水350g

制备方法：

1.制备(I)相溶液：

按上述配比将酮洛芬加入到30g丙二醇中，充分搅拌溶解，再加入羟苯乙酯和肉豆蔻酸异丙酯继续搅拌溶解，得(I)相溶液。

2.制备(II)相溶液：

按上述配比取已过200目筛的白陶土、滑石粉、Ca(OH)₂、ZnO混合后加入150g水，搅拌成混合均匀的(II)相溶液。

3.制备(III)相溶液：

按上述配比取玉米淀粉、聚丙烯酸钠、聚乙烯吡咯烷酮加入到70g丙二醇和50g甘油中混合均匀成糊状，加入(I)相溶液和山梨醇混匀后，再加入在60℃水浴中明胶充分溶胀在150g水中的胶状物，充分搅拌，混匀得(III)相溶液。

4.制备酮洛芬巴布剂：

将(II)相溶液加入到(III)相溶液，真空搅拌均匀，得膏体。均匀涂于无纺布上，覆盖聚丙烯薄膜，50℃烘3～4h，切割成40cm²/张，密封包装。