去甲基苯环壬酯光学异构体与N－对甲基苯磺酰谷氨酸光学异构体的盐及其制备方法和用途

摘要

本发明涉及去甲基苯环壬酯(2′－苯基－ 2′－环戊基－2′－羟基乙酸－9α－[3－氮杂双环(3，3，1)壬]酯)光学异构体与手性酸形成的盐(－)III·(+)IV或(+)III·(－)IV及其制备方法。所述盐是制备苯环壬酯(2′－苯基－2′－环戊基－2′－羟基乙酸－9α－[N－甲基－3－氮杂双环(3，3，1)壬]酯)光学异构体的关键中间体。由此获得的苯环壬酯光学异构体的光学纯度大于98％。

说明书

技术领域

本发明涉及光学纯的去甲基苯环壬酯(2′-苯基-2′-环戊基-2′-羟基乙酸-9α-[3-氮杂双环(3，3，1)壬]酯)光学异构体与N-对甲基苯磺酰谷氨酸光学异构体形成的盐及其制备方法，所述盐是制备苯环壬酯(2′-苯基-2′-环戊基-2′-羟基乙酸-9α-[N-甲基-3-氮杂双环(3，3，1)壬]酯)光学异构体的关键中间体。

背景技术

盐酸苯环壬酯(phencynonate hydrocloride，2′-环戊基-2′-苯基-2′-羟基乙酸-9α-[N-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯盐酸盐，其结构如下式I所示)

是一种选择性抗胆碱药物，临床用于防治晕车、晕船等各种运动病。CN1089838A和US6028198公开了盐酸苯环壬酯作为抗晕动病(晕车、船、机等)药物的用途；CN97125424.9、GB2297255和ES549796A公开了盐酸苯环壬酯的制备方法；WO02067933公开了盐酸苯环壬酯治疗帕金森氏病/综合征的用途以及其治疗或缓解美尼尔氏病及位置性眩晕等眩晕症急性发作的用途。

在盐酸苯环壬酯的分子结构中，含有α-苯基-α-环戊基-α-羟基取代的手性碳原子，所以具有一对光学异构体，目前临床应用的是其消旋体形式。初步研究表明，左旋苯环壬酯为抗胆碱作用的活性异构体，左旋体对大鼠大脑M受体亲和力比右旋体高大约两个数量级，左旋苯环壬酯抗槟榔碱引起的震颤和分泌作用比右旋体分别强18倍和21倍。

拆分法是制备手性药物光学异构体最常用的方法。它的基本原理是，将待拆分的外消旋体与特定的光学活性试剂作用，形成非对映异构体的盐，然后利用两种非对映异构体的盐的溶解度差异，通过重结晶的方法分离，得到光学纯度的单一对映异构体。

苯环壬酯为碱性化合物，因此可以用手性酸如酒石酸、扁桃酸等拆分制备其光学异构体。但是研究发现，苯环壬酯的叔氮结构碱性较弱，难以与酸性拆分试剂成盐。而采取先制备去甲基苯环壬酯，使之与拆分试剂成盐，拆分后再甲基化得到相应的苯环壬酯的光学异构体，则效果较好。申请人本人的一项中国专利申请200410029596.4涉及去甲基苯环壬酯及其制备方法和用途，但其中没有涉及光学活性的去甲基苯环壬酯及其制备方法。

因此，需要寻找作为合成苯环壬酯光学异构体的关键性中间体的去甲基苯环壬酯光学异构体的有效制备途径。

发明内容

本发明的目的是提供原料易得，反应条件温和、立体选择性高的合成去甲基苯环壬酯光学异构体的方法和该方法中涉及的关键性中间体。

申请人经过反复研究发现，常规的酒石酸、扁桃酸等均不能有效拆分去甲基苯环壬酯，而使用手性酸氨基酸优选N-对甲基苯磺酰谷氨酸则能够有效地拆分去甲基苯环壬酯。因此，形成去甲基苯环壬酯光学异构体与N-对甲基苯磺酰谷氨酸光学异构体的盐成为去甲基苯环壬酯消旋体拆分过程中的关键性步骤。

因此，本发明的一个方面涉及制备光学纯的去甲基苯环壬酯光学异构体与N-对甲基苯磺酰谷氨酸光学异构体的盐的方法。

本发明的另一方面涉及光学纯的去甲基苯环壬酯光学异构体与N-对甲基苯磺酰谷氨酸光学异构体形成的盐，它们可由下式(-)III·(+)IV和(+)III·(-)IV表示：

本发明的再一方面涉及上述光学纯的去甲基苯环壬酯光学异构体与N-对甲基苯磺酰谷氨酸光学异构体形成的盐作为中间体用于制备苯环壬酯光学异构体的用途。

根据本发明，上述式(-)·III(+)IV和(+)III·(-)IV盐可以通过下列合成路线获得：

在苯、甲苯、环己烷等溶剂中，于70-100℃下，使2，2，2-三氯乙氧甲酰氯与苯环壬酯消旋体的混合物一起加热4-8小时，后加入Zn粉，脱去2，2，2-三氯乙氧甲酰氯，得到去甲基苯环壬酯(III)，使去甲基苯环壬酯(III)与N-对甲苯磺酰基谷氨酸的单一对映体成盐，过滤，收集沉淀，将沉淀用甲醇、乙醇、异丙醇等为溶剂在50～80℃下反复重结晶(3～5次)，同时对母液进行回收处理，分别得到光学纯的去甲基苯环壬酯光学异构体与N-对甲基苯磺酰谷氨酸光学异构体的盐(-)III·(+)IV和(+)III·(-)IV。

得到的式(-)III·(+)IV和(+)III·(-)IV盐用5～10％的KOH或者NaOH溶液分别进行碱化后，得到光学纯的N-去甲基苯环壬酯的单一异构体(IIIa/IIIb)，后者再经甲基化反应即可得到光学纯的苯环壬酯对映异构体(Ia/Ib)。

上述制备式(-)·III(+)IV和(+)III·(-)IV盐并进一步得到光学纯的苯环壬酯对映异构体的反应路线可图示如下：

上述合成路线中用到的手性酸N-对甲基苯磺酰谷氨酸的光学异构体可由光学活性的谷氨酸(生化试剂，购自北京化学试剂公司)与对甲苯磺酰氯反应制得。

具体来说，光学纯的去甲基苯环壬酯光学异构体与N-对甲基苯磺酰谷氨酸光学异构体的盐(-)III·(+)IV和(+)III·(-)IV的制备方法包括以下步骤：

(a)采用2，2，2-三氯乙氧甲酰氯和Zn粉使苯环壬酯的消旋体脱去氮甲基，得到去甲基苯环壬酯；

(b)使步骤(a)得到的去甲基苯环壬酯与N-对甲苯磺酰基谷氨酸的其中一种单一对映体成盐，过滤收集沉淀，反复重结晶后，得到去甲基苯环壬酯光学异构体与N-对甲基苯磺酰谷氨酸光学异构体的盐(-)III·(+)IV或(+)III·(-)IV；

(c)将步骤(b)中过滤后的母液蒸干，碱化后相应得到(+)-去甲基苯环壬酯光学异构体或(-)-去甲基苯环壬酯光学异构体；

(d)将步骤(c)得到的(+)-去甲基苯环壬酯或(-)去甲基苯环壬酯再与N-对甲苯磺酰基谷氨酸的另一种单一对映体成盐，则相应得到去甲基苯环壬酯光学异构体与N-对甲基苯磺酰谷氨酸光学异构体的盐(+)III·(-)IV或(-)III·(+)IV。

进一步地，将得到的(-)III·(+)IV或(+)III·(-)IV分别进行碱化处理后，相应得到光学纯的N-去甲基苯环壬酯的单一对映异构体，进而可以得到相应的苯环壬酯光学异构体，并且，由此获得的苯环壬酯光学异构体的光学纯度大于98％。

具体实施方式

下面用实施例具体说明本发明，这些实施例不应理解为任何意义上的对本发明的限制。

实施例1  2′-环戊基-2′-苯基-2′-羟基乙酸-9α-[N-(2，2，2-三氯乙氧基甲酰基)-3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯(II)的合成

将10g(25mmol)2′-环戊基-2′-苯基-2′-羟基乙酸-9α-[3-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯盐酸盐(I)加于80mL乙醚中，滴加氨水碱化，使I转化成游离碱溶于乙醚中，水洗，干燥后减压蒸去乙醚；向残留物中加入无水20mL苯，减压蒸干；重复三次。最后将游离碱溶于30mL无水苯，向此溶液中加入8.3g 2，2，2-三氯乙氧甲酰氯于20mL苯的溶液，再加入无水碳酸钾300mg，于85℃油浴中搅拌加热5小时，冷却后滤去固体，将滤液减压蒸干。用乙醚40mL溶解残留物，依次用稀氨水和水洗涤，以无水碳酸钾干燥后，减压蒸去溶剂，得12.2g微黄色透明粘胶状物式II化合物，收率94％。元素分析：C₂₄H₃₀NO₅Cl₃：理论值％：C55.56，H5.83，N2.70；实验值％：C54.62，H5.86，N2.73。质谱(FAB)m/z(％)518(M⁺-1，14.67)，317(18.00)，175(100.00)。

实施例2  2′-环戊基-2′-苯基-2′-羟基乙酸-9-[3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯(III)的制备

将11g(21mmol)式II化合物溶于乙酸乙酯30mL中，加入25mL90％的乙酸溶液，搅拌下分多次加入7g锌粉，保持温度50℃；加完锌粉后，于40℃水浴中搅拌加热2小时。再加入90％25mL乙酸溶液，5g锌粉。于50℃水浴中搅拌加热12小时。硅胶薄层检测，反应基本完全。滤去固体，用乙醇洗涤。合并滤液，减压蒸干，加入乙醚150mL，用5％氢氧化钠溶液碱化，使游离碱溶于乙醚。分出醚层，用水洗至中性，以无水硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂，得微黄色固体，用甲醇重结晶，得5.3g无色结晶式III化合物，收率73％，熔点124-126℃。元素分析C₂₁H₂₉NO₃，理论值％：C73.44，H8.51，N4.08；实验值％：C73.49H8.66，N3.96。¹H-NMR：δ(ppm，CD₃Cl)，7.70(m，2H)，7.31(m，3H)，4.63(s，1H)，3.86(s，1H)，2.96-3.19(m，5H)，2.16(m，1H)，2.00(m，1H)，1.90(s，1H)，1.32-1.69(m，14H)。

实施例3  L-(+)-N-对甲基苯磺酰谷氨酸[(+)IV]的制备

将14.7g(0.1mol)L-(+)-谷氨酸溶于2N的氢氧化钠100m中，用水浴加热约70℃，搅拌下约半小时以上分批加入对甲基苯磺酰氯22.8g(0.12mol)。不断滴加氢氧化钠溶液，保持pH≥9，保持温度70℃反应搅拌一个小时。冷却至室温，冰盐浴冷却至0℃以下，滴加浓盐酸至pH＝3左右。用300ml乙酸乙酯分三次萃取，萃取液合并，加热回流，活性炭脱色，过滤。无水氯化钙干燥，过滤，用无水乙酸乙酯洗涤干燥剂。浓缩溶液至80ml，冰盐冷却，析出结晶，得到27.7g(+)IV化合物，收率92％。(室温，乙酸乙酯，c＝1.10)，熔点：130-132℃。

实施例4  D-(-)-N-对甲基苯磺酰谷氨酸[(-)IV]的制备

参照实施例3的方法，由D-(-)-谷氨酸与对甲基苯磺酰氯反应得到(-)IV化合物。(室温，乙酸乙酯，c＝1.20)，熔点：130-132℃。

实施例5(-)-2′-环戊基-2′-苯基-2′-羟基乙酸-9-[3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯(IIIa)的制备

将6.8g(0.02mol)2′-环戊基-2′-苯基-2′-羟基乙酸-9-[3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯(III)消旋体化合物溶解于200mL50℃无水乙醇中，滴加6.0g(0.02mol)(+)-N-对甲苯磺酰基谷氨酸的无水乙醇((+)IV)(50mL)溶液。滴加完毕后，反应液冷至室温，放置过夜。过滤，收集沉淀，其为(-)-2′-环戊基-2′-苯基-2′-羟基乙酸-9-[3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯(+)-N-对甲基苯磺酰基谷氨酸盐(-)III·(+)IV。所得的盐用乙醇重结晶(10mL/g)，重复重结晶步骤直至旋光值稳定。

将所得盐置于180mL无水乙醚中，加入5％氢氧化钾溶液碱化，分离乙醚层，水洗，干燥回收乙醚，得到(-)-2′-环戊基-2′-苯基-2′-羟基乙酸-9-[3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯(IIIa)1.7g，回收率50％。(室温，乙醇，c＝0.4)，熔点：138-139℃。

实施例6(+)-2′-环戊基-2′-苯基-2′-羟基乙酸-9-[3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯(IIIb)的制备

将实施例5中制备(-)-2′-环戊基-2′-苯基-2′-羟基乙酸-9-[3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯(+)-N-对甲基苯磺酰基谷氨酸盐(-)III·(+)IV得到的母液蒸干，用5％氢氧化钾溶液碱化后得到粗品(+)-2′-环戊基-2′-苯基-2′-羟基乙酸-9-[3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯，再用如实施例4制备的(-)-N-对甲苯磺酰基谷氨酸((-)IV)作为拆分试剂，按照实施例5的方法，得到(+)-2′-环戊基-2′-苯基-2′-羟基乙酸-9-[3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯(-)-N-对甲基苯磺酰基谷氨酸盐(+)III·(-)IV，重复重结晶步骤值至旋光值稳定后，碱化并分离得到光学纯的(+)-2′-环戊基-2′-苯基-2′-羟基乙酸-9-[3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯(IIIb)1.9g，回收率55％。(室温，乙醇，c＝0.4)，熔点：138-139℃。

实施例7(-)-2′-环戊基-2′-苯基-2′-羟基乙酸-9α-[3-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯盐酸盐(Ia)的制备

将0.97g(2.8mmol)(-)-2′-环戊基-2′-苯基-2′-羟基乙酸-9-[3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯(IIIa)溶于30mL无水乙醇中与8mL无水乙醚的混合溶液，加入0.2mL(3.2mmol)碘甲烷和1g无水碳酸钾，室温搅拌3小时后，追加0.5mL碘甲烷，继续搅拌12小时，过滤，滤液减压回收溶剂，乙醚溶解残留物，水洗干燥，回收溶剂得到无色粘稠液体，加入5mL 2N盐酸溶液使之成盐，冰浴静置3小时，得到式Ia化合物，产量0.98g，产率89％，熔点：209-210℃。(室温，CHCl₃，c＝0.3)。¹H-NMR：δ(ppm，CD₃Cl)，10.99(s，1H)，7.64(m，2H)，7.35(m，3H)，4.98(s，1H)，3.75(m，2H)，2.98-3.02(m，4H)，2.88(s，3H)，2.28(s，1H)，2.07(s，1H)，1.94(m，2H)，1.29-1.62(m，12H)。

实施例8(+)-2′-环戊基-2′-苯基-2′-羟基乙酸-9α-[3-甲基-3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯盐酸盐(Ib)的制备

参照实施例7的方法，(+)-2′-环戊基-2′-苯基-2′-羟基乙酸-9-[3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯(IIIb)与碘甲烷反应得到式Ib化合物。熔点：209-210℃。(室温，CHCl₃，c＝0.3)。¹H-NMR：δ(ppm，CD₃Cl)，10.87(s，1H)，7.64(m，2H)，7.35(m，3H)，5.00(s，1H)，3.73-3.82(m，2H)，2.97-3.01(m，4H)，2.89(s，3H)，2.27(s，1H)，2.06(s，1H)，2.00(m，2H)，1.33-1.70(m，12H)。