单一旋光异构体尼群地平的合成方法

摘要

一种单一旋光异构体尼群地平的合成方法，用无水乙醇作溶剂，将2－(3－硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯与β－氨基巴豆酸甲酯在手性相转移催化剂奎宁苄基溴化铵的存在下，进行立体选择性缩合反应而得产品。利用了奎宁苄基溴化铵手性相转移催化剂的手性催化环境和相转移催化二大性能，手性催化合成了单一异构体尼群地平。产物通过X－衍射晶体结构分析，与R型尼群地平结构相同。经旋光仪测定，该异构体是左旋的。对产物进行红外光谱、核磁共振等分析，产物的结构与尼群地平的结构相符。相转移催化提高了尼群地平的质量，降低了杂质含量。

说明书

技术领域

本发明涉及一种2，6-二甲基-4-(3-硝基)苯基-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯-5-甲酸甲酯(简称尼群地平)的合成方法，一种单一旋光异构体尼群地平的合成方法。

背景技术

2，6-二甲基-4-(3-硝基)苯基-1，4-二氢吡啶-3-甲酸乙酯-5-甲酸甲酯(nitrendipine)又名“尼群地平”(以下简称为尼群地平)，是一种二氢吡啶类钙拮抗剂，临床主要用于原发性、继发性高血压的治疗，同时也具有治疗其它心血管疾病的作用。外观为亮黄色结晶或结晶性粉末。尼群地平的结构表示它含有一个手性碳，存在着二种对映体。对于手性药物，二种异构体的生理活性有着明显的差异的其它实例已有许多报道。通过拆分可制备单一手性化合物。手性药物的不断增加改变着化学药物的构成，提示了手性新药研究开发的新方向。目前合成的尼群地平都为外消旋体，未见有单一异构体的合成方法。例如，《常德师范学院学报(自然科学版)》第12卷第2期50-51页“两步法合成尼群地平的工艺改进”一文，介绍了一种合成尼群地平的方法。用3-硝基苯甲醛，在酸催化剂作用下，与乙酰乙酸乙酯生成纯3-硝基苄叉基乙酰乙酸乙酯，再将该物质与β-氨基巴豆酸甲酯作用，在苄胺类复合催化剂作用下，生成尼群地平。《应用化学》第18卷第6期507-508页“应用微波辐射技术合成尼群地平”一文，介绍了以间硝基苯甲醛、乙酰乙酸乙酯、醋酸铵(或碳酸氢铵或尿素)为原料，用微波技术一步合成尼群地平的方法。上述文献中合成的均为外消旋尼群地平，手性催化合成具有旋光性的单一异构体尼群地平的方法未见报道。

发明内容

本发明旨在提出一种手性催化合成尼群地平的方法，一种单一旋光异构体尼群地平的合成方法。

这种单一旋光异构体尼群地平的合成方法是用无水乙醇作溶剂，将2-(3-硝基)亚基乙酰乙酸乙酯与β-氨基巴豆酸甲酯在手性相转移催化剂奎宁苄基溴化铵的存在下，进行立体选择性缩合反应而得产品。

本方法利用了奎宁苄基溴化铵手性相转移催化剂存在着手性催化环境和相转移催化二大性能。2-(3-硝基)亚苄基乙酰乙酸乙酯是一个含有潜在手性碳的化合物，与β-氨基巴豆酸甲酯缩合时，可产生一个手性碳，因此该缩合产物具有旋光性。而普通的缩合反应得到的产物为外消旋体。本方法通过手性催化剂性能的使用使缩合反应立体选择性提高，使尼群地平的左旋异构体比例提高。产物通过X-衍射晶体结构分析，与文献(A.Burger et al：J.Pharm Sci.86(1997)674)报导的R型尼群地平结构相同。经旋光仪测定，该异构体是左旋的。对产物进行红外光谱、核磁共振等分析，产物的结构与尼群地平的结构相符。另一方面，通过相转移催化剂性能的使用，提高了尼群地平的质量，降低了杂质含量。这主要得益于催化剂的加入，使反应时间缩短，受热时间减少，抑制了二甲酯对称物及二乙酯对称物的生成。此方法采用的催化剂在用甲醇重结晶时很容易除掉，不会在成品中残留。

附图说明

附图1为X线衍射晶体结构图；

附图2为红外光谱图。

具体实施方式

这种单一旋光异构体尼群地平的合成方法为：用无水乙醇作溶剂，将2-(3-硝基)亚苄基乙酰乙酸乙酯与β-氨基巴豆酸甲酯在手性相转移催化剂奎宁苄基溴化铵的存在下，进行立体选择性缩合反应，得到产品。

其反应式如下：

具体合成实例为：在三颈瓶中依次加入无水乙醇20ml，2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯(II)13.2g(0.05mol)，β-氨基巴豆酸甲酯(I)5.75g(0.05mol)，奎宁苄基溴化铵(IV)0.13g，搅拌回流反应，温度控制在78℃，反应时间4小时。反应结束后，将反应液减压蒸馏，蒸去部分乙醇，再将反应液冰冻3小时，抽滤，得黄色晶体，再用甲醇重结晶，得萤光黄色粉末15.4g，产率85.7％；液相色谱分析纯度99.12％。

上述产品经旋光仪测定，证明合成的尼群地平是一个左旋异构物，比旋光度为-34.25°，为单一异构体R型尼群地平(III)，熔点为163-164℃，比报道的外消旋体熔点158-159℃高出4℃，符合旋光性物质中单一异构体熔点高于外消旋体的规律。

上述产品还进行了X线晶体衍射分析。测定温度293.2K，波长0.71073。收集晶体结构数据得二维空间结构，晶体尺寸0.350×0.272×0.117mm。单晶胞a＝8.8577(15)A、alpha＝90deg.；b＝15.581(3)A、beta＝92.458(4)deg.；c＝12.999(2)、gamma＝90deg.。所得到的X线衍射晶体结构图如图1所示，X线衍射结果符合R型尼群地平的结构特征。该产品还在AVANCE D MX500核磁共振仪上进行了核磁共振测定，得到的核磁共振谱的各类氢归属见下表。

  核磁共振吸收峰  H¹峰归属  δ_H1.2(3H三重峰)  C₁₈COOCH₂CH₃(CH₃)  δ_H2.3(6H单峰)  C₇，C₆-CH₃  δ_H3.6(3H单峰)  C₉COOCH₃  δ_H4.1(2H多重峰)  C₁₇COOCH₂CH₃(CH₂)  δ_H5.1(1H单峰)  C₃C-H  δ_H5.8(1H双峰)  N-H  δ_H7.3-8.1(4H多重峰)  C_{11，13，14，15} Ar-H

上表中C_n中的n标记参照晶体结构图(图1)所示。该产品还经红外光谱分析，红外光谱图如图2所示。IR光谱数据为：3358cm^-1s N-H伸缩振动，1704cm^-1s酯上C＝O伸缩振动，1646cm^-1s苯环上C＝C伸缩振动，1128cm^-1s C-H伸缩振动。符合尼群地平红外光谱图谱特征。

这种单一旋光异构体尼群地平的合成方法中的催化剂奎宁苄基溴化铵可以是用奎宁溶解在苯和无水乙醇的混合液中，加入苄溴，在水浴中加热反应后提纯而制得。

其反应式如下：

具体实施过程为：在三颈瓶中加入77.25g(0.25mol)奎宁(V)，20ml苯，4ml无水乙醇，装好搅拌器、回流冷凝管及温度计，溶解奎宁。待奎宁全部溶解后，加入42.5g(0.25mol)苄溴(VI)，在水浴中加热，温度控制在65-70℃，搅拌。当溶液颜色由淡黄色变为棕红色，将反应液移至蒸馏瓶中，在水浴上蒸馏，水温控制为86-98℃，瓶内温度为75-85℃。当溶液变为稠粘状时，改为减压蒸馏，馏干，得松散嫩黄色固体。转至烧杯中，用丙酮/乙醇混合液(1∶1，V/V)溶解，水浴加热到50℃，待固体全部熔解后降至室温，再加适量乙醚(1克粗品加2.5毫升丙酮/乙醇混合液，7.5毫升乙醚)，析出大量晶体，过滤，经4-5次重结晶，得较纯的手性相转移催化剂奎宁苄基溴化铵(IV)。熔点144-146℃，比旋光度-101.8°。

这种单一旋光异构体尼群地平的合成方法中的2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯可以用间硝基苯甲醛和乙酰乙酸乙酯在浓硫酸的存在下合成。

2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯的合成反应式如下：

实施过程为：将间硝基苯甲醛(VII)30.2g(0.2mol)和乙酰乙酸乙酯(VIII)78g(0.6mol)(过量的乙酰乙酸乙酯作反应溶剂)依次加入250ml的三颈瓶中，并在冰浴的条件下，温度控制在4℃左右。待间硝基苯甲醛完全溶解后，慢慢滴加浓硫酸1ml，继续搅拌半小时左右，有白色晶体析出，再反应3小时，滤出晶体，水洗，在乙醇中重结晶得产品41.5g，得到的化合物即为2-(3-硝基)亚苄基乙酰乙酸乙酯(II)。产率84.2％。用双目显微熔点仪测定，熔点109～110℃。

这种单一旋光异构体尼群地平的合成方法中的β-氨基巴豆酸甲酯可用乙酰乙酸甲酯与氨反应而得。反应式为：

实施过程为：在三颈瓶中加入乙酰乙酸甲酯(IX)58g(0.5mol)，甲醇25ml，冰浴冷却至5℃以下，均匀通入氨气2小时左右，有大量的白色晶体析出，再持续通入氨气半小时，反应结束。抽滤得49克晶体(化合物)β-氨基巴豆酸甲酯(I)，熔点：85-87℃，收率85％。